摘要：

針對(duì)現(xiàn)有關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)不完整和利用多源組學(xué)數(shù)據(jù)不充分等問(wèn)題，設(shè)計(jì)基于三跳局部拓?fù)湎嗨菩缘挠?jì)算指標(biāo)，識(shí)別具有生物學(xué)意義但尚未映射的蛋白質(zhì)相互作用（Protein-Protein Interactions， PPI），提出了一種基于圖數(shù)據(jù)增強(qiáng)的新型圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法（GDaEPred）用于疾病與基因關(guān)聯(lián)挖掘。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，GDaEPred的平均精確率提升了4.1%，精確率、召回率和F1score也均有提升。

關(guān)鍵詞：

圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；圖數(shù)據(jù)增強(qiáng)；致病基因預(yù)測(cè)

中圖分類號(hào)：TP391

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

收稿日期：2023-08-13

基金項(xiàng)目：

山東省自然科學(xué)基金（批準(zhǔn)號(hào)：ZR2019PF012）資助；山東省高等學(xué)校科技計(jì)劃項(xiàng)目（批準(zhǔn)號(hào)：J18KA356）資助。

通信作者：

吳舜堯，男，博士，講師，主要研究方向數(shù)據(jù)挖掘與復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。E-mail： wushunyao@qdu.edu.cn

基因突變或基因異常是導(dǎo)致許多疾病發(fā)生的關(guān)鍵因素［1］，與特定疾病或疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因稱之為致病基因［2］。研究和預(yù)測(cè)致病基因可更好地了解疾病的發(fā)生機(jī)制和風(fēng)險(xiǎn)因素，為疾病的預(yù)防、早期治療和個(gè)體化治療提供科學(xué)依據(jù)［3］。致病基因研究也有助于揭示基因與疾病之間的關(guān)聯(lián)，推動(dòng)醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展和進(jìn)步。近幾十年，高通量測(cè)序技術(shù)快速發(fā)展，生物分子之間已識(shí)別的相互作用數(shù)量呈現(xiàn)指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，涌現(xiàn)出大量的疾病基因關(guān)聯(lián)［4］，這使得通過(guò)現(xiàn)有的疾病基因關(guān)聯(lián)推斷疾病和基因之間是否存在關(guān)聯(lián)成為可能。目前，基于分子網(wǎng)絡(luò)的計(jì)算方法尋找疾病相關(guān)基因成為了重點(diǎn)研究領(lǐng)域［5-7］，根據(jù)致病基因預(yù)測(cè)的方法和原理，現(xiàn)有研究可分為基于結(jié)構(gòu)和功能、基于網(wǎng)絡(luò)和基于機(jī)器學(xué)習(xí)三類方法?；诮Y(jié)構(gòu)和功能［8-9］的方法主要通過(guò)分析蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和分析基因或者蛋白質(zhì)的功能注釋、互作關(guān)系、代謝途徑等，預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)和基因是否具有致病性。基于網(wǎng)絡(luò)的方法主要利用生物分子網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和關(guān)系信息預(yù)測(cè)致病基因，例如基于蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)［10］、基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)［11］等。基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法主要是利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法從大規(guī)模的基因或蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)致病基因的特征和模式，如支持向量機(jī)、隨機(jī)森林等［12-13］。然而，現(xiàn)有關(guān)聯(lián)的記錄仍然不足，缺失的人類蛋白質(zhì)相互作用的數(shù)量超過(guò)了實(shí)驗(yàn)記錄的相互作用［14-15］，識(shí)別潛在的蛋白質(zhì)相互作用仍然是一項(xiàng)昂貴且耗時(shí)的任務(wù)［2］。為此，本文基于三跳局部拓?fù)湎嗨菩裕═hree-hop local topological similarity， 3LTS）的網(wǎng)絡(luò)路徑方法［16］獲取了具有生物學(xué)意義但尚未映射的蛋白質(zhì)相互作用（Protein-Protein Interactions PPI），提出了基于圖數(shù)據(jù)增強(qiáng)的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法，將融合PPI的生物分子網(wǎng)絡(luò)模塊引入圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)聚合鄰居節(jié)點(diǎn)的特征信息，不斷地訓(xùn)練模型，從而挖掘疾病與基因之間的關(guān)聯(lián)。

1 基于3LTS的圖數(shù)據(jù)增強(qiáng)

