莫燕雯 稅典奎

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,廣西南寧市 530000; 2 柳州市中醫(yī)醫(yī)院(柳州市壯醫(yī)醫(yī)院)

腸上皮化生(Intestnal metaplasia,IM)是指在持續(xù)炎癥刺激作用下正常胃組織被腸型組織所代替的過(guò)程,其容易向胃癌組織轉(zhuǎn)變[1],嚴(yán)重威脅著人類的健康。細(xì)胞自噬作為近年的研究熱點(diǎn),在胃黏膜自我修復(fù)、細(xì)胞異常增生或癌變過(guò)程中處于關(guān)鍵節(jié)點(diǎn),其在IM的病理機(jī)制研究中逐漸受到重視。自噬活動(dòng)充分展現(xiàn)健康與疾病兩種角色,這與《素問(wèn)·生氣通天論》中提出的“陰平陽(yáng)秘,精神乃治”的陰陽(yáng)狀態(tài)相符合,中醫(yī)陰陽(yáng)觀認(rèn)為陰陽(yáng)平衡提示健康,疾病的產(chǎn)生是陰陽(yáng)失衡的結(jié)果,細(xì)胞自噬活動(dòng)正是陰陽(yáng)運(yùn)動(dòng)變化的微觀體現(xiàn)。因此,本文嘗試從中醫(yī)陰陽(yáng)角度出發(fā)探討IM與自噬的相關(guān)性,闡述細(xì)胞自噬在IM的作用機(jī)制,以期為治療IM提供新思路。

1 細(xì)胞自噬的概述

細(xì)胞自噬是介導(dǎo)細(xì)胞自身成分降解和循環(huán)利用的分解代謝過(guò)程,對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要,指利用自噬泡將細(xì)胞質(zhì)中錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)、衰老或受損的細(xì)胞器包裹起來(lái)形成自噬體,與溶酶體融合形成自噬溶酶體后,經(jīng)水解酶的作用重建營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和能量[2]。正常情況下,細(xì)胞通常保持低水平的自噬維持自身穩(wěn)態(tài),但在應(yīng)激情況下,如缺氧、感染等可引起細(xì)胞自噬水平異常,這些因素長(zhǎng)期刺激使自噬過(guò)度激活,引起細(xì)胞損傷甚至凋亡[3]。細(xì)胞自噬過(guò)程受多種信號(hào)通路聯(lián)合調(diào)控,維持細(xì)胞合成代謝和分解代謝之間的動(dòng)態(tài)平衡;自噬調(diào)控過(guò)程失衡已被證實(shí)與神經(jīng)退行性病變、炎癥性病變、腫瘤等多種疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),失調(diào)的自噬活動(dòng)會(huì)增加胃組織中腸上皮細(xì)胞的應(yīng)激水平,加重胃黏膜的炎癥反應(yīng),誘發(fā)不同程度的胃黏膜病變[4]。

2 細(xì)胞自噬參與IM的發(fā)病

2.1 細(xì)胞自噬與細(xì)菌感染 細(xì)菌持續(xù)感染可能是IM的病因之一,其中以幽門螺桿菌(H.pylori)感染最為常見,Hp感染會(huì)造成不同程度的胃黏膜損傷及炎癥反應(yīng),是萎縮性胃炎、腸化生以及胃癌等黏膜病變進(jìn)展的重要因素[5]。幽門螺桿菌成功定植在宿主胃組織后,可產(chǎn)生細(xì)胞毒素相關(guān)基因A(CagA)和空泡細(xì)胞毒素A(VacA)兩類致病成分,CagA能促進(jìn)抑制溶酶體表面膜蛋白功能的蛋白質(zhì)表達(dá),阻礙自噬—溶酶體環(huán)節(jié)的成熟,VacA則靶向下調(diào)溶酶體鈣離子通道1(TRPML1)與組織蛋白酶(CTSD)的活性,引發(fā)溶酶體內(nèi)鈣紊亂,破壞溶酶體自身儲(chǔ)存和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,從而抑制自噬—溶酶體的成熟與降解功能。兩者聯(lián)合抑制胃黏膜的細(xì)胞自噬,削弱細(xì)胞清除幽門螺桿菌的能力,使其致病效應(yīng)持續(xù)發(fā)揮,進(jìn)一步加重胃黏膜負(fù)荷,促進(jìn)胃黏膜“炎—癌”病變的轉(zhuǎn)化[6]。

