顏姝 王今

《2020 中國癌癥報(bào)告》顯示，在我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率在全部惡性腫瘤中分別排第2 位和第5 位[1]。隨著腸癌內(nèi)鏡篩查理念的普及、內(nèi)鏡下治療結(jié)直腸早癌技術(shù)的進(jìn)步以及顯著療效，目前內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（Endoscopic mucosal resection，EMR）或內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（Endoscopic submucosal dissection，ESD）已被國內(nèi)外指南推薦作為T1 期結(jié)直腸癌的首選治療。日本結(jié)直腸癌研究學(xué)會(huì)（Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum，JSCCR）[2，3]將pT1 期結(jié)直腸癌切緣陰性，乳頭狀腺癌、管狀腺癌，黏膜下侵犯深度≤1 000μm，沒有脈管侵犯，腫瘤出芽1 級定義為內(nèi)鏡治愈，不滿足以上任意一點(diǎn)定義為非治愈且建議追加根治手術(shù)。然而追加手術(shù)的患者中僅有10%存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移須手術(shù)治療。這不僅增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也降低了患者的生活質(zhì)量，對患者造成了二次打擊。目前國內(nèi)外針對pT1 期早癌非治愈性內(nèi)鏡切除后的治療策略報(bào)道較少且結(jié)論仍然存在爭議[4～7]。本研究回顧性收集分析97 例內(nèi)鏡切除后非治愈的pT1期結(jié)直腸癌患者的臨床資料，旨在為該部分患者治療策略提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象回顧性收集2013 年1 月～2019 年9 月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院病理確診為pT1 期結(jié)直腸癌的患者226 例。入組標(biāo)準(zhǔn)：病理確診為原發(fā)性結(jié)直腸癌且T 分期為pT1 期、僅行內(nèi)鏡切除手術(shù)患者及內(nèi)鏡切除后追加根治性手術(shù)患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；②外院行內(nèi)鏡切除手術(shù)者；③內(nèi)鏡切除后于外院追加根治手術(shù)且根治手術(shù)病理報(bào)告不可獲得或病理報(bào)告不完整者；④根據(jù)JSCCR 判定為內(nèi)鏡下治愈者；⑤因內(nèi)鏡術(shù)后并發(fā)出血或穿孔而追加手術(shù)者；⑥內(nèi)鏡追加根治手術(shù)間隔＞1 個(gè)月者。最終納入97 例患者。納入分析的臨床、病理資料包括：腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤浸潤深度、淋巴脈管侵犯、腫瘤分化程度、垂直切緣或水平切緣腫瘤殘留情況、淋巴結(jié)清掃總數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量、術(shù)后并發(fā)癥、長期隨訪等情況。

1.2 相關(guān)定義根據(jù)JSCCR 指南，非治愈性內(nèi)鏡切除定義為：①水平或垂直切緣陽性，腫瘤距離切緣＜1 000μm，以及腫瘤破碎切緣無法評價(jià)；②黏膜下層浸潤深度≥1 000μm；③淋巴脈管侵犯；④低分化腺癌、黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌；⑤腫瘤出芽分級為2、3 級；⑥腫瘤破碎、非整塊切除。含任意一項(xiàng)以上高危因素患者建議追加根治手術(shù)。根據(jù)結(jié)腸胚胎起源，左半結(jié)腸包括直腸、乙狀結(jié)腸、降結(jié)腸；右半結(jié)腸包括盲腸、升結(jié)腸、結(jié)腸肝曲、橫結(jié)腸。以內(nèi)鏡手術(shù)時(shí)間、內(nèi)鏡后追加根治手術(shù)時(shí)間為研究起點(diǎn)，總生存期截至末次電話或門診末次隨訪或患者死亡時(shí)間，無進(jìn)展生存期截至末次影像學(xué)、腫瘤標(biāo)記物、腸鏡復(fù)查時(shí)間。

