黃滿花 吳炎華 劉荃樂 陳百堅 李尊江 丁邦晗

摘要?目的：系統(tǒng)評價寬胸氣霧劑干預(yù)院前胸悶痛病人的臨床療效和安全性。方法：檢索中文數(shù)據(jù)庫［中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、維普（VIP）、中國知網(wǎng)（CNKI）和萬方］和英文數(shù)據(jù)庫（the Cochrane Library、EMbase、PubMed、Web of Science）從建庫至2022年8月1日發(fā)表的寬胸氣霧劑治療胸悶痛的隨機對照試驗研究（RCT）。主要觀察指標(biāo)包括胸悶痛緩解率、心電圖改善率和不良反應(yīng)發(fā)生率。采用RevMan 5.3軟件進行偏倚風(fēng)險評價、Meta分析、敏感性分析和發(fā)表偏倚分析。結(jié)果：共納入19項RCT，涉及2 487例病人。Meta分析結(jié)果顯示，寬胸氣霧劑組（試驗組）胸悶痛緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝1.15，95%CI（1.06，1.25），P＝0.001］；心電圖改善率與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝1.04，95%CI（0.99，1.10），P＝0.14］；應(yīng)用寬胸氣霧劑不良反應(yīng)發(fā)生率較應(yīng)用硝酸甘油等常規(guī)藥物低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝0.41，95%CI（0.33，0.52），P＜0.000 01］。納入的19項研究中僅有2項提及盲法（單盲），納入文獻質(zhì)量偏低。結(jié)論：現(xiàn)有證據(jù)表明，寬胸氣霧劑能提高胸悶痛緩解率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，但心電圖改善不明顯。本研究納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量相對較低，仍然需要嚴格的、大樣本的隨機雙盲試驗加以驗證寬胸氣霧劑的臨床療效。

關(guān)鍵詞?胸悶痛；寬胸氣霧劑；系統(tǒng)評價；Meta分析

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.006

Meta-analysis and Systematic Evaluation of Kuanxiong Aerosol for the Treatment of Chest Tightness and Pain

HUANG Manhua， WU Yanhua， LIU Quanle， CHEN Baijian， LI Zunjiang， DING Banghan

The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine， Guangdong Provincial Key Laboratory of Research on Emergency in Traditional Chinese Medicine， Guangzhou 510120， Guangdong， China

Corresponding Author???DING Banghan， E-mail： banghanding@139.com

Abstract?Objective：To evaluate the clinical efficacy and safety of Kuanxiong Aerosol（KXA） in patients with chest tightness and pain pre-hospital.Methods：The Chinese database［Chinese Biomedical?Literature Service System（SinoMed），China National Knowledge Infrastructure（CNKI），China Science and Technology Journal Database（VIP），Wanfang Database］，and English database（PubMed，EMbase，the Cochrane Library，and Web of Science） were searched for identifying randomized controlled trials（RCTs） associated with KXA for the treatment of chest pain from the time of database establishment to 1 August，2022.Primary outcomes included chest pain relief rate，electrocardiogram（ECG） remission rate，and the incidence of adverse reactions.The Meta-analysis，risk of bias evaluation，sensitivity analysis，and publication bias were conducted by RevMan 5.3 software.Results：A total of 19 studies with 2 487 patients were included.The Meta-analysis results showed that the chest tightness and pain relief rate of KXA group was higher than that of control group（RR＝1.15，95%CI 1.06-1.25，P＝0.001）.The ECG remission rate in KXA group was not statistically significant compared with that in the control group（RR＝1.04，95%CI 0.99-1.10，P＝0.14）.The incidence of adverse reactions in KXA group was significantly lower than that of nitroglycerin and other conventional drugs（RR＝0.41，95%CI 0.33-0.52，P＜0.000 01）.But there were 2 studies mentioned the blind method（single blind），indicating a low quality of the included literature.Conclusion：Available evidence indicates that KXA can improve the chest tightness and pain relief rate，reduce the incidence of adverse reactions，but it does not increase the ECG remission rate.The methodology and quality of included RCT in this study were relatively low，therefore，strictly-designed randomized double-blind trials with large-sample are still needed to verify the clinical efficacy of KXA.

