盧實(shí)春

原發(fā)性肝癌是全球常見惡性腫瘤之一,其中約75% ～ 85%為肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)［1］。肝切除術(shù)是HCC患者獲得根治和長(zhǎng)期生存的重要手段,然而,由于起病隱匿,大多數(shù)HCC患者診斷時(shí)已處于中晚期,而失去了手術(shù)切除機(jī)會(huì)［2］。近年來,得益于不可切除HCC系統(tǒng)藥物治療的突破與非手術(shù)局部治療技術(shù)的優(yōu)化,新型的藥物聯(lián)合治療方案加減局部治療應(yīng)用模式顯示出了明顯提升治療有效率的價(jià)值。在不可切除HCC系統(tǒng)治療中尤以抗血管生成靶向藥聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑(靶免聯(lián)合)療效突出、證據(jù)充分,故以此為基石的聯(lián)合方案在業(yè)界迅速成為不可切除HCC轉(zhuǎn)化序貫外科手術(shù)臨床探索的重點(diǎn)。近年基于前瞻性隊(duì)列的轉(zhuǎn)化研究,在將不可切除HCC轉(zhuǎn)化為可切除并取得遠(yuǎn)期生存獲益方面的數(shù)據(jù)令人鼓舞?？v觀現(xiàn)代肝臟腫瘤外科發(fā)展史,不可切除HCC轉(zhuǎn)化治療正逐漸顯現(xiàn)出從“個(gè)案、經(jīng)驗(yàn)性轉(zhuǎn)化”向“系統(tǒng)性轉(zhuǎn)化”發(fā)展的特征。

1 肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療的概念與價(jià)值

對(duì)于中晚期不可切除HCC患者而言,傳統(tǒng)的系統(tǒng)治療和包括經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、肝動(dòng)脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC)、體部立體定向放療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)等在內(nèi)的局部治療是目前常用的治療方式。但無論是單一的局部治療或系統(tǒng)治療,抑或兩者聯(lián)用,本質(zhì)上都不是根治性治療。既往研究資料顯示,部分中晚期可切除HCC患者直接行肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)率較高,整體預(yù)后不佳［3］。因此,中晚期HCC患者的根治和長(zhǎng)期生存仍存在很大未滿足的臨床需求。

肝癌轉(zhuǎn)化治療指的是使用系統(tǒng)治療、局部治療抑或兩者的多維度/多模式聯(lián)合,使中晚期初始不可切除的肝癌轉(zhuǎn)為可切除肝癌,從而實(shí)現(xiàn)更好的總生存(overall survival,OS)獲益,其中,不可切除原因包括外科學(xué)因素(如肝功能不能耐受,剩余肝臟體積不足、重要管道結(jié)構(gòu)不能重建等)和腫瘤學(xué)因素(技術(shù)可切除,但切除后不能獲得比非手術(shù)治療更好的療效)［4 - 6］。雖然尚缺乏頭對(duì)頭的對(duì)照研究證據(jù)支持,但既往研究提示,轉(zhuǎn)化序貫外科手術(shù)方案可為患者帶來無瘤生存和總生存獲益,且轉(zhuǎn)化手術(shù)切除是初始不可切除HCC患者獲得更長(zhǎng)OS的獨(dú)立預(yù)后因素［7 - 8］。也就是說,通過實(shí)現(xiàn)根治切除,轉(zhuǎn)化治療序貫外科手術(shù)可為患者帶來更好的長(zhǎng)期生存獲益。

2 以靶向免疫聯(lián)合為基礎(chǔ)的肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療進(jìn)展與經(jīng)驗(yàn)

局部治療技術(shù)的進(jìn)步和系統(tǒng)藥物治療的突破為肝癌患者轉(zhuǎn)化治療帶來了更多的選擇,如何選擇最佳聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療方案成為關(guān)鍵。除外患者意愿和基礎(chǔ)肝病狀況,客觀緩解率和緩解特征是影響聯(lián)合方案選擇決策的重要因素。諸如藥物的可及性、較快的起效時(shí)間,較低的腫瘤進(jìn)展率,較深的緩解程度以及較長(zhǎng)的病灶緩解時(shí)間等均是方案選擇的主要考量。