2.2 細(xì)胞自噬與膽汁酸反流 膽汁酸是膽汁的成分,主要位于肝臟與腸道內(nèi),正常的胃內(nèi)不含膽汁酸。當(dāng)胃黏膜的防御屏障受環(huán)境影響發(fā)生功能障礙時(shí),膽汁可反流入胃,引起胃內(nèi)的炎癥反應(yīng);同時(shí),胃黏膜細(xì)胞暴露在膽汁酸環(huán)境下容易誘導(dǎo)胃黏膜的萎縮,增加癌前病變的風(fēng)險(xiǎn),成為IM發(fā)生的重要原因[7]。因此,保護(hù)和修復(fù)損傷的胃黏膜成為防治IM的重要環(huán)節(jié),主要通過(guò)細(xì)胞自噬來(lái)實(shí)現(xiàn)。自噬信號(hào)通路能有效預(yù)防膽汁酸反流,Lu W等[8]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),白藜蘆醇介導(dǎo)的PI3K/AKT/p-FoxO4自噬信號(hào)通路可以減少膽汁酸誘導(dǎo)的IM發(fā)生,恢復(fù)胃黏膜的屏障作用;另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),抑制膽汁酸誘導(dǎo)的胃IM通路能顯著下調(diào)腸道標(biāo)志物的表達(dá),減少胃黏膜的損傷、糜爛及惡化[9]。

2.3 細(xì)胞自噬與炎癥小體 炎癥小體是免疫系統(tǒng)的核心部分,由識(shí)別受體蛋白、凋亡相關(guān)微粒蛋白和半胱天冬酶構(gòu)成,在靶向識(shí)別病原體后能夠激活促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-18的釋放,發(fā)生炎癥反應(yīng)。過(guò)度活化的炎癥小體不僅引發(fā)多種胃部炎癥,還可以破壞黏膜屏障的完整性,增加胃內(nèi)病原菌負(fù)荷,使慢性炎癥永久化,進(jìn)一步誘發(fā)胃癌[10]。自噬參與人體免疫系統(tǒng)的調(diào)控,可以抑制炎癥小體的活化,其作用機(jī)制可概括為以下兩個(gè)方面:(1)自噬通過(guò)清除病原體反應(yīng)產(chǎn)生的受損細(xì)胞器,阻斷受損細(xì)胞器衍生的炎性物質(zhì)釋放過(guò)程,使炎癥小體的激活受到抑制;(2)自噬還可以靶向降解炎癥小體的成分,限制其活化[11]。

3 從陰陽(yáng)運(yùn)動(dòng)學(xué)說(shuō)中解讀細(xì)胞自噬

3.1 陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)的淵源 陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)為古人用以認(rèn)識(shí)和闡釋宇宙萬(wàn)物發(fā)生、發(fā)展和變化的哲學(xué)理論,一切事物都是陰陽(yáng)運(yùn)動(dòng)變化的產(chǎn)物,“人生有形,不離陰陽(yáng)”,人體的生命活動(dòng)必須與陰陽(yáng)變化規(guī)律保持一致。陰陽(yáng)依靠錯(cuò)綜復(fù)雜的相互關(guān)系維持平衡,“陰?kù)o陽(yáng)躁,陽(yáng)生陰長(zhǎng),陽(yáng)殺陰藏”說(shuō)明了陰陽(yáng)的相互制約和消長(zhǎng)關(guān)系,陰陽(yáng)只有不斷處于消長(zhǎng)的運(yùn)動(dòng)狀態(tài),萬(wàn)物才得以生長(zhǎng)化收藏;“無(wú)陰則陽(yáng)無(wú)以生,無(wú)陽(yáng)則陰無(wú)以化”體現(xiàn)了陰陽(yáng)的互根互用,陰陽(yáng)互為其根,為促成陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化提供內(nèi)在條件。陰陽(yáng)的平衡是雙方對(duì)立制約、互根互用、消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化共同協(xié)作的成果,由此推動(dòng)物質(zhì)—物質(zhì)、物質(zhì)—能量的相互轉(zhuǎn)化,調(diào)控人體的生命進(jìn)程。為確保健康的生理狀態(tài),陰陽(yáng)始終處于動(dòng)態(tài)平衡,一旦這種平衡遭到破壞,人體可迅速由生理狀態(tài)進(jìn)入疾病狀態(tài)。因此,把握陰陽(yáng)的平衡狀態(tài)對(duì)疾病防治具有重要指導(dǎo)意義,正如《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》所說(shuō):“治病必求于本”,本于陰陽(yáng)。