Keywords?chest tightness and pain; Kuanxiong Aerosol; system evaluation; Meta-analysis

基金項目?廣東省中醫(yī)院院內(nèi)專項［No.HT2020-0974（KY）］；廣東省中醫(yī)藥局科研項目（No.20211162）；白求恩·醫(yī)學(xué)科學(xué)研究基金項目（No.AX046DS）

作者單位?廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東省中醫(yī)院，廣東省中醫(yī)急癥研究重點實驗室（廣州 510120）

通訊作者?丁邦晗，E-mail：banghanding@139.com

引用信息?黃滿花，吳炎華，劉荃樂，等.寬胸氣霧劑干預(yù)院前胸悶痛臨床療效及安全性的系統(tǒng)評價和Meta分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（7）：1196-1203.

胸悶痛是急診科常見癥狀之一，因胸悶痛就診占急診就診人數(shù)的5%～30%［1-3］；胸悶痛病因復(fù)雜多樣，臨床危險性及其預(yù)后迥異，及時診治意義重大。臨床上胸悶痛主要分為心源性胸痛（53.5%）和非心源性胸痛（46.5%）［4］，而心肌梗死和心絞痛是心源性胸痛的關(guān)鍵病因（占70.79%）［5］。目前隨著急診科胸痛中心“綠色通道”的構(gòu)建和院內(nèi)醫(yī)療救治技術(shù)的日益成熟，胸悶痛診治得到進一步優(yōu)化。然而院前救治因其對院前胸悶痛早期干預(yù)具有積極作用而越來越受到重視，但院前使用安全、有效的藥物卻寥寥無幾。臨床上緩解冠心病心絞痛癥狀的藥物主要推薦硝酸甘油類制劑，其在臨床使用中仍存在耐藥性、不良反應(yīng)多等問題。相比而言，中醫(yī)藥副作用少，安全性高［6］，臨床應(yīng)用更具優(yōu)勢。

胸悶痛屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”的范疇，近年提出的伏毒學(xué)說［7］亦證明其病因病機為氣血運行受阻，久聚瘀毒，聚而不散，心脈瘀阻，不通則痛，不通又致不榮，發(fā)為胸痛，故心脈痹阻是其關(guān)鍵病機。寬胸氣霧劑自20世紀(jì)七八十年代應(yīng)用于臨床以來，主要用于胸悶痛病人，其臨床療效得到肯定。臨床也表明寬胸氣霧劑對急診胸悶痛病人具有良好的效果和安全性，但目前寬胸氣霧劑的療效和安全性仍缺乏現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)的研究方法對其進行系統(tǒng)客觀的評估。因此，本研究擬通過系統(tǒng)評價及Meta分析評估寬胸氣霧劑緩解胸悶痛的臨床療效及其安全性，為臨床研究提供高質(zhì)量的證據(jù)支持，也為寬胸氣霧劑治療胸悶痛病人的療效提供臨床證據(jù)。

1?資料與方法

1.1?納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1?研究類型

本研究僅納入臨床隨機對照試驗（randomized clinical trials，RCT），無論是否實施盲法。

1.1.2?研究對象

因“胸痛”“胸悶”癥狀就診的病人，基礎(chǔ)疾病、合并癥等如高血壓、高尿酸血癥、糖尿病、高脂血癥等均不受限制，病人年齡、性別不受限制。

1.1.3?干預(yù)措施

對照組病人干預(yù)措施主要為舌下含服硝酸甘油片或其他藥物以及無干預(yù)措施；試驗組采用寬胸氣霧劑噴霧治療。

1.1.4?結(jié)局指標(biāo)