在中晚期不可切除HCC患者中,局部治療的轉(zhuǎn)化成功率約5% ～ 30%,雖然相較酪氨酸激酶抑制劑單藥(如索拉非尼)更具潛力,但臨床療效仍然不夠令人滿意［9］。近年來,以侖伐替尼為代表的抗血管生成藥物聯(lián)合程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡受體-配體1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)抑制劑在不可切除HCC患者中呈現(xiàn)令人鼓舞的客觀緩解率(objective response rate,ORR),例如侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗和帕博利珠單抗ORR分別達(dá)到54.2%和36.0%［10 - 11］。最新的LEAP-002研究(侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗)、CARES-310研究(阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗)等大型Ⅲ期臨床研究中,靶向免疫聯(lián)合治療的中位OS已突破20個(gè)月［12 - 13］。明確的療效使其成為不可切除HCC一線治療的指南推薦方案,同時(shí)也為該方案用于轉(zhuǎn)化治療探索提供了充分的保障,在為患者提供根治性切除可能的同時(shí),并不會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)化失敗患者失去從標(biāo)準(zhǔn)治療中獲益的機(jī)會(huì)。

目前,有關(guān)靶向免疫聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療的探索多見于小樣本、回顧性臨床研究,尚缺乏前瞻性、大樣本的高級(jí)別證據(jù),納入的患者以巴塞羅那肝癌分期 C期為主,ORR約23.3% ～ 53%,而轉(zhuǎn)化成功率的跨度也比較大,在10% ～ 51%［14 - 17］。本中心團(tuán)隊(duì)近年來持續(xù)開展靶向免疫聯(lián)合轉(zhuǎn)化序貫外科手術(shù)的前瞻性探索,自2019年正式啟動(dòng)入組以來,已積累了一定的隨訪數(shù)據(jù)與轉(zhuǎn)化治療經(jīng)驗(yàn)。包含56例患者的Ⅱ期前瞻性臨床研究結(jié)果顯示,作為主要終點(diǎn)的轉(zhuǎn)化成功率達(dá)到55.4%,根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)和RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的ORR分別為53.6%和44.6%,中位隨訪23.5個(gè)月時(shí),56例接受轉(zhuǎn)化治療的患者中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)為8.9個(gè)月,中位OS為23.9個(gè)月,其中轉(zhuǎn)化成功組的中位PFS(15.1個(gè)月vs.4.5個(gè)月,P=0.004)和OS(36.0個(gè)月vs.14.9個(gè)月,P=0.004)明顯長(zhǎng)于轉(zhuǎn)化未成功組［18］。此外,Cox回歸分析顯示成功轉(zhuǎn)化是有利于PFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素。2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)上,本中心進(jìn)一步報(bào)道了該研究的100例擴(kuò)展隊(duì)列患者的前瞻性研究結(jié)果［19］。100例患者中,基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的ORR為54%,疾病控制率(DCR)為77%,基于影像學(xué)的轉(zhuǎn)化成功率為51%,與Ⅱ期研究結(jié)果差異不大。其中,47例(47%)患者接受了手術(shù)切除。到中位隨訪17個(gè)月時(shí),所有患者的中位OS為25個(gè)月,轉(zhuǎn)化切除組和未轉(zhuǎn)化切除組的中位OS分別為未達(dá)到和15個(gè)月。轉(zhuǎn)化切除組的中位無復(fù)發(fā)生存期(recurrence free survival,RFS)為25個(gè)月,未轉(zhuǎn)化切除組的中位PFS為7個(gè)月。與Ⅱ期研究數(shù)據(jù)相比,在用藥方案均一、樣本量進(jìn)一步擴(kuò)大的同時(shí),無論是ORR還是轉(zhuǎn)化成功率均可保持總體穩(wěn)定,OS數(shù)據(jù)也都一致地體現(xiàn)了轉(zhuǎn)化序貫外科根治切除所帶來的長(zhǎng)期生存獲益。安全性方面,靶向免疫聯(lián)合方案整體可控,治療相關(guān)不良反應(yīng)(treatment-related adverse event,TRAE)發(fā)生率約80% ～ 90%,其中30% ～ 40%為3級(jí)或3級(jí)以上TRAE,并可在術(shù)前得到有效控制。盡管轉(zhuǎn)化后手術(shù)具有切除肝容積大、門靜脈整形重建比例高、腹腔淋巴結(jié)清掃范圍廣等特點(diǎn),但數(shù)據(jù)提示靶向免疫聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療并不會(huì)造成手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥或圍術(shù)期死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加［7,18 - 19］。這些前瞻性研究結(jié)果一定程度上進(jìn)一步確認(rèn)了靶向免疫聯(lián)合在不可切除HCC轉(zhuǎn)化序貫外科根治治療中的價(jià)值,也為后續(xù)更深入地開展轉(zhuǎn)化探索提供了基本的數(shù)據(jù)參照。

