連雪梅 張英 高永紅

恙蟲病是一種急性自然疫源性傳染病，主要由恙蟲病東方體感染引起。其主要傳染源及儲存宿主是鼠類，如黃毛鼠、黑線姬鼠，其次為兔、豬、貓和禽類。該病的主要傳播媒介是恙螨，通過被攜帶恙蟲病東方體的恙螨幼蟲叮咬而傳播[1]。恙蟲病的臨床表現(xiàn)多樣，高熱、皮疹、焦痂、淋巴結(jié)腫大是該病的主要表現(xiàn)，而被恙蟲病東方體恙螨幼蟲叮咬所致的焦痂對于恙蟲病的診斷具有較高特異性[2]。但部分恙蟲病患者身體無典型焦痂，或焦痂比較隱秘未被發(fā)現(xiàn)，加之外斐試驗陰性，且部分醫(yī)院實驗室檢查條件受限，極易引起誤診、漏診，延誤治療。本研究分析我院1 例以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀的老年恙蟲病患者的診療經(jīng)過，重點(diǎn)介紹了宏基因組高通量測序（mNGS）在診治中的重要作用，以提高醫(yī)務(wù)人員對恙蟲病的認(rèn)知及重視，現(xiàn)報道如下。

患者劉某，女，73 歲，因“反應(yīng)遲鈍1 個月，言語不利10 天”于2022 年11 月10 日入院?；颊哂谌朐呵? 個月無誘因出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，淡漠，理解能力下降。入院前10 天出現(xiàn)言語不利，伴頭暈、乏力，無頭痛、飲水嗆咳等不適。入院前2 天出現(xiàn)惡心、嘔吐1 次，無頭痛，擬診“急性腦梗死”收入我科。既往2 型糖尿?。桓哐獕?；泌尿系感染病史，多次中段尿培養(yǎng)為大腸桿菌；1 個月前出現(xiàn)全身皮疹，未診治。個人史：長期居住北京郊區(qū)，有喂養(yǎng)野貓習(xí)慣。

入院查體：T 36.4℃，P 92 次/min，R 20 次/min，BP 154/90mmHg，面部、胸前、腹部、四肢可見散在紅色皮疹，心肺腹查體陰性。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，反應(yīng)淡漠，躁動不安，口角無歪斜，左側(cè)針刺覺減弱，雙上肢肌力Ⅳ級，雙下肢肌力Ⅳ級，右側(cè)巴氏征陽性。實驗室檢查結(jié)果如下，尿常規(guī)：亞硝酸鹽 陽性，尿蛋白 1.0（2+）g/L，尿糖 28（3+）mmol/L，白細(xì)胞（鏡檢）滿視野/HP，紅細(xì)胞（鏡檢）1～3/HP。降鈣素原 0.67ng/mL。血常規(guī)：白細(xì)胞 7.92×109/L、中性粒細(xì)胞77.7%、淋巴細(xì)胞16.9%、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù) 0.00×109/L；快速C 反應(yīng)蛋白：84.9mg/L。血沉：42mm/h。肝腎功能未見明顯異常。肺部CT：雙肺陳舊病變。淺表淋巴結(jié)超聲：雙側(cè)腹股溝可見多發(fā)淋巴結(jié)（較大者約1.2cm×0.6cm），余淺表淋巴結(jié)未見明顯腫大。腹部超聲：肝膽胰脾未見異常。頭顱MRI：腦內(nèi)多發(fā)異常信號：缺血、梗死灶，右側(cè)顳枕病灶新發(fā)；老年性腦改變。脊柱核磁提示：腰椎、胸椎退行性骨關(guān)節(jié)病，頸椎病。

治療及轉(zhuǎn)歸：初步診斷急性腦梗死，給予鹽酸川芎嗪注射液、丁苯肽注射液改善循環(huán)，阿托伐他汀鈣片降脂，阿司匹林腸溶片抗血小板治療。經(jīng)上述治療后患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀未改善，且入院4h 后出現(xiàn)體溫升高，最高體溫達(dá)38.8℃?；颊哂蟹磸?fù)泌尿系感染史，結(jié)合入院尿常規(guī)后診斷泌尿系感染，根據(jù)既往中段尿培養(yǎng)及藥敏結(jié)果，給予美羅培南抗感染治療。經(jīng)美羅培南1g q8h 抗感染治療72h 后患者體溫峰值未下降。考慮患者發(fā)熱、皮疹、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀伴淺表淋巴結(jié)腫大，因廣譜抗生素治療無效，因此需積極排查中樞系統(tǒng)感染或特殊病原體感染。于11 月14 日行腰椎穿刺術(shù)，結(jié)果示：腦脊液壓力80cmH2O；腦脊液生化：氯 119.1mmol/L，葡萄糖 3.57mmol/L；腦脊液常規(guī)：蛋白定性試驗 ++，白細(xì)胞總數(shù) 2×106/L，紅細(xì)胞總數(shù) 12×106/L，外觀 無色透明。腦脊液自身免疫性腦炎抗體、副瘤綜合征未見異常。腦脊液mNGS：人類皰疹病毒4 型，序列數(shù)為928。外周血清mNGS：恙蟲病東方體，序列數(shù)為107；人類皰疹病毒4 型，序列數(shù)為971；細(xì)環(huán)病毒，序列數(shù)為161，遂診斷恙蟲病，11 月15 日開始口服鹽酸多西環(huán)素腸溶膠囊0.1g q12h 治療，11 月16 日患者體溫降至正常，皮疹逐漸消退，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善，11 月25 日出院。