1.3 治療方法內(nèi)鏡手術(shù)方式包括EMR 或ESD。根據(jù)結(jié)直腸癌根治術(shù)標(biāo)準(zhǔn)行結(jié)直腸切除及D3 淋巴結(jié)清掃，術(shù)后標(biāo)本送病理檢查。病理診斷為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者術(shù)后常規(guī)予XELOX 方案（奧沙利鉑+卡培他濱）化療8 次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究應(yīng)用IBM SPSS statistics 22統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)描述、分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t/t'檢驗(yàn)。采用ROC 曲線分析遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的最佳診斷臨界值。生存分析采用Log Rank 檢驗(yàn)，用Kaplan-Meier 繪制生存曲線。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較47 例患者因高齡、嚴(yán)重合并癥、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極高等原因未追加根治手術(shù)，納入內(nèi)鏡組；50 例追加手術(shù)的患者納入追加手術(shù)組。追加手術(shù)組中：5 例（10%）患者術(shù)后出現(xiàn)吻合口漏（Clavien-Dindo Ⅱ級），經(jīng)保守治療后痊愈；術(shù)后均無腫瘤殘留；40 例患者檢出淋巴結(jié)（80.0%），平均檢出淋巴結(jié)數(shù)為（13.1±9.1）枚；4 例（8.0%）發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)平均轉(zhuǎn)移數(shù)為（1.7±1.0）枚，其中1 例為D3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；病理報(bào)告腸系膜淋巴結(jié)直徑為0.1～1cm，90%患者腸系膜淋巴結(jié)直徑為0.2～0.6cm。兩組患者年齡、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、淋巴脈管侵犯發(fā)生率、垂直切緣陽性率、腸系膜淋巴結(jié)陽性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 pT1 期結(jié)直腸癌內(nèi)鏡組和追加手術(shù)組的臨床病理資料

2.2 兩組預(yù)后比較97 例患者中2 例失訪，95 例患者獲得隨訪，中位隨訪時(shí)間為42.2（26.9，61.3）個(gè)月。截至末次隨訪結(jié)束，內(nèi)鏡組患者總生存期為（46.1±19.1）個(gè)月，無進(jìn)展生存期為（40.2±19.3）個(gè)月，復(fù)發(fā)5 例，其中1 例死亡，復(fù)發(fā)時(shí)間為術(shù)后9.3～45.7 個(gè)月。追加手術(shù)組總生存期為（45.4±29.0）個(gè)月，無進(jìn)展生存期為（43.9±28.0）月，復(fù)發(fā)3 例，無死亡，復(fù)發(fā)時(shí)間為根治術(shù)后19.2～49.3 個(gè)月，生存曲線結(jié)果顯示內(nèi)鏡切除或內(nèi)鏡追加根治手術(shù)不影響患者總生存期（t=0.140，P=0.890）和無進(jìn)展生存期（t=-0.761，P=0.450），圖1、2。

圖1 pT1 期結(jié)直腸癌內(nèi)鏡非治愈性切除及追加手術(shù)的總生存曲線

圖2 pT1 期結(jié)直腸癌內(nèi)鏡非治愈性切除及追加手術(shù)的無進(jìn)展生存曲線

2.3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的單因素分析單因素分析結(jié)果顯示，患者有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與術(shù)前增強(qiáng)CT/MRI 顯示的淋巴結(jié)cN 分期（P=0.002）和是否可見腸系膜淋巴結(jié)（P=0.003）有關(guān)。見表2。術(shù)前CEA 水平（P=0.000）與遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)有關(guān)。見表3。ROC 曲線分析術(shù)前CEA 閾值為7.94μg/L，是預(yù)測遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)最佳臨界點(diǎn)（P=0.026），曲線下面積為0.739（95%CI：0.523～0.954，P=0.026），預(yù)測敏感性為50%，特異性為78%。

表2 pT1 期結(jié)直腸癌追加手術(shù)組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單因素分析（例）

表3 pT1 期結(jié)直腸癌遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)單因素分析（例）

3 討論

本研究結(jié)果顯示，在隨訪期間內(nèi)鏡組遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率為10.6%，追加手術(shù)組遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率為6%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率8.0%。同時(shí)，追加手術(shù)組10%患者術(shù)后出現(xiàn)了Ⅱ級吻合口漏，與目前國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致[8，9]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌預(yù)后的重要因素，以歐、美、日三大指南為追加手術(shù)準(zhǔn)則，僅9%～10%的pT1 期結(jié)直腸癌患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[4，10，11]。有研究表示，85%～91%的患者過度治療，同時(shí)承擔(dān)了3%～6%的手術(shù)相關(guān)死亡率[12，13]。說明內(nèi)鏡非治愈切除后追加手術(shù)指征有待進(jìn)一步研究，精確篩查出須追加手術(shù)的高風(fēng)險(xiǎn)患者亟待解決。

一項(xiàng)大型回顧性研究顯示腫瘤黏膜下侵犯深度≥1mm、脈管侵犯、腫瘤出芽（G2/G3）、組織分型(低分化/粘液腺癌/印戒細(xì)胞癌)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，除浸潤深度以外，其他三項(xiàng)在多因素分析中均為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)黏膜下侵犯深度≥1mm且獨(dú)立存在時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率僅為1.6%，但合并其他任意兩項(xiàng)或三項(xiàng)危險(xiǎn)因素時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率隨之增加[9]。本研究并未發(fā)現(xiàn)以上因素與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，原因可能是本研究樣本量少，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步分析研究。在本研究中，追加手術(shù)組垂直切緣陽性病例共17 例，但術(shù)后病理均無殘留，這與既往的研究結(jié)果不一致[9]，可能原因是內(nèi)鏡下電切附帶的熱效應(yīng)使切緣周圍腫瘤細(xì)胞滅活，因此外科術(shù)后并無殘留。