轉(zhuǎn)化探索深入推進(jìn)的重要方向之一,就是在靶向免疫聯(lián)合的基礎(chǔ)上進(jìn)一步加入TACE、HAIC、SBRT等局部治療以進(jìn)一步提高反應(yīng)率?；仡櫦韧鶊?bào)告數(shù)據(jù),相比靶向免疫聯(lián)合方案,靶向免疫聯(lián)合局部治療ORR更高,mRECIST評(píng)估的ORR普遍超過60%,轉(zhuǎn)化成功率則多介于22% ～ 60%間。但在實(shí)際的手術(shù)切除率方面,靶向免疫聯(lián)合局部治療似乎并未帶來數(shù)值上的明顯提升［20 - 23］。由于不同研究的納入人群特征、轉(zhuǎn)化成功定義以及對(duì)可切除性的評(píng)估等存在差異,且現(xiàn)階段缺乏頭對(duì)頭的對(duì)比研究,局部治療的加入對(duì)于轉(zhuǎn)化率提升和遠(yuǎn)期生存獲益的影響有待進(jìn)一步驗(yàn)證?？偟膩碚f,以靶向免疫為基礎(chǔ)的方案,加或不加局部治療,均取得了可觀的轉(zhuǎn)化效率。新近的在晚期肝癌患者中開展的轉(zhuǎn)化研究也因此多采取以靶向免疫為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案作為治療選擇。

除了療效層面的考慮,安全性和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等也是影響轉(zhuǎn)化治療方案選擇的重要因素。從臨床實(shí)踐來看,治療強(qiáng)度的增加不可避免地會(huì)導(dǎo)致TRAE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升。因此,在做轉(zhuǎn)化治療方案選擇時(shí),根據(jù)患者實(shí)際狀況平衡好療效與安全性至關(guān)重要。在可實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化目的的前提下,避免治療強(qiáng)度的不必要增加有助于提升患者生存質(zhì)量、降低社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。綜合考慮療效和安全性等因素,總體遵循“遞進(jìn)式的聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療”策略,即采取靶向免疫聯(lián)合作為首選轉(zhuǎn)化方案,在第1次返院評(píng)估時(shí),對(duì)于部分病灶響應(yīng)不佳的患者再考慮聯(lián)合應(yīng)用局部治療,以通過更大的治療強(qiáng)度促使患者進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。根據(jù)團(tuán)隊(duì)既往實(shí)踐的結(jié)果,疊加局部治療患者與未疊加患者相比在無復(fù)發(fā)生存率上并未觀察到顯著差異,多數(shù)可轉(zhuǎn)化患者通過靶向免疫聯(lián)合方案即可實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化［7］。

此外,值得指出的是,本中心研究將觀察時(shí)長(zhǎng)設(shè)定為48周,也就是說患者在1年內(nèi)達(dá)到切除條件均可視為成功轉(zhuǎn)化?；谂R床研究報(bào)道的數(shù)據(jù),帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療時(shí)根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的中位緩解時(shí)間為2.7個(gè)月(1.2 ～ 11.8個(gè)月)［11］;卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療時(shí)根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的中位緩解時(shí)間為1.9個(gè)月(1.1 ～ 9.2個(gè)月)［24］。由此可見,盡管靶向免疫聯(lián)合的中位緩解時(shí)間在2 ～ 3個(gè)月,但仍有部分患者需更長(zhǎng)時(shí)間才能觀察到療效響應(yīng)。本中心團(tuán)隊(duì)既往治療的患者中,也有在用藥近1年實(shí)現(xiàn)成功轉(zhuǎn)化的案例。因此,考慮到靶向免疫聯(lián)合治療起效時(shí)間在不同患者中的差異,足夠長(zhǎng)的療效觀察窗口將有利于更多患者獲得根治切除機(jī)會(huì),從而延長(zhǎng)生存獲益。

3 肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療的挑戰(zhàn)與思考

系統(tǒng)治療加減局部治療在轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用已積累越來越多的研究證據(jù)。需要注意的是,在被廣泛、成熟地應(yīng)用于常規(guī)診療之前,轉(zhuǎn)化治療仍有包括適用方案選擇、獲益人群篩選、長(zhǎng)期生存獲益驗(yàn)證、手術(shù)切除時(shí)機(jī)和術(shù)后輔助治療選擇等一系列問題有待探索和明確。