1）胸悶痛癥狀緩解率；2）心電圖改善率（心電圖改善療效參考標(biāo)準(zhǔn)［8］明確：心電圖恢復(fù)至大致正?；蛘Ｐ碾妶D；ST段降低者，治療后回升＞0.05 mV；主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波變淺達25%以上或T波由平坦變直立；房室或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯改善）；3）安全性評價：不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5?文獻排除標(biāo)準(zhǔn)

1）非臨床RCT；2）無上述任一結(jié)局指標(biāo)文獻；3）數(shù)據(jù)不完整或缺失；4）會議論文或全文無法獲??；5）重復(fù)文獻或同一研究不同結(jié)果文獻等。

1.2?文獻檢索

選擇4個英文數(shù)據(jù)庫（PubMed、Web of Science、EMbase、the Cochrane Library）和4個中文數(shù)據(jù)庫［萬方、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）］。由2名研究員獨立進行文獻檢索，檢索時間為數(shù)據(jù)庫建庫到2022年8月1日，并對納入文獻進行二次文獻檢索。中文檢索主題為寬胸氣霧劑、胸痛、胸悶、冠心病、冠狀動脈；英文檢索主題為：Kuanxiong aerosol，angina pectoris，chest tightness，chest pain，coronary heart disease，coronary artery。

1.3?文獻納入、篩選及數(shù)據(jù)提取

由2名研究員根據(jù)文章的標(biāo)題和摘要初篩文獻，然后通過軟件進行去重，隨后根據(jù)全文嚴格篩選合格的文獻。另2名研究員獨立提取文獻的研究數(shù)據(jù)，提取數(shù)據(jù)包括文獻特征（標(biāo)題、發(fā)表年份和作者、樣本量）、研究對象特點（性別、年齡）、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)報告、文獻來源等。有任何分歧則經(jīng)討論解決或由第3方裁定。

1.4?納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價

納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價由2名研究員根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊中偏倚風(fēng)險評估方法獨立進行評價。主要從隨機分配的方法、分配隱藏實施與否、盲法實施與否、是否有缺失的數(shù)據(jù)、是否選擇性報告結(jié)果以及是否存在其他偏倚6個方面進行評估，質(zhì)量評估被判斷為“高”“低”或“不明確”的偏倚風(fēng)險。任何分歧均以協(xié)商方式處理。

1.5?統(tǒng)計學(xué)處理

使用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。連續(xù)性變量使用平均偏差 （MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均方差（SMD）和 95%置信區(qū)間（CI）描述，二分類變量使用相對風(fēng)險（RR）和95%CI描述。通過χ2檢驗的P值和I2值來評價研究結(jié)果的異質(zhì)性。異質(zhì)性低（P≥0.05，I2≤50%）選擇固定效應(yīng)模型，異質(zhì)性高（P＜0.05，I2＞50%）則使用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，并對研究結(jié)果進行謹慎的解釋。由其他原因引起無法對納入的數(shù)據(jù)進行效應(yīng)性分析時，則采用描述性分析。最后，通過敏感性分析、Egger′s、Begg′s檢驗以及漏斗圖分析研究結(jié)果的異質(zhì)性和發(fā)表偏倚。

2?結(jié)?果

2.1?文獻檢索流程及結(jié)果

本研究初步檢索到相關(guān)文獻138篇，去重和排除不符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻后，最終納入19篇文獻［9-27］，均為中文文獻。文獻檢索流程及結(jié)果見圖1。

2.2?納入研究的基本特征

共納入19篇文獻，涉及2 487例病人，其中，試驗組1 250例，對照組1 237例。對照組中，1項研究［23］為單硝酸異山梨酯口服，1項研究［18］為硝酸異山梨酯（消心痛）口服，2項研究［10，24］為空白對照，1項研究［25］以安慰劑為對照，其余研究均為硝酸甘油制劑。13項研究［9-14，16-17，19-22，26］均報道了胸悶痛癥狀緩解率以及心電圖改善率，4項研究［15，18，25，27］僅報道胸悶痛癥狀緩解率，2項研究［23-24］僅報道了心電圖改善率。詳見表1。

