張 雷 王銘琛 李作偉

中藥香囊源于中醫(yī)外治法中的衣冠療法,衣冠療法是指將中藥裝帶在穿著的衣帽、鞋襪或首飾上,通過呼吸道或皮膚吸收,發(fā)揮其防治疾病作用[1],擁有上千年的臨床實踐經驗,是防治時疫疾病重要有效措施。疫病,又稱瘟疫、疫癘、時行,指外感疫癘邪氣所引起的,具有強烈傳染性,易引起大流行的一類急性發(fā)熱性疾病的統(tǒng)稱[2]。《山海經·西山經》載:“佩之可以已癘”,古人此時已意識到使用芳香之品可防時疫。在《肘后備急方》《備急千金要方·辟瘟》《松峰說疫》《本草綱目·瘟疫》《理瀹駢文》等典籍中也載錄多個中藥辟疫香囊配方[3],用以辟穢防疫、解表散邪、化濕?，F代臨床實踐廣泛應用中藥辟疫香囊來防治感冒、咳嗽、肺炎等呼吸道傳染性疾病。有研究表明,中藥辟疫香囊主要作用在上呼吸道,通過煙熏、佩戴均可作用于氣道黏膜,其中揮發(fā)性成分可刺激上呼吸道黏膜屏障,進而通過生物免疫功能預防呼吸道感染[4]。辟疫香囊大多為芳香類草藥配伍,但芳香類藥物較為復雜,并且其具體的配伍規(guī)律尚未可知。本研究旨在利用數據挖掘方法探求中藥辟疫香囊的組成規(guī)律,以期為現代中藥辟疫香囊的臨床實踐及新藥制備提供新的思路,進而更好地預防時疫。

1 香囊方劑來源與方法

1.1 資料來源查詢中藥辟疫香囊的組方,列入的對象包括古書典籍、臨床案例研究及地方衛(wèi)生行政部門發(fā)布的中醫(yī)藥防治方案等,其中古書典籍、臨床案例研究的檢索范圍為中國知網(CNKI)、萬方數據庫(WanFang Data)、維普數據庫(VIP);中醫(yī)藥防治方案出自各地方衛(wèi)生行政部門官方網站。檢索疾病的范圍包括呼吸道傳染性疾病,包括上呼吸道感染、流行性感冒、新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)等;檢索的干預方法為:“中藥香囊”。檢索主題詞為“中藥” “辟疫”“香囊”,時間跨度選擇在2001年1月—2022年12月,剔除重復方劑,最終共計63則處方。

1.2 分析軟件SPSS Modeler 18.0 軟件, SPSS Statistic 23.0, Excel,Gephi 0.10.1。

1.3 術語預處理對以上篩選出的方劑進行整理,導入分析軟件中,為確保數據源的準確無誤,導入數據通過雙人對原始資料和錄入數據進行多次檢查。包括藥名、歸經、四氣、五味等,順序參照《中華人民共和國藥典》[5]、《中華本草》[6]、《中藥學》[7]。

1.4 資料分析用Excel對所選處方藥的藥味、歸經及四氣五味頻次進行統(tǒng)計分析。通過SPSS Modeler 18.0軟件運用Aprior算法,分析處方中各成分藥物的關聯規(guī)則,在導出高頻藥物配伍的同時,一并展示高頻藥物配伍的網絡結構。運用 SPSS Statistic 23.0 軟件對數據資料行聚類分析,以組間聯接為聚類方法,以皮爾遜相關性為度量進行聚類,結果以譜系圖的形式顯示。并通過Gephi 0.10.1行復雜網絡可視化分析,將藥名作為節(jié)點,將關聯規(guī)則分析得到的二項組合作為邊,導入數據,使藥名與用藥配伍聯系起來構建一個新的網絡模型,并通過分析其拓撲性質來考察該網絡系統(tǒng)特征。所選的構圖模式為 Fruchterman Reingold 模式,研析復雜網絡整體結構的方法為K-core層次分析,并用度值、介數中心性、接近中心性作為衡量中藥節(jié)點中心性的標準。