當(dāng)前,系統(tǒng)治療加減局部治療的療效已遇到一定瓶頸。除了持續(xù)開發(fā)新的藥物和聯(lián)合應(yīng)用模式外,精確篩選能從現(xiàn)有聯(lián)合治療中獲益的人群是提升不可切除HCC系統(tǒng)治療或轉(zhuǎn)化治療的重要路徑之一。通過預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物篩選最佳獲益患者人群在免疫治療中已顯示出其臨床價(jià)值,但尚不清楚是否可預(yù)測(cè)聯(lián)合治療的療效。本中心研究提示,腫瘤組織預(yù)先存在的CD8+ T細(xì)胞或?yàn)轭A(yù)測(cè)聯(lián)合治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物［18］。另有報(bào)道顯示,從預(yù)處理MRI中提取的影像組學(xué)特征可以預(yù)測(cè)不可切除或晚期肝癌患者對(duì)侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療的個(gè)體化客觀反應(yīng),并相對(duì)臨床病理特征具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值,且與該聯(lián)合方案下的總生存和無進(jìn)展生存相關(guān)。未來影像組學(xué)特征聯(lián)合臨床病理特征或可成為預(yù)測(cè)靶向免疫治療療效和預(yù)后的潛在方法,為選擇適合聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療的獲益人群提供思路。此外,腫瘤微環(huán)境、腸道微生物組學(xué)、炎癥指標(biāo)、腫瘤相關(guān)指標(biāo)等標(biāo)志物對(duì)療效的預(yù)測(cè)價(jià)值也在積極的探索中。

在轉(zhuǎn)化手術(shù)生存獲益方面,現(xiàn)有研究表明,經(jīng)轉(zhuǎn)化治療并成功序貫手術(shù)切除的患者中位OS長(zhǎng)于既往報(bào)道的純藥物治療或聯(lián)合治療,但當(dāng)下大多數(shù)轉(zhuǎn)化治療研究中缺乏與傳統(tǒng)治療模式頭對(duì)頭對(duì)比數(shù)據(jù)及長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)。因此,確認(rèn)轉(zhuǎn)化切除的真實(shí)長(zhǎng)期獲益,即明確外科手術(shù)在成功轉(zhuǎn)化患者中的價(jià)值將是未來探索的焦點(diǎn)之一。目前正在進(jìn)行的TALENTop 研究(NCT04649489)對(duì)比了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療后獲得疾病緩解或疾病穩(wěn)定且技術(shù)可切除的患者繼續(xù)接受系統(tǒng)治療與行手術(shù)治療的生存獲益差異,研究主要終點(diǎn)為治療失敗的時(shí)間,次要終點(diǎn)包括OS等。該項(xiàng)研究及其類似研究長(zhǎng)期隨訪結(jié)果的發(fā)布,將為轉(zhuǎn)化序貫外科手術(shù)治療改善長(zhǎng)期生存提供更多臨床證據(jù)。

在術(shù)后輔助治療的選擇上,病理完全緩解和病理部分緩解的患者推薦分別接受PD-1抑制劑單藥治療≥6個(gè)月和原轉(zhuǎn)化治療方案6 ～ 12個(gè)月,病理無緩解的患者則由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)根據(jù)病理檢查和/或基因檢測(cè)結(jié)果推薦方案進(jìn)行治療。該種治療模式在本團(tuán)隊(duì)已積累一定的經(jīng)驗(yàn),但最佳的輔助治療模式仍需更多證據(jù)來加以驗(yàn)證。同術(shù)后輔助治療方案一樣,轉(zhuǎn)化后手術(shù)切除的時(shí)機(jī)以及系統(tǒng)治療藥物術(shù)前停藥的時(shí)間等方面,目前均更多依賴于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn),缺乏充分的研究證據(jù)和診治共識(shí),需要未來進(jìn)一步探索。

總體看來,轉(zhuǎn)化治療是一項(xiàng)涉及多科室、全周期的診療任務(wù)。雖然承擔(dān)手術(shù)切除環(huán)節(jié)的外科醫(yī)生在轉(zhuǎn)化治療探索中扮演重要角色,但不難看出,多學(xué)科團(tuán)隊(duì)在患者治療方案選擇、不良事件應(yīng)對(duì)、術(shù)后恢復(fù)與長(zhǎng)期生存管理方面的協(xié)同參與至關(guān)重要。相信隨著轉(zhuǎn)化經(jīng)驗(yàn)的持續(xù)積累,轉(zhuǎn)化理念的不斷拓展,以及更多高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn),轉(zhuǎn)化治療有望向規(guī)范化、同質(zhì)化、體系化深入發(fā)展。

志謝感謝默沙東醫(yī)學(xué)事務(wù)部徐曉晨在文獻(xiàn)檢索與資料整理方面提供的學(xué)術(shù)支持。