3.2 陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)與細(xì)胞自噬的聯(lián)系 細(xì)胞自噬是細(xì)胞為適應(yīng)不良環(huán)境,主動(dòng)清除自身“毒物”,將其轉(zhuǎn)化為能量,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的過(guò)程[2],符合中醫(yī)陰陽(yáng)觀“陰平陽(yáng)秘”的特點(diǎn)。自噬是微觀的陰陽(yáng),從中醫(yī)陰陽(yáng)觀上看,正常的陰陽(yáng)運(yùn)動(dòng)維持正常的細(xì)胞自噬,細(xì)胞活動(dòng)產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物(陰),經(jīng)自噬清除和降解作用產(chǎn)生新的能量(陽(yáng)),為細(xì)胞生長(zhǎng)提供原始動(dòng)力,陰陽(yáng)循環(huán)往復(fù),維系細(xì)胞微觀環(huán)境的平衡;異常的陰陽(yáng)運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致細(xì)胞自噬失調(diào),多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為“陽(yáng)化氣,陰成形”,陽(yáng)主動(dòng),有溫煦、興奮的特性,陰主靜,有斂降、抑制的特性,陰陽(yáng)失調(diào),則“陽(yáng)化氣,陰成形”的相互制約平衡出現(xiàn)障礙,陰類物質(zhì)逐漸累積為陰盛,陽(yáng)氣生化乏源,化氣不能,自噬清除能力下降,機(jī)體既不能清除“陰成形”過(guò)盛生成的有形實(shí)邪,也不能鼓動(dòng)“陽(yáng)化氣”功能促進(jìn)機(jī)體的新陳代謝,從而導(dǎo)致疾病發(fā)生。從自噬微觀層面上看,自噬不足,處理陰類物質(zhì)的能力減弱,代謝產(chǎn)物不能及時(shí)被清除則為陰盛;自噬過(guò)強(qiáng),降解過(guò)多代謝產(chǎn)物,產(chǎn)生大量陽(yáng)類物質(zhì)則為陽(yáng)亢,可見,細(xì)胞自噬調(diào)控機(jī)體的微觀陰陽(yáng),自噬的不足或過(guò)強(qiáng)都會(huì)導(dǎo)致陰陽(yáng)失衡,體現(xiàn)了陰陽(yáng)的相互為用、制約及消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化。

4 基于平調(diào)中焦陰陽(yáng)探討細(xì)胞自噬對(duì)IM的意義

IM屬中醫(yī)學(xué)“胃脘痛”“胃痞”等范疇,因先天稟賦不足,受到外邪侵襲或是飲食不節(jié)、情志不遂等因素刺激導(dǎo)致中焦脾胃虛弱,氣機(jī)升降失常,脾氣不升,清陽(yáng)下陷,可見胃脘脹滿、悶痛;胃氣不降,濁陰上逆,可感噯氣、惡心。脾胃升降調(diào)和是臟腑陰陽(yáng)升降的動(dòng)力樞紐,現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為脾胃之氣乃臟腑之氣之大源[12],《脾胃論》曰:“內(nèi)傷脾胃,百病由生”,指出脾胃虛損是疾病的基礎(chǔ),先天不足或后天因素均可致脾胃虛損,氣機(jī)升降失靈,中焦運(yùn)化水谷功能失調(diào),水谷不化反為濕,久之生痰化濁,變生他疾;《脾胃論》還提出:“脾胃虛弱,陽(yáng)氣不能生長(zhǎng)”的觀點(diǎn),強(qiáng)調(diào)脾陽(yáng)對(duì)人體的重要性,陽(yáng)氣具有溫煦、興奮、推動(dòng)的作用,人體脾陽(yáng)充盛,則氣血津液化生充足,輸布正常;若脾陽(yáng)不足則不能溫養(yǎng)胃體,推動(dòng)無(wú)力,氣血津液運(yùn)行不暢,陽(yáng)虛而陰盛,生成痰、濕、瘀等病理產(chǎn)物盤踞中焦,陰陽(yáng)失調(diào),從而加重疾病發(fā)展,使病情纏綿難愈。細(xì)胞自噬是細(xì)胞自我修復(fù)過(guò)程的關(guān)鍵一環(huán),經(jīng)供能和降解兩種途徑維持內(nèi)環(huán)境平衡,調(diào)整陰陽(yáng),細(xì)胞自噬大量清除IM過(guò)程產(chǎn)生的病理產(chǎn)物(陰),并將其轉(zhuǎn)化為細(xì)胞所需的能量(陽(yáng)),既有利于清除病灶,又能為胃黏膜屏障修復(fù)提供原料,在一定程度上可以減輕胃黏膜癌變的趨勢(shì),《素問(wèn)·至真要大論》指出治則:“謹(jǐn)察陰陽(yáng)所在而調(diào)之,以平為期”,從平調(diào)中焦陰陽(yáng)論治,為防治IM的關(guān)鍵。

