馮麗萍 石冬梅 郝苗苗

卵巢過度刺激綜合征(Ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)是應(yīng)用超促排藥使受控卵巢過度刺激所致,是輔助生殖技術(shù)(Assisted reproductive technology,ART)中常見的醫(yī)源性疾病,在卵巢高反應(yīng)患者中多發(fā),可達(dá)20%[1]。該病的發(fā)生使得ART周期復(fù)雜化,延誤患者移植鮮胚,并損害機(jī)體健康甚至危及生命。中醫(yī)從整體觀念出發(fā),具有多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)的優(yōu)勢,辨證應(yīng)用中藥能有效緩解患者癥狀,減少重度OHSS及并發(fā)癥的發(fā)生,從而減輕患者痛苦[2]。但眾醫(yī)家用藥遣方存有差異,研究組方規(guī)律十分必要,且目前尚無相關(guān)研究。鑒于此,本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺分析近幾年中藥治療OHSS的用藥規(guī)律,為今后臨床用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源在中國知網(wǎng)(CNKI)的檢索頁面,以“卵巢過度刺激綜合征”“中醫(yī)”為主題詞,檢索2016年1月—2022年6月的文獻(xiàn)共53篇。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療OHSS的臨床文獻(xiàn);②文獻(xiàn)中處方藥味完整、劑量明確;③中藥療效顯著或者中西醫(yī)結(jié)合治療較單純西藥組療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①文獻(xiàn)為動物實(shí)驗(yàn)、綜述、個案報道、外治法;②處方用藥重復(fù);③治療效果欠佳。

1.4 中藥規(guī)范中藥名稱及性味歸經(jīng)均按照《中華人民共和國藥典》[3]統(tǒng)一規(guī)范。

1.5 中藥處方錄入與核對在中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)(V 2.5)中建立OHSS文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫,與另外1名研究人員將規(guī)范后的中藥處方共同錄入并核對,以確保數(shù)據(jù)正確無誤。

2 結(jié)果

按照上述標(biāo)準(zhǔn),共篩選出22個處方,包含69味中藥。參照《中藥學(xué)》[4]進(jìn)行功效分類發(fā)現(xiàn),補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、理氣藥及化痰止咳平喘藥頻次最高,其中補(bǔ)虛藥以健脾益氣為主。

2.1 高頻藥物分布在數(shù)據(jù)分析界面進(jìn)行頻次分析,可得到藥物從高到低的頻次排列,前10位的藥物依次為陳皮、白術(shù)、茯苓、大腹皮、當(dāng)歸、黃芪等。見表1。

表1 高頻藥物分布

2.2 藥物四氣五味分布藥性以溫、平為主,藥味以甘、辛、苦為主。見表2。

表2 藥物四氣五味分布

2.3 藥物歸經(jīng)分布?xì)w經(jīng)主要為脾、腎、肝、肺,見表3。

表3 藥物歸經(jīng)分布

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物組合分析在數(shù)據(jù)分析界面中,進(jìn)行組方規(guī)律分析(設(shè)支持度個數(shù)為4,置信度為0.9),點(diǎn)擊“用藥模式”,得到常用藥物組合11個,其中白術(shù)-茯苓、陳皮-白術(shù)、白術(shù)-大腹皮、陳皮-茯苓、陳皮-大腹皮為最常用的藥物組合,見表4。點(diǎn)擊“規(guī)則分析”,得出關(guān)聯(lián)度較高的藥物組合,再點(diǎn)擊“網(wǎng)絡(luò)展示”,得到可視化的關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果。見圖1。

圖1 常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示圖

表4 常用藥物組合

2.5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的新方分析在數(shù)據(jù)分析界面,進(jìn)行新方分析,將相關(guān)度設(shè)為5,懲罰度設(shè)為2,點(diǎn)擊“聚類”,演化出55條藥物核心組合,在Result 2下,點(diǎn)擊“提取組合”,得到3個新處方,并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示,見表5和圖2。

圖2 潛在新方網(wǎng)絡(luò)化展示

表5 潛在新方組合

3 討論

OHSS主要表現(xiàn)為卵巢增大、胸腹水、腹脹、少尿,嚴(yán)重者出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、肝腎功能異常、血液高凝狀態(tài)、急性呼吸窘迫綜合征甚至多器官功能衰竭[5]。其機(jī)制與炎癥細(xì)胞因子的釋放與血管通透性增加有關(guān)[1]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,此病是超促排過程中大量卵泡同時發(fā)育耗傷腎精,從而波及脾臟,出現(xiàn)水飲停聚、瘀血凝結(jié),為本虛標(biāo)實(shí)之證,歸屬于“臌脹、癥瘕、子腫”等范疇。