本文設(shè)計(jì)了3種基于3LTS（P=M*3）的計(jì)算指標(biāo)，用于獲取PPI（圖1）。

目前，最先進(jìn)的基于網(wǎng)絡(luò)的鏈路預(yù)測(cè)方法依賴于三元閉合原理（Ternary Closure Principle，TCP）［17-18］。如圖1所示，根據(jù)TCP原理，蛋白質(zhì)X和蛋白質(zhì)Y共享多個(gè)相互作用伙伴（A、B、C），那么X和Y很可能相互作用。然而，蛋白質(zhì)之間相互作用通常需要互補(bǔ)的界面［17］。因此，具有相似界面（圖1中的灰色標(biāo)識(shí)）的X和Y不能保證直接相互作用。相反，X的一個(gè)額外相互作用伙伴（蛋白質(zhì)D）可能與Y相互作用。這樣的鏈路可以通過(guò)3LTS來(lái)獲取。

最簡(jiǎn)單的相似性指標(biāo)是公共鄰居（Common Neighbor，CN）［19］，用于衡量?jī)蓚€(gè)節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中共享的鄰居數(shù)量?；贑N指標(biāo)，本文設(shè)計(jì)了CN_3LTS指標(biāo)、AA（Adamic-Adar，AA）_3LTS指標(biāo)和RA（Resource Allocation，RA）_3LTS指標(biāo)，作用于PPI網(wǎng)絡(luò)，計(jì)算兩個(gè)節(jié)點(diǎn)的途徑鄰居（Path Neighbor，PN）信息。

CN_3LTS指標(biāo)衡量?jī)蓚€(gè)節(jié)點(diǎn)的PN數(shù)量，PN越多，相互作用的可能性越大。CN_3LTS指標(biāo)定義為

CN_3LTSuv={z|z∈τu∪τv，z∈Len3}（1）

其中，τ（u）和τ（v）分別表示節(jié)點(diǎn)u和v的一階鄰居節(jié)點(diǎn)集合，u和v的最短路徑長(zhǎng)度為3，Len3代表長(zhǎng)度為3的路徑，z包含u和v的一階鄰居節(jié)點(diǎn)，均在Len3上，即z代表PN集合。

AA_3LTS指標(biāo)考慮兩個(gè)節(jié)點(diǎn)PN的度信息，節(jié)點(diǎn)的度數(shù)越大，與其相關(guān)的信息共享越普遍，對(duì)相似性的貢獻(xiàn)越小。AA_3LTS指標(biāo)為

AA_3LTSuv=∑z∈τ（u）∪τ（v），z∈Len31lg |r（z）|（2）

其中，|r（z）|代表的是每個(gè)PN的度數(shù)，分值較高表示節(jié)點(diǎn)間相互作用的可能性較大。

RA_3LTS指標(biāo)基于一個(gè)假設(shè)，即節(jié)點(diǎn)作為傳輸者，通過(guò)PN相互傳遞資源，資源均勻分布給所有PN，因此，節(jié)點(diǎn)間的相似性可以通過(guò)傳輸?shù)馁Y源量衡量［20］。指標(biāo)為節(jié)點(diǎn)分配的權(quán)重值等于該節(jié)點(diǎn)度的倒數(shù)（即1/度數(shù)），指標(biāo)數(shù)值越大，表示兩個(gè)節(jié)點(diǎn)之間的資源分配越高，相互作用的概率越大。RA_3LTS指標(biāo)為

RA_3LTSuv=∑z∈τ（u）∪τ（v），z∈Len31|r（z）|（3）

2 基于圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的致病基因預(yù)測(cè)模型

本文研究框架包括生成圖嵌入表示向量、圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Graph Convolutional Neural Network，GCN）和解碼預(yù)測(cè)3部分（圖2）。

2.1 生成圖嵌入表示向量

使用Deep Graph Library（DGL）將疾病基因關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)和PPI網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)化為圖結(jié)構(gòu)，構(gòu)建異構(gòu)生物分子網(wǎng)絡(luò)G，G=（V，E），其中，V代表包含疾病和蛋白質(zhì)（基因）兩種類型的節(jié)點(diǎn)集合，E代表疾病基因關(guān)聯(lián)和PPI的集合。然后，利用Node2vec學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的低維表示［21］，并引入兩個(gè)非常重要的超參數(shù)：p和q，分別控制隨機(jī)游走的返回概率和進(jìn)一步探索的概率。通過(guò)調(diào)整p和q值，可以生成節(jié)點(diǎn)的隨機(jī)游走序列，利用隨機(jī)游走序列為節(jié)點(diǎn)生成初始特征向量。