5 治法

IM的中醫(yī)治療關(guān)鍵在于調(diào)和脾胃、升清降濁,以達(dá)到平調(diào)中焦陰陽(yáng)的目的,使脾胃升降、燥濕、補(bǔ)瀉相濟(jì),治宜補(bǔ)脾健胃、平調(diào)寒熱、運(yùn)氣行血之法。

5.1 補(bǔ)脾健胃,以補(bǔ)為本 脾胃乃后天之本,《金匱要略》言:“四季脾旺不受邪”,治療IM首以健運(yùn)脾胃為先,脾胃強(qiáng)健,正氣充沛,既能增強(qiáng)體質(zhì),促進(jìn)損傷的胃黏膜重建和修復(fù),還能抵抗邪氣,避免受損的胃黏膜再次病變。臨證上脾胃兩虛但陰陽(yáng)不失偏頗者治以四君子湯、參苓白術(shù)散;脾胃陰虛者治以益胃湯;脾胃陽(yáng)虛者治以理中湯、黃芪建中湯;諸方專攻脾胃,使脾土自旺,有助于扶正祛邪,提高胃黏膜的抵抗力。

5.2 平調(diào)寒熱,以和為順 《素問(wèn)·太陰陽(yáng)明論》言:“陽(yáng)道實(shí),陰道虛”,胃為陽(yáng)腑,性燥喜潤(rùn),易受邪化熱;脾為陰臟,性潤(rùn)喜燥惡濕,常濕化傷陽(yáng),脾胃互為表里,純寒證或純熱證較少見,常釀成胃熱脾寒之寒熱錯(cuò)雜類病證。治當(dāng)以“和”為大法,辛開苦降,調(diào)和陰陽(yáng)寒熱虛實(shí),恢復(fù)脾胃升降,治以半夏瀉心湯、柴胡桂枝干姜湯等,根據(jù)寒熱偏重不同,靈活調(diào)整方中寒溫之品的比例,補(bǔ)瀉并施,調(diào)和脾胃,以達(dá)寒熱并進(jìn),陰陽(yáng)同調(diào),正所謂“治中焦如衡,非平不安”。

5.3 運(yùn)氣行血,以通為用 葉天士云:“初病在經(jīng),久病及絡(luò)”,邪氣入深,影響胃絡(luò)氣血,氣滯絡(luò)瘀,陰陽(yáng)紊亂,胃絡(luò)閉阻,主張以“通”為法,氣血暢則陰陽(yáng)和,故需重視行氣活血藥的運(yùn)用,常用藥有莪術(shù)、延胡索、三七、五靈脂等[13-14],瘀久化濁化毒,還需根據(jù)不同證候配合其他治法方藥,如瘀毒者,配用白花蛇舌草、半邊蓮以解毒祛瘀;熱毒者,配用蒲公英、黃連以清熱解毒;毒瘕者,常用全蝎、蜈蚣通絡(luò)散結(jié),現(xiàn)代藥理證實(shí),上述方藥對(duì)修復(fù)胃黏膜,延緩及逆轉(zhuǎn)胃癌前病變有一定效果[15-18]。

6 小結(jié)

IM從病變部位來(lái)說(shuō)屬中焦,中焦陰陽(yáng)運(yùn)動(dòng)失衡容易引起胃黏膜的改變;自噬是細(xì)胞的自我保護(hù)機(jī)制,適度的自噬有助于維持胃黏膜的穩(wěn)定,但其不足或過(guò)強(qiáng),將導(dǎo)致機(jī)體陰陽(yáng)失衡,內(nèi)生痰、濕、瘀互結(jié),增加胃“炎—癌”轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。只有自噬功能發(fā)揮正常,減少幽門螺桿菌、膽汁酸及炎性物質(zhì)對(duì)胃黏膜的損害,保證中焦氣血運(yùn)行通暢,陰陽(yáng)協(xié)調(diào),機(jī)體才能達(dá)到“陰平陽(yáng)秘”的健康狀態(tài)。基于細(xì)胞自噬這一生物過(guò)程來(lái)進(jìn)行相關(guān)機(jī)制研究,可分析中藥成分如何改變信號(hào)通路主導(dǎo)細(xì)胞自噬過(guò)程。此外,也可從生物信息研究入手,利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù),了解藥物靶點(diǎn)如何作用于信號(hào)通路以影響細(xì)胞自噬,從而治療IM,然而目前自噬與IM的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,中醫(yī)藥雖優(yōu)勢(shì)顯著,但藥物的靶向治療作用仍有待進(jìn)一步探索。