張茂福，張志明，宋忠陽，張昺磊，沈雁云，劉葉元，李欣鈺

中藥調(diào)控氧化應激防治急性肺損傷的研究進展

張茂福1，張志明2*，宋忠陽3，張昺磊2，沈雁云1，劉葉元1，李欣鈺1

1. 甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730000 2. 甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050 3. 甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730020

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是臨床常見的極危重癥之一，其死亡率與發(fā)病率居高不下，早期以低氧血癥、肺間質(zhì)水腫及肺部炎癥為主，后進一步發(fā)展成為急性呼吸窘迫綜合癥，表現(xiàn)為嚴重的缺氧性呼吸衰竭。氧化應激作為誘發(fā)ALI的作用機制之一，在其發(fā)生發(fā)展中扮演重要作用。中藥可通過抑制炎癥及氧化應激反應，減輕肺間質(zhì)水腫，改善肺通氣，恢復肺組織損傷等起到治療ALI的作用。基于此，從氧化應激作用功能、調(diào)控ALI機制及中藥干預機制等方面進行歸納總結(jié)，為ALI的臨床研究及新藥創(chuàng)新探索提供理論指導。

氧化應激；急性肺損傷；黃芩苷；表兒茶素；羅漢果皂苷V

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是各種體內(nèi)外損傷因素引起的急性缺氧性呼吸功能不全，導致毛細血管內(nèi)皮細胞和肺泡上皮細胞屏障破壞，病理學特征為肺泡水腫、炎性細胞過度浸潤及肺泡通透性增加[1-3]。近年來，隨著新型冠狀病毒肺炎疫情的爆發(fā)，全球已有5億多例臨床確診病例，其中600多萬例死亡，其導致的ALI患者人數(shù)顯著增加，給人類健康帶來嚴重危害[4-6]。目前，ALI的治療以機械通氣和氧氣治療為主，盡管呼吸支持和危重癥患者診療技術(shù)的發(fā)展取得了進步，但ALI的死亡率仍然很高，且缺乏有效的治療手段[7]。因此，迫切需要尋求有效的療法和安全的藥物，而中醫(yī)藥作為祖國傳統(tǒng)醫(yī)學，具有“整體觀念”與“辨證論治”的獨特優(yōu)勢，在ALI的治療中發(fā)揮重要作用，能夠抑制氧化應激反應，減輕炎癥反應，改善肺組織損傷，從而起到治療ALI的作用[8-9]。研究表明，中藥單體及中藥復方可以通過調(diào)控氧化應激信號通路及相關(guān)蛋白、基因的表達而阻止氧化應激進程，恢復機體內(nèi)源性氧化與抗氧化的平衡[10-11]。因此，本文總結(jié)梳理氧化應激與急性肺損傷的內(nèi)在調(diào)控機制，探討中藥單體及其活性成分、中藥提取物、中藥復方干預氧化應激的作用機制，以期為中醫(yī)藥防治ALI提供新方法、新理論。

1 氧化應激概述

氧化應激是機體內(nèi)氧化與抗氧化防御失衡的結(jié)果，與生理衰老以及多種疾病的發(fā)病機制密切相關(guān)[12-13]，該過程中產(chǎn)生了大量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），造成氣道和血管的重塑，侵襲肺間質(zhì)造成肺水腫，并且ROS還能對肺實質(zhì)細胞直接造成氧化損傷[14]。在生理條件下，適量的ROS參與細胞的信號傳導、免疫反應、宿主防御及蛋白質(zhì)翻譯后處理等生物學過程，并在基因表達的調(diào)節(jié)和細胞分化等生理功能中起著重要作用。在病理條件下，大量ROS的產(chǎn)生會導致機體抗氧化系統(tǒng)谷胱甘肽（glutathione，GSH）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（recombinant glutathione peroxidase，GPX）、過氧化氫酶（catalase，CAT）及核因子紅系衍生2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf-2）、血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）等的表達異常，引起氧化還原反應平衡的失調(diào)，最終導致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA的損傷，并進一步促進炎癥反應，對機體細胞造成持續(xù)性的傷害[15-16]，機制圖見圖1。