2.2 圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

GCN是圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Graph Neural Networks，GNN）最經(jīng)典的一種模型，輸入是由節(jié)點(diǎn)和邊組成的圖，節(jié)點(diǎn)代表實(shí)體，包含屬性，邊則描述實(shí)體之間的關(guān)系。傳統(tǒng)的GNN通?；卩徑泳仃嚫鹿?jié)點(diǎn)特征

Hl+1i=σ（Q-12M*GQ12HliWl+bl）（4）

其中，σ表示激活函數(shù)RELU，Q為圖的度矩陣，M*G為圖G的鄰接矩陣，Hli代表節(jié)點(diǎn)i在第l層的低維特征向量表示，l=0時(shí)，H0i代表節(jié)點(diǎn)i的初始特征向量表示，Wl和bl代表可訓(xùn)練的權(quán)重矩陣和偏置矩陣。

GCN基于卷積操作，通過(guò)圖的鄰接關(guān)系傳播節(jié)點(diǎn)信息。圖卷積操作時(shí)，利用DGL計(jì)算鄰接矩陣，可以節(jié)省內(nèi)存空間，減少計(jì)算量，使用兩層圖卷積可以最佳地捕捉節(jié)點(diǎn)的局部和全局特征［22-23］。圖卷積層［22］的定義為

cj，i= Sj Si（5）

Hl+1i=σ∑j∈Si1cj，iHliWl+bl（6）

其中，Si為節(jié)點(diǎn)i的鄰居節(jié)點(diǎn)集合，cj，i為節(jié)點(diǎn)度的平方根的乘積，用來(lái)描述節(jié)點(diǎn)i和節(jié)點(diǎn)j之間連接強(qiáng)度的度量值。

在圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中添加注意力機(jī)制可以提高模型性能和表達(dá)能力，注意力機(jī)制為每個(gè)節(jié)點(diǎn)賦予不同的重要性權(quán)重，使模型能夠更加關(guān)注對(duì)任務(wù)重要的節(jié)點(diǎn)。圖注意力層更新節(jié)點(diǎn)的方式為

Hl+1i=∑j∈Siαi，jWlHli（7）

其中，αi，j是節(jié)點(diǎn)i和節(jié)點(diǎn)j之間的注意力得分。

2.3 解碼預(yù)測(cè)

拼接節(jié)點(diǎn)的初始特征向量和經(jīng)過(guò)GNN更新后的特征向量，生成節(jié)點(diǎn)的輸出特征向量

Hi=Hold，Hnew（8）

其中，Hold為節(jié)點(diǎn)i的初始特征向量，Hnew為節(jié)點(diǎn)i經(jīng)過(guò)GNN處理后的特征向量。

對(duì)于給定的樣本（基因疾病對(duì)），計(jì)算基因節(jié)點(diǎn)g和疾病節(jié)點(diǎn)d的輸出特征向量?jī)?nèi)積dot_scoreg，d以及L2范數(shù)，將內(nèi)積和范數(shù)乘積L2_scoreg，d相除，得到的分?jǐn)?shù)Z︿g，d作為評(píng)估的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，得分越高，樣本對(duì)之間的關(guān)聯(lián)性就越強(qiáng)

dot_scoreg，d=Hg×Hd（9）

L2_scoreg，d= ∑mn=1an2 ∑mn=1bn2（10）

Z︿g，d=dot_scoreg，dL2_scoreg，d（11）

其中，an和bn代表基因和疾病節(jié)點(diǎn)的輸出特征向量中第n個(gè)元素，m是節(jié)點(diǎn)的向量維度。

訓(xùn)練過(guò)程中，使用間隔損失函數(shù)Loss優(yōu)化學(xué)習(xí)參數(shù)

Loss=max0，1-Zg，d·Z︿g，d（12）

其中，Zg，d代表基因節(jié)點(diǎn)和疾病節(jié)點(diǎn)之間的真實(shí)關(guān)系，Zg，d=1時(shí)，表示樣本對(duì)之間存在連邊關(guān)系，否則Zg，d=0。