2 結果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計及功效分類分析對63則處方藥物行頻次統(tǒng)計,共用中藥107種,出現頻率總共為471次,并由高到低依次排列,有15味中藥≥10次。見表1?？傻贸霰僖呦隳业某Ｓ门浞剿帪樯n術、雄黃、廣藿香等,且大多為帶有香氣的芳香類藥物。其中,化濕藥、解表藥、開竅藥、溫里藥及攻毒殺蟲止癢藥種類較多。見表2。

表1 辟疫香囊處方藥物使用頻次≥10的藥物

表2 高頻藥物功效類別分布

2.2 組方藥物藥性分析將整理的63則處方中的107味中藥藥性行四氣、五味、歸經分析。可得出藥性以性溫最多(46.73%),藥味以辛最多(64.49%),歸經以肝、脾、肺、胃經為主。見表3、表4,藥性趨勢圖見圖1。

圖1 辟疫香囊組方藥物藥性趨勢圖

表3 辟疫香囊組方藥物四氣 五味頻次

表4 辟疫香囊組方藥物歸經頻次

2.3 基于關聯規(guī)則的組方藥概況分析使用Apriori算法,設定支持度為10%,置信度為80%,得出常用基礎藥物配伍共10個,其中,2味的藥物配伍有6個、3味的藥物配伍有4個。根據藥物配伍頻率按照從高到低順序排列并導出結果。見表5。對在不同的支持度情況下,配伍藥物的網絡化展示參照圖2。在支持度為10%的情況下,可得出頻率最高的藥物配伍組合,2項組合為:朱砂-雄黃,艾葉-廣藿香;3項組合為:雌黃、雄黃-虎骨和朱砂、虎骨-雄黃。

圖2 辟疫香囊配伍關聯規(guī)則網絡

表5 辟疫香囊中高頻中藥關聯規(guī)則(支持度10%,置信度80%)

2.4 聚類分析利用SPSS Statistic 23.0對上述15味高頻中藥(≥10)行聚類分析。見圖3。根據譜系圖結果選取相對距離≥20,獲得聚類方2個,第1組為虎骨、雄黃、雌黃、朱砂;第2組為蒼術、肉桂、廣藿香、艾葉、佩蘭、丁香、細辛、石菖蒲、白芷、川芎、冰片。見表6。

圖3 高頻中藥聚類分析樹狀圖

表6 辟疫香囊高頻藥物聚類分析

2.5 復雜網絡分析用Gephi操作,研究發(fā)現:香囊用藥的復雜網絡由107個節(jié)點和948條邊組成,平均度為 17.72(即每個中藥平均可與 17.72個其他中藥配伍);平均路徑長度為 2.004(即在網絡上,任意2種中藥之間平均只需要2.004個中藥就可互相連接);在藥物間距離較小時,存在明顯聚類現象。網絡直徑為3(表示網絡中隨意1個中藥最多同3個中藥組合)。選擇平均度值以上的中藥節(jié)點作為藥物配伍網絡的度中心(K-core≥18)。選擇度、介數中心性等指標為中藥節(jié)點中心性的量化提供了定量參考。見表7,圖4。位于網絡核心節(jié)點的中藥主要有:雄黃、朱砂、石菖蒲、冰片、川芎、丁香、蒼術、白芷、虎骨等。

圖4 中藥辟疫香囊配伍中藥網絡圖(K-core≥18)