2 氧化應激調(diào)控ALI的機制

氧化應激作為引發(fā)ALI的重要機制之一，在誘發(fā)脂質(zhì)過氧化（lipid hydroperoxide，LPO）、損傷DNA、誘發(fā)肺水腫等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[17-18]。研究表明，氧化應激誘導巨噬細胞活化和LPO，引起促炎細胞因子表達，進而導致ALI的發(fā)生[19]。ROS的釋放以及隨后的氧化應激誘導在ALI的病程中起著重要作用，LPO作為肺損傷后氧化應激的可靠指標，可以反映ROS代謝產(chǎn)物對組織損傷的程度[4]，丙二醛（malonaldehyde，MDA）是細胞膜中多不飽和脂肪酸過氧化的主要終產(chǎn)物，其水平高低反映了細胞是否受到氧自由基的攻擊[21]。髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）屬于血紅素過氧化物酶家族，是一種具有強效氧化還原酶活性的酶，同樣可以作為LPO的生物學標志物[22]。研究顯示，在發(fā)生LPO過程中，II型肺泡上皮細胞及血管內(nèi)皮細胞易受到攻擊，進一步加重肺部的損傷。此外，LPO代謝產(chǎn)物可以與蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子相結(jié)合而導致其活性的喪失，進而引起細胞死亡。氧化應激產(chǎn)生的ROS刺激肺組織，血液中誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的活性顯著升高，產(chǎn)生過量的一氧化氮（nitric oxide，NO）。當肺部組織產(chǎn)生大量NO時，引起肺部血管舒張，血供增加，支氣管動脈擴張，血液直接經(jīng)支氣管-肺血管吻合支流入肺，最終形成肺水腫[23]。另外，NO與過氧化物相結(jié)合生成氧化性極強的過氧亞硝基陰離子（peroxynitrite，ONOO?），損傷肺血管內(nèi)皮細胞膜，增加通透性，進一步加重肺水腫[24]。在氧化應激反應中，Nrf-2/HO-1信號途徑及SOD、CAT、GPX等抗氧化酶的活性也被激活，以對抗ROS誘導的氧化損傷[25-27]。Nrf2是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，也是抗氧化防御系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)因子，具有細胞保護和維持內(nèi)氧化-抗氧化平衡的作用，當細胞中存在氧化失衡時，游離Nrf2與細胞核中的抗氧化反應元件結(jié)合，從而激活下游靶基因的表達，發(fā)揮抗氧化作用[28]。HO-1作為一種細胞保護蛋白，在抗氧化系統(tǒng)中扮演關(guān)鍵角色，活化的Nrf2誘導HO-1蛋白的表達，從而減輕活性氧誘導的氧化損傷[29]。SOD是生物體內(nèi)存在的一種抗氧化金屬酶，能加速清除超氧陰離子自由基轉(zhuǎn)化生成的細胞毒性物質(zhì)H2O2，并且H2O2可以通過CAT分解成H2O和O2，以保護肺細胞免受其的損害[30]。GSH是細胞內(nèi)的重要還原劑，在過氧化誘導的ALI中發(fā)揮重要防御作用，可使得過氧化物快速從體內(nèi)清除，以達到氧化與抗氧化新平衡狀態(tài)[31]。SOD和GSH可提供細胞保護作用，以防止來自氧的自由基的破壞。GPX是一個需要還原GSH作為底物的酶家族，在氧化還原反應中，GPX可以將有毒的過氧化物還原成無毒的羥基化合物，同時使過氧化氫快速分解，以便保護細胞黏膜組織免受過氧化物的破壞[32]。另外，核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，參與調(diào)節(jié)機體炎癥反應、細胞凋亡、氧化應激等過程，在ROS和促炎因子等的刺激下可以被激活[33]。

綜上所述，氧化應激在ALI的進程中發(fā)揮重要作用，通過調(diào)控相關(guān)蛋白與基因的表達而誘導LPO與肺水腫的發(fā)生，損傷DNA、肺部組織與細胞。中醫(yī)藥通過干預氧化應激途徑及調(diào)控相關(guān)蛋白與基因的表達而抑制氧化應激反應，減輕炎癥反應，從而起到治療ALI的作用。

3 中藥調(diào)控氧化應激治療ALI

ALI屬于中醫(yī)學“喘證”“暴喘”“喘脫”等范疇[34]，其病因多為正氣虧損，邪毒蘊肺，肺氣宣降失司，產(chǎn)生痰、熱、瘀、閉等病理變化，久之臟腑功能紊亂，氣機升降失調(diào)，痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物累積，出現(xiàn)陰陽兩虛，內(nèi)閉外脫之喘脫癥狀，而臨床治療以益氣養(yǎng)陰、補益氣血固其本，清熱解毒、化痰祛瘀、通腑泄熱治其標[35]。中醫(yī)藥在防治ALI中發(fā)揮巨大潛力，可以有效的減輕肺組織損傷，改善生活質(zhì)量，降低死亡率。