3 實(shí)驗(yàn)設(shè)置與結(jié)果分析

3.1 數(shù)據(jù)集與預(yù)處理

實(shí)驗(yàn)所用數(shù)據(jù)集來(lái)源于HerGePred［24］和DisGeNet數(shù)據(jù)庫(kù)［25］，遵循HerGePred數(shù)據(jù)設(shè)置。其中，HerGePred中含有15 964個(gè)蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)和213 888條PPI。根據(jù)PPI數(shù)據(jù)，使用DGL構(gòu)建初始PPI網(wǎng)絡(luò)，基于3LTS生成63 766 068條潛在PPI，通過(guò)設(shè)置不同的關(guān)聯(lián)度閾值進(jìn)行過(guò)濾，保留具有一定強(qiáng)度的PPI關(guān)聯(lián)，獲取243 379條PPI。457 267條PPI共同組成了基于3LTS的PPI網(wǎng)絡(luò)。由于基因編碼蛋白質(zhì)的關(guān)系，PPI網(wǎng)絡(luò)實(shí)質(zhì)是基因關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)代表對(duì)應(yīng)的基因。從DisGeNet數(shù)據(jù)庫(kù)整理出130 820條疾病基因關(guān)聯(lián)，包含13 074種疾病和8 947個(gè)致病基因。使用10折交叉驗(yàn)證，將數(shù)據(jù)劃分為10個(gè)大小相等的子集，每次選取其中一個(gè)子集作為測(cè)試集，其余9個(gè)子集作為訓(xùn)練集。訓(xùn)練集訓(xùn)練預(yù)測(cè)模型，測(cè)試集評(píng)估模型性能。DisGeNet的其余數(shù)據(jù)用于外部驗(yàn)證［24］，經(jīng)過(guò)去重和篩選，整理出包含1 186種疾病和2 552個(gè)基因的10 066條關(guān)聯(lián)。

3.2 參數(shù)設(shè)置與評(píng)估指標(biāo)

本文優(yōu)化所有超參數(shù)，調(diào)整主要超參數(shù)設(shè)置：隨機(jī)游走的長(zhǎng)度設(shè)為50，游走次數(shù)設(shè)為10，p和q設(shè)為1，初始特征向量的大小為128，Skip-gram的窗口大小為20，激活函數(shù)為RELU，采用Adam優(yōu)化方法，學(xué)習(xí)率為0.000 9，GCN和解碼器通過(guò)20次的迭代訓(xùn)練。

在實(shí)驗(yàn)中，Precision、Recall、F1score和AP用于評(píng)估基因優(yōu)先排序的性能。將T（d）定義為測(cè)試集中疾病d真實(shí)相關(guān)的基因，F(xiàn)x（d）定義為Top-x中d的預(yù)測(cè)基因，N代表測(cè)試集中涉及的疾病種類的總數(shù)量。Precision、Recall、F1score和AP定義為

Precisionx=1N∑d∈NTd∩FxdFxd，"" x=1，2，3，…，10（13）

Recallx=1N∑d∈NTd∩FxdTd， x=1，2，3，…，10（14）

F1scorex=2×precision×recallprecision+recall， x=1，2，3，…，10（15）

AP=1N∑d∈NTd∩FkdFkd， k=Td（16）

3.3 性能展示和結(jié)果分析

為了說(shuō)明GDaEPred的優(yōu)越性，與3種經(jīng)典的方法進(jìn)行比較：DADA［26］、PageRank［27］和HerGePred［24］，添加了獲取PPI的方法用*標(biāo)識(shí)。

（1）DADA：基于網(wǎng)絡(luò)的疾病基因排序方法，通過(guò)分析基因之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)，為與特定疾病相關(guān)的基因提供排序和優(yōu)先級(jí)。

（2）PageRank：基于隨機(jī)游走的思想，用于評(píng)估網(wǎng)頁(yè)重要性的方法?；蛑g的相互關(guān)系相當(dāng)于網(wǎng)頁(yè)之間的鏈接關(guān)系，基因的權(quán)重類似于網(wǎng)頁(yè)的PageRank值。通過(guò)計(jì)算得到基因權(quán)重，生成基因排序列表。

（3）HerGePred：基于隨機(jī)游走的方法，利用節(jié)點(diǎn)的特征向量計(jì)算樣本對(duì)的余弦相似性，評(píng)估基因的優(yōu)先級(jí)。