討論我國恙蟲病以南方地區(qū)多見，主要流行于熱帶、亞熱帶地區(qū)，高發(fā)地區(qū)主要位于云南、福建等地，近年來我國恙蟲病的流行地區(qū)逐漸由南向北擴(kuò)展[3]。恙蟲病主要由于患者在野外或草地上被恙蟲叮咬導(dǎo)致。本研究中患者長期身處北方，居住郊區(qū)，院外有草坪，且有長期喂養(yǎng)野貓史，存在接觸致病因素可能。由于恙蟲病發(fā)病早期臨床表現(xiàn)不典型，且北方發(fā)病率低，容易漏診，導(dǎo)致病情延誤，易發(fā)生并發(fā)癥，嚴(yán)重者可能造成多臟器損害，甚至死亡[4～6]。目前臨床上多采用外斐實驗、間接免疫熒光抗體等血清學(xué)檢測來診斷恙蟲病，但檢測靈敏度和特異性偏低，易造成誤診或漏診[7]?；谀壳暗男颖狙芯?，mNGS 檢測可以使恙蟲病的漏診率降低，該檢測技術(shù)尤其適用于無典型焦痂、潰瘍的患者，能夠提高恙蟲病診斷的敏感性[8]。本例患者以神經(jīng)系統(tǒng)受損為主要表現(xiàn)，伴有發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大，無特異性焦痂，廣譜抗生素治療無效，考慮為特殊病原體感染，傳統(tǒng)檢測方法很難確診，積極完善外周靜脈血mNGS 檢測發(fā)現(xiàn)恙蟲病東方體，而人體本身不攜帶恙蟲病東方體，因此只要檢測到，就具有較大的臨床致病意義，且結(jié)合流行病學(xué)史、皮疹、淋巴結(jié)腫大，故診斷明確。

恙蟲病臨床表現(xiàn)具有多樣性，且無特異性，可表現(xiàn)為高熱、皮疹、焦痂、淋巴結(jié)腫大，部分患者會伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)。頭痛、惡心、嘔吐、頸項強(qiáng)直、抽搐、譫妄、意識障礙、精神癥狀是恙蟲病中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的主要表現(xiàn)，血管內(nèi)膜、血管周圍、血管壁的急性炎性反應(yīng)是恙蟲病所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的主要病理改變[9]。本研究中患者以認(rèn)知功能下降、反應(yīng)遲鈍、巴氏征陽性為主要表現(xiàn)，頭顱核磁可見顱內(nèi)散在新發(fā)梗死灶，考慮與恙蟲病東方體感染引起全身小血管炎、血管周圍炎，及恙蟲病東方體釋放的有毒物質(zhì)引起腦內(nèi)循環(huán)障礙，導(dǎo)致顱內(nèi)缺血梗死有關(guān)。恙蟲病東方體經(jīng)過以上多種作用機(jī)制，會引起患者認(rèn)知功能障礙。

恙蟲病的治療以抗感染為主，常用抗生素有四環(huán)素、氯霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、喹諾酮類等，四環(huán)素類抗生素對于恙蟲病的治療療效良好，且早期應(yīng)用治療效果更為顯著，可以有效縮短病程，降低死亡率[10]。本例患者加用多西環(huán)素抗感染治療第2 天后體溫逐漸降至正常，且皮疹消退，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀好轉(zhuǎn)。多西環(huán)素具有廣譜抑菌作用，當(dāng)體內(nèi)呈現(xiàn)高濃度時，對多種細(xì)菌具有較高的敏感性，可特異性結(jié)合細(xì)菌核糖體30S 亞基，抑制細(xì)菌蛋白體的合成，起到抑菌作用[11]。

綜上，恙蟲病的臨床表現(xiàn)多樣，準(zhǔn)確用藥則效果顯著，診斷較困難。當(dāng)患者無特異性臨床表現(xiàn)，且傳統(tǒng)血清學(xué)檢測不能明確診斷時，推薦使用mNGS，恙蟲病實驗室檢測規(guī)范專家共識及多項臨床病例均顯示mNGS 在明確致病菌中發(fā)揮重要作用，且結(jié)果快速、準(zhǔn)確。