表7 辟疫香囊配伍網絡節(jié)點中心分析

3 討論

本研究共統(tǒng)計出中藥辟疫香囊63則處方,涉及107味中藥。其中,用藥頻率較高的為蒼術、雄黃、廣藿香、冰片、白芷等,且大多為帶有香氣的芳香類藥物,滿足大多數人對香囊氣味的需求。芳香藥具有辟除穢濁疫癘之氣、助正氣、御邪氣的作用,可以達到辟穢養(yǎng)正、防治疾病之目的[7]。所得資料使用的高頻藥也符合芳香藥性的特點,涉及化濕藥、解表藥、開竅藥、溫里藥及攻毒殺蟲止癢藥種類較多。芳香藥具有疏散表邪、解除表證之功,同時,芳香藥可避穢、開竅、醒神。芳香藥性味辛微苦,能疏泄郁滯之氣、宣暢情志、調和陰陽、調和氣血、散郁開結、理氣化痰、行氣和胃。與本研究63則處方中107味中藥所得結論相符。芳香藥屬陽性藥物,多為性溫熱之品,臨證多適于陰寒病證[8],可見辟疫香囊中藥物多為溫性。理氣藥性味多辛苦溫而芳香,其味辛能行散,溫通苦泄,故可調暢氣機而散結、降逆,因此辟疫香囊配伍藥物多用辛味、苦味,入肝經、脾經、肺經。芳香藥善入脾經、胃經,大多有悅脾開胃、納谷消食的功效,正符合“土愛暖而喜芳香”的含義。此外,芳香藥還入肺經,可通過疏風解郁、調和營衛(wèi)等作用發(fā)揮治療效果,與本研究結果一致,辟疫香囊配伍藥物多歸肝、脾、肺、胃經。

關聯規(guī)則分析、聚類分析和復雜網絡可視化分析的共同研究結果得出,朱砂、雄黃、虎骨、雌黃、艾葉、蒼術、廣藿香為辟疫香囊的基礎藥物和配伍用藥組合。這幾味藥材在本草典籍中大都有與辟疫相關的記載,如藥王孫思邈在《千金翼方》中創(chuàng)制的紫雪丹,用于“解諸石、草、熱藥毒發(fā),卒熱黃等瘴疫毒”;《神農本草經》載雄黃:“殺精物惡鬼邪氣”,雌黃“殺毒蟲虱,身癢,邪氣諸毒”;蒼術在《日華子本草》中治:“溫疾山嵐瘴氣”;《肘后備急方》記艾葉:“以艾灸……令不相染”;《本草述》言廣藿香可“治山嵐瘴氣”。有研究表明,雄黃來源于硫化物類礦物,其納米微粒對腺病毒和呼吸道合胞病毒具有多途徑的抑制作用[9,10]。康永等[11]體外細菌抑制實驗結果表明,雄黃對金黃色葡萄球菌等有較強的抗菌效果。艾葉揮發(fā)油可顯效抑制大腸桿菌和金黃色葡萄球菌生物膜形成并對其產生破壞[12]。同時,艾葉提取物對肺炎支原體流行株ATCC15531、ATCC29342和耐藥株MP19有直接抑菌、殺菌作用[13]。蒼術揮發(fā)油可使細菌芽孢受損,并讓細菌核酸及蛋白質變性,從而對結核分枝桿菌、金黃色葡萄球菌等起到滅殺作用[14]。廣藿香亦對金黃色葡萄球菌、幽門螺桿菌、大腸埃希菌、腸炎沙門菌、枯草桿菌、痢疾桿菌、白葡萄球菌、銅綠假單胞菌、四聯球菌及沙門菌等有抑制作用,此外,還發(fā)現廣藿香油對小鼠脾淋巴細胞、外周白細胞和腹腔巨噬細胞具有一定的增殖激活作用,提示廣藿香油具有免疫調節(jié)作用[15]。有實驗表明蒼術揮發(fā)油有明顯的免疫功能調節(jié)作用,有促進小鼠脾臟淋巴細胞增殖的作用[16]。綜上可知,這幾味中藥的揮發(fā)性成分對于流行性疾病具有一定的預防作用,同時為中藥辟疫香囊預防該類疾病提供物質基礎。

通過對藥物配伍規(guī)律進行關聯規(guī)則分析、聚類分析和復雜網絡可視化分析,發(fā)現朱砂、雄黃、虎骨、雌黃、艾葉、蒼術、廣藿香為辟疫香囊的基礎藥物組合,既對辟疫香囊提供了臨床配伍、組方裁剪的重要借鑒作用,同時為辟疫香囊劑型或其他外用劑型的新藥制備提供了新的思路。但必須指出,該研究重視藥物配伍規(guī)律而忽略掉用量和配伍比例的變化規(guī)律,在一定程度上限制了其臨床實踐,且基礎藥物辟疫的具體作用機制尚未完全清楚,這一切都有待于進一步的研究。