2.3?納入研究質(zhì)量評價

納入的19篇文獻均提及了隨機分配，其中，8篇文獻［10-11，13，16，21，23-24，27］采用隨機數(shù)字表法，1篇文獻［9］采用隨機號碼法分組，1篇文獻［26］采用隨機抽樣法分組。2篇文獻［9-10］提及盲法，均為單盲措施，其余均未提及盲法。納入的文獻均未敘述分配隱藏方案。5篇文獻［11，13，15-16，26］報道了退出及失訪等剔除病例，涉及21例病人；納入文獻結(jié)果數(shù)據(jù)完整且沒有選擇性發(fā)表結(jié)果，文獻質(zhì)量評價結(jié)果見圖2、圖3。

2.4?Meta分析結(jié)果

2.4.1?胸悶痛癥狀緩解率

17項研究［9-22，25-27］報道了胸悶痛緩解情況，涉及2 487例病人，其中，試驗組1 254例，對照組1 233例。因各研究之間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2＝82%），采用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組胸悶痛癥狀緩解率差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝1.15，95%CI（1.06，1.25），P＝0.001］，詳見圖4。提示與硝酸甘油及常規(guī)藥物處理方案對比，寬胸氣霧劑能提高胸悶痛癥狀緩解率。為進一步探索異質(zhì)性的來源，敏感性分析顯示，異質(zhì)性可能來源于方金燕等［14］及李立志等［9］2項研究。詳見圖5。剔除2篇文獻后，各研究的異質(zhì)性降低為65%。由表1可見，該2篇文獻每組的樣本量均＞200例，與其他研究相差較大，可能是引起異質(zhì)性較大的原因。

2.4.2?心電圖改善率

15項研究［9-14，16-17，19-24，26］報道了心電圖改善率，涉及1 904例病人，其中，試驗組953例，對照組951例。因各研究之間異質(zhì)性較小（P＝0.90，I2＝0%），Meta分析采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組治療后心電圖改善率差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝1.04，95%CI（0.99，1.10），P＝0.14］，詳見圖6。提示與硝酸甘油等常規(guī)藥物對比，寬胸氣霧劑并沒有提高心電圖改善率。

2.4.3?不良反應(yīng)

12項研究［9，11-12，15，17-18，20-23，26-27］報道了不良反應(yīng)發(fā)生率，涉及1 608例病人，其中，試驗組不良反應(yīng)83例，對照組不良反應(yīng)195例，不良反應(yīng)主要有頭暈、惡心嘔吐、心悸等，均預(yù)后良好。因12項研究之間異質(zhì)性可接受（P＝0.59，I2＝0%），Meta分析采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝0.41，95%CI（0.33，0.52），P＜0.000 01］，詳見圖7。提示胸悶痛病人使用寬胸氣霧劑不良反應(yīng)發(fā)生率較硝酸甘油等常規(guī)藥物低。

2.5?發(fā)表偏倚

胸悶痛緩解率和心電圖改善率的漏斗圖顯示，各研究相對對稱分布在效應(yīng)點估計效應(yīng)值范圍內(nèi)，提示各項研究在漏斗圖中的分布大致對稱，

提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。Egger′s和Begg′s檢驗顯示，主要結(jié)局指標(biāo)中的各項研究也不存在發(fā)表偏倚。詳見圖8、圖9、表2。

3?討?論

寬胸氣霧劑組成包括高良姜油、細辛油、蓽茇油、檀香油、冰片等，源自于古方哭來笑去散和“芳香溫通”理論，由名老中醫(yī)郭士魁及陳可冀院士結(jié)合現(xiàn)代氣霧劑技術(shù)研究而成，具有辛溫通陽、理氣止痛的功效，文獻研究顯示，其各組分對痛性疾病有較強藥效作用［28］，然而寬胸氣霧劑的臨床療效仍缺乏系統(tǒng)的評價加以證實［29］。