3.1 中藥單體及活性成分

3.1.1 黃酮類化合物 黃芩苷鎂鹽是中藥黃芩有效成分與鎂鹽相結(jié)合而制備的單體化合物，具有抗炎、抗氧化的作用[36]。研究表明，黃芩苷鎂鹽能減少炎性細胞激活與聚集，明顯改善肺水腫，并能下調(diào)MDA、MPO的表達，上調(diào)SOD的活性，從而減輕肺部炎癥反應，降低氧化應激程度[37]。魏瑩瑩等[38]研究顯示，狼毒雙高色原酮能降低MPO、MDA的表達，提高Nrf2、HO-1、SOD等的表達，改善肺水腫與肺通透性，抑制LPS誘導的ALI炎癥與氧化應激反應。張欽欽等[39]研究發(fā)現(xiàn)，貓眼草酚D能下調(diào)MDA、ROS的表達，上調(diào)SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）等的含量，并且通過減輕炎癥反應，提高機體抗氧化能力而發(fā)揮抗ALI作用。崔衛(wèi)正等[40]研究顯示，芹菜素能抑制炎癥及氧化應激反應，抑制NF-κB信號通路活化，并通過下調(diào)MDA的含量，上調(diào)SOD、CAT等的表達而保護肺功能，抑制ALI進程。于婧等[41]實驗研究表明，桑黃素通過激活Nrf2/HO-1信號通路，下調(diào)NADPH氧化酶1（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 1，NOX1）、NOX4的表達，上調(diào)Nrf2、HO-1的表達，從而抑制氧化應激，減輕LPS引起的肺損傷。另外，楊莉等[42]研究顯示，桑黃素能抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/NF-κB（phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinases/ nuclear factor kappa-B，PI3K/Akt/NF-κB）信號通路，降低MDA的表達，升高SOD的含量，從而發(fā)揮ALI的保護作用。任輝邦等[43]研究表明，山姜素通過激活PI3K/Nrf2/HO-1信號通路，下調(diào)MPO、MDA的表達，上調(diào)Nrf2、HO-1、SOD、GSH的表達，減少炎癥和氧化應激反應，改善盲腸結(jié)扎和穿刺（cecal ligation and puncture，CLP）誘導的ALI。王貴佐等[44]實驗表明，異甘草素通過激活Nrf2信號通路，降低MPO、MDA的含量，提高Nrf2、SOD的表達，從而對LPS誘導的ALI發(fā)揮保護作用。蔡雨春等[45]研究顯示，淫羊藿苷通過激活Nrf2通路、抑制NF-κB信號通路，下調(diào)MPO、MDA的表達，進而抑制炎癥和氧化應激反應，發(fā)揮對LPS誘導的ALI保護作用。徐玲文等[46]研究表明，黃芩苷能下調(diào)MDA的含量，上調(diào)SOD的表達，抑制TLR4/NF-κB信號通路激活，阻止炎癥與氧化應激反應，進而減輕膿毒癥誘導的肺組織急性損傷。劉晟文等[47]研究顯示，槲皮素通過調(diào)控Nrf2/ARE信號通路相關(guān)蛋白的表達水平，降低MPO、MDA、NF-κB的含量，升高SOD的水平，減少促炎性因子的釋放，保護LPS誘導的ALI。阮丹等[48]實驗研究顯示，柚皮素可以下調(diào)MDA的表達，上調(diào)GSH-Px、SOD的表達，并激活Nrf2/HO-1信號通路，改善百草枯中毒大鼠引起的ALI。鐘海等[49]研究顯示，三葉苷通過激活AMPK/GSK-3β/Nrf2通路，抑制NF-κB通路，降低MDA、NF-κB的表達，上調(diào)GSH、CAT、SOD的含量，有效預防ALI的炎癥及氧化應激反應。唐敏強等[50]研究表明，鷹嘴豆芽素A能下調(diào)MDA、ROS的表達，上調(diào)Nrf2、HO-1、SOD的表達，并激活Nrf2 /HO-1信號通路，抑制LPS誘導的肺泡上皮細胞氧化應激損傷。

3.1.2 多酚類化合物 表兒茶素具有抗氧化、抗