另外本研究發(fā)現(xiàn)相較于病理學(xué)指征，增強(qiáng)CT/MRI評估淋巴結(jié)狀態(tài)更加直觀，能更快決策是否追加手術(shù)。本研究單因素分析顯示，增強(qiáng)CT/MRI 淋巴結(jié)分期和腸系膜淋巴結(jié)是否可見與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。但是目前影像學(xué)診斷結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率存在巨大差異，有研究指出診斷的敏感性為62.9%～90.0%，特異性為57.4%～90.0%，主要原因在于沒有統(tǒng)一淋巴結(jié)陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且根據(jù)目前研究結(jié)果，進(jìn)展期和晚期的結(jié)直腸癌淋巴結(jié)陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)并不適用于評估T1 期結(jié)直腸癌淋巴結(jié)狀態(tài)[14～17]。有研究認(rèn)為，應(yīng)該將淋巴結(jié)直徑＞0.8cm作為診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指征[18]，而本研究結(jié)果顯示影像學(xué)評估腸系膜淋巴結(jié)最大徑為（0.5±0.2）cm，病理提示腸系膜淋巴結(jié)直徑為0.1～1cm，90%淋巴結(jié)直徑為0.2～0.6cm，可能早期結(jié)直腸癌較少引起淋巴結(jié)反應(yīng)性增大，如果將淋巴結(jié)＞0.8cm 作為診斷標(biāo)準(zhǔn)將極大增加漏診率。本研究結(jié)果顯示影像學(xué)能夠很好地分辨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但是存在漏診,而腸系膜可見淋巴結(jié)的漏診率為0。此外，本研究結(jié)果并未顯示出高風(fēng)險(xiǎn)pT1 期結(jié)腸癌內(nèi)鏡切除后追加根治手術(shù)能提高遠(yuǎn)期預(yù)后，分析原因可能是內(nèi)鏡組已經(jīng)剔除了潛在可發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，因此導(dǎo)致僅內(nèi)鏡切除患者預(yù)后并不劣于追加根治手術(shù)患者的預(yù)后。作者認(rèn)為T1 期結(jié)直腸癌腸系膜及腸系膜根部若有可見的淋巴結(jié)，不論影像評估是否陽性均建議追加根治手術(shù)。

CEA 在結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測以及判斷預(yù)后中具有非常重要的意義。研究表明術(shù)前CEA＞10μg/L預(yù)示結(jié)直腸癌有較高的復(fù)發(fā)率和疾病相關(guān)死亡率[19，20]。Shen 等[21]通過研究SEER 數(shù)據(jù)庫16 659例I 期結(jié)直腸患者發(fā)現(xiàn)，伴有CEA 水平升高的T1N-0M0 期結(jié)腸癌患者疾病特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)提高了158.4%。然而具有臨床意義的血清CEA 閾值是有爭議的。Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)數(shù)據(jù)庫分析了不同閾值的CEA 對疾病復(fù)發(fā)的靈敏度和特異度，結(jié)果顯示CEA閾值是2.5μg/L 時(shí)，疾病復(fù)發(fā)的靈敏度和特異度分別為82%和80%；CEA 閾值為5μg/L 時(shí)，其靈敏度和特異度分別為71%和88%；而閾值為10μg/L 時(shí)其靈敏度和特異度分別為68%和97%[22]。本研究通過ROC 曲線發(fā)現(xiàn)診斷遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的CEA 最佳診斷臨界值為7.94μg/L。CEA＞7.94μg/L 是遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（P=0.026）。

綜上所述，本研究回顧性總結(jié)了97 例非治愈性結(jié)直腸癌患者僅行內(nèi)鏡手術(shù)及內(nèi)鏡后追加根治手術(shù)的臨床病理特征、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)相關(guān)因素及生存情況，樣本量較少且為單中心、隨訪時(shí)間尚短，存在一定局限性。作者認(rèn)為非治愈性內(nèi)鏡切除后的患者務(wù)必完善增強(qiáng)CT/MRI 評估腸系膜淋巴結(jié)以更好地決策是否追加根治手術(shù)，對于影像學(xué)上可見腸系膜淋巴結(jié)的患者不論影像學(xué)評估是否陽性均建議追加根治手術(shù)。此外追加根治手術(shù)的指征還需更多大樣本、多中心、多預(yù)測因子、更長隨訪的研究以精確篩選出能夠通過追加根治手術(shù)改善預(yù)后的患者。