目前，臨床研究表明寬胸氣霧劑能改善冠狀動脈血流［25］，提高心排血量，縮短左室射血時間，從而即時改善心絞痛癥狀［30］。寬胸氣霧劑還具有降低血漿D-二聚體和氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平的作用［31］，改善呼吸熵、無氧閾代謝當(dāng)量、運動時心排血量，促進血氧結(jié)合，增強病人的心臟功能及運動儲備能力［32］，寬胸氣霧劑的5味組成藥常被用來治療心腦血管疾病，其單味藥的研究均被證明具有增加冠狀動脈血流量，使冠狀竇血流量回升，減慢心率和降低心肌耗氧量［33］，抗急性心肌缺血［34］和增強心肌的收縮能力［35-37］，改善心功能，降低血脂和防治動脈粥樣硬化［38］，抑制炎性因子表達及鎮(zhèn)痛［39］等作用，此外，還可通過舒張冠狀動脈起到降血壓的作用［40］。本研究發(fā)現(xiàn)寬胸氣霧劑可以改善病人的胸悶痛癥狀，并且還能降低不良反應(yīng)發(fā)生率，與文獻研究結(jié)果一致。

寬胸氣霧劑以芳香溫通藥物為主要組成，研究報道，芳香溫通類中草藥包含類似異丙腎上腺素等藥物的生物活性成分，因此，具有調(diào)節(jié)心肌電生理的作用［41］。中藥及其復(fù)方具有多成分、多靶點、協(xié)同作用等特點［42］。吳碧寒等［43］運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析法發(fā)現(xiàn)寬胸氣霧劑各組分對痛性疾病有較強藥效作用，可以調(diào)節(jié)心肌細胞的一氧化氮生物合成過程，增強細胞對機械刺激和對缺氧的反應(yīng)及細胞對鈣離子、鈉離子的反應(yīng)，而一氧化氮的合成過程、對心肌細胞的機械刺激以及對心肌細胞鈉鈣離子的調(diào)節(jié)均與心肌電生理的正調(diào)節(jié)有關(guān)，但本次研究發(fā)現(xiàn)，寬胸氣霧劑對心電圖的改善率與硝酸甘油具有類似的療效。

本研究的局限性主要包括：1）納入文獻的研究方法學(xué)質(zhì)量較低。本研究納入的19項研究質(zhì)量存在一定局限性，其隨機分組中，1項研究采用隨機號碼法分組，8項研究采用隨機數(shù)字表法，1項研究采用隨機抽樣法分組，剩余9項研究未明確標(biāo)識隨機方式。僅有2項研究提及盲法的實施，且均為單盲措施。2）寬胸氣霧劑在日韓以及東南亞等地區(qū)使用較普遍，而本研究僅納入英文和中文文獻，不包括日文、韓文等其他語言發(fā)表的文獻，因此，可能存在一定的納入偏倚。3）本研究納入的RCT樣本量相對較小，總樣本量也相對不足，降低了本研究的精確性。4）發(fā)表偏倚分析顯示漏斗圖未完全對稱，不能排除存在發(fā)表偏倚的可能性，可能由于未納入陰性結(jié)果文獻或未發(fā)表的文獻，降低了Meta分析結(jié)果的證據(jù)力度。以上局限性一定程度上降低了本研究結(jié)果的可靠性和穩(wěn)健性，因此，需要謹慎地總結(jié)和解釋結(jié)果的適用性、可靠性以及臨床的推廣性［44-45］。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明，寬胸氣霧劑較硝酸甘油等藥物能有效提高胸悶痛癥狀短期緩解療效，但在改善心電圖方面，與硝酸甘油等藥物治療療效相當(dāng)。值得注意的是，寬胸氣霧劑可以明顯降低不良反應(yīng)發(fā)生率。然而，基于目前的臨床證據(jù)，因納入文獻質(zhì)量相對低，仍需要設(shè)計嚴謹?shù)?、多中心、高質(zhì)量的、大樣本隨機雙盲的對照試驗，以便對寬胸氣霧劑緩解胸悶痛的臨床療效和安全性進行更加準(zhǔn)確的評價。

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（收稿日期：2023-06-04）

（本文編輯王麗）