（4）GDaEPred：基于圖數(shù)據(jù)增強(qiáng)和深度學(xué)習(xí)的方法，G代表“Graph”；DaE代表“Data Enhancement”；Pred代表“Prediction”。GDaEPred使用DGL創(chuàng)建圖對(duì)象，根據(jù)3.1節(jié)的數(shù)據(jù)設(shè)置，將節(jié)點(diǎn)、邊和初始特征向量添加到圖對(duì)象中，再將圖和標(biāo)簽數(shù)據(jù)輸入到圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型中，通過(guò)反向傳播和優(yōu)化算法進(jìn)行模型訓(xùn)練，獲得候選基因排序結(jié)果。

內(nèi)部數(shù)據(jù)集上十折交叉驗(yàn)證結(jié)果見(jiàn)表1，添加PPI的方法在預(yù)測(cè)基因和疾病之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度時(shí)，所有評(píng)估指標(biāo)優(yōu)于未添加PPI的方法，說(shuō)明添加PPI起到了一定的積極作用，提高了致病基因預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。GDaEPred獲得了0.280的AP，顯著高于其他對(duì)比方法獲取的值，在Top-3和Top-10基因的精確率和F1score取得最優(yōu)，主要原因是GDaEPred方法在更新節(jié)點(diǎn)信息時(shí)，添加了注意力機(jī)制，靈活的捕捉了不同節(jié)點(diǎn)的重要特征。

實(shí)驗(yàn)使用DisGeNet的外部數(shù)據(jù)集進(jìn)一步評(píng)估這些方法，結(jié)果見(jiàn)表2。GDaEPred在Top-3和Top-10基因取得了最優(yōu)的召回率和F1score，外部數(shù)據(jù)集的驗(yàn)證結(jié)果證明了添加PPI以及GDaEPred方法的有效性。在外部數(shù)據(jù)集得到的所有指標(biāo)的結(jié)果均低于表1中的結(jié)果，原因是外部數(shù)據(jù)集包含了許多未知的基因，并且與訓(xùn)練集和測(cè)試集中的重疊關(guān)聯(lián)全部被去除。

圖3展示的是使用GDaEPred預(yù)測(cè)Top-x基因的評(píng)估指標(biāo)條形圖，其中x的取值范圍從1到10，隨著x取值的不斷增大，精確率逐漸降低。x=1時(shí)，精確率達(dá)到了最大值0.321，即Top-1中的預(yù)測(cè)基因是真實(shí)關(guān)聯(lián)基因的平均概率是32.1%；同時(shí)，召回率隨著x取值的增大而上升，x=10時(shí)，召回率達(dá)到了最大值0.384，即Top-10的預(yù)測(cè)基因中包含38.4%的真實(shí)關(guān)聯(lián)基因；x=2時(shí)，F(xiàn)1score達(dá)到了最大值0.201。

4 結(jié)論

本文設(shè)計(jì)3種計(jì)算指標(biāo)獲取PPI，并在生物分子網(wǎng)絡(luò)中添加生成的PPI，以增強(qiáng)圖數(shù)據(jù)的表達(dá)能力。相較于經(jīng)典的方法，在添加PPI后，評(píng)估指標(biāo)均有顯著提升，表明通過(guò)豐富網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，可以提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，從而達(dá)到了圖數(shù)據(jù)增強(qiáng)的效果。對(duì)比傳統(tǒng)的GNN模型，GDaEPred可學(xué)習(xí)節(jié)點(diǎn)的最優(yōu)特征，提高預(yù)測(cè)的性能。后續(xù)工作考慮利用節(jié)點(diǎn)的度分布、多種生物分子之間的相互作用等網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信息，繼續(xù)豐富節(jié)點(diǎn)的特征信息，增強(qiáng)預(yù)測(cè)的可信度和精確性。

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Disease and Gene Association Mining Based on Graph Data Enhancement

JIA Xiang-hu， WU Shun-yao

（School of Computer Science and Technology， Qingdao University， Qingdao 266071， China）

Abstract：

In view of the incompleteness of existing association data and the inadequacy of multi-source omics data， computational indexes based on three-hop local topological similarity were designed to identify biologically significant but unmapped Protein-Protein Interactions （PPI）. A novel graph neural network method （GDaEPred） based on graph data enhancement was proposed for mining disease-gene associations. Experimental results showed that the average accuracy of GDaEPred was improved by 4.1%， and the precision， recall and F1 score were also improved.

Keywords： graph neural networks; graph data enhancement; disease gene prediction