本研究中69味高頻中藥按功效進(jìn)行分類,發(fā)現(xiàn)補(bǔ)虛藥最多,印證了OHSS以虛為本的特點(diǎn)。但補(bǔ)虛藥中以健脾益氣藥為主,并非補(bǔ)腎藥,提示此病發(fā)展較快,腎虛迅速波及脾臟,患者發(fā)病即表現(xiàn)為盆腔積液,出現(xiàn)腹脹。故中醫(yī)首先從脾論治,正如《素問·至真要大論》所言:“諸濕腫滿,皆屬于脾”。其次為活血化瘀藥和利水滲濕藥,符合此病瘀血凝結(jié)和水飲停聚的病理特點(diǎn)。此外,理氣藥也應(yīng)用較多,體現(xiàn)了氣血水同治的配伍特點(diǎn)?？傊?治療此病以健脾為主,兼顧活血利水行氣。甘味多入脾,能補(bǔ)能緩,并調(diào)和藥性;辛味能散能行,符合行氣活血藥性;苦味燥,能化濕運(yùn)脾,整體藥性藥味與病機(jī)相契合。所篩選的中藥主要入脾經(jīng)、腎經(jīng),進(jìn)一步表明OHSS的發(fā)生與脾、腎兩臟功能失調(diào)相關(guān),用藥緊扣病位。

高頻藥物有陳皮、白術(shù)、茯苓、大腹皮、當(dāng)歸、黃芪、桑寄生、澤瀉、菟絲子、黨參。白術(shù)、茯苓、黨參、黃芪,補(bǔ)益肺脾之氣、利水滲濕,其中白術(shù)、茯苓、黨參為參苓白術(shù)散的核心藥物,有研究表明,參苓白術(shù)散對防治脾虛型OHSS療效顯著[6]。藥理研究顯示,白術(shù)、黨參能促進(jìn)血管對胸腹腔液及組織液的重吸收,減輕患者腹脹等癥狀;茯苓中茯苓素的功效與醛固酮及其拮抗劑相似,使患者尿量增多[7,8]。陳皮、大腹皮理氣除脹,促進(jìn)胃腸蠕動,能增加食欲,還有抗炎、抗氧化的作用[9,10]。當(dāng)歸補(bǔ)血養(yǎng)血活血,能降低血管通透性、減少血管內(nèi)皮損傷[11]。澤瀉利水滲濕,能夠利尿、抗炎[12]。桑寄生和菟絲子固沖任、補(bǔ)腎精,是治療此病的根本。有研究發(fā)現(xiàn),菟絲子水提取物能降低IL-1、IL-6和TNF-α的水平而產(chǎn)生抗OHSS的作用[13]。

在藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中,白術(shù)-茯苓、陳皮-白術(shù)、白術(shù)-大腹皮、陳皮-茯苓、陳皮-大腹皮為常用藥物組合,所涉及藥物中白術(shù)、茯苓健脾化濕,陳皮、大腹皮理氣助運(yùn),體現(xiàn)了補(bǔ)通相用的原則。進(jìn)食高蛋白飲食有助于提高OHSS患者的血漿蛋白水平,促進(jìn)腹水吸收,防止病情加重。此時,脾胃功能至關(guān)重要,所以健脾助運(yùn)類藥物不僅能調(diào)節(jié)水液代謝,而且能增強(qiáng)脾胃功能,促進(jìn)高蛋白飲食的消化吸收。

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的新方分析得到3個潛在新處方,分別是豬苓-菟絲子-桂枝-山萸肉-澤瀉-熟地黃;茯苓-桑白皮-天仙藤-續(xù)斷;山萸肉-澤瀉-炙甘草-杜仲-熟地黃。新方1中菟絲子、熟地黃、山萸肉補(bǔ)益腎精;豬苓、澤瀉利水滲濕;桂枝助陽化氣,諸藥共奏補(bǔ)腎溫陽利水之效,蘊(yùn)含金匱腎氣丸的立意,符合OHSS腎虛的病機(jī),推測本方合理有效,值得推廣應(yīng)用。新方2中茯苓健脾利濕;桑白皮瀉肺利水;續(xù)斷補(bǔ)益肝腎;三藥脾、肺、腎同調(diào)以促進(jìn)水液代謝,佐天仙藤行氣以助利水,符合此病水飲停聚的病理特點(diǎn),但組方簡單,還需臨床評判。新方3與新方1類似,功效補(bǔ)腎利水。3個新方均佐證了此病補(bǔ)腎健脾利濕的治則,具體療效有待驗(yàn)證。

綜上,本研究通過中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)揭示了中藥治療OHSS的用藥規(guī)律,可供臨床醫(yī)生借鑒,并進(jìn)行相關(guān)機(jī)制研究,但不足之處是納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少,后續(xù)還需多數(shù)據(jù)庫檢索以增加結(jié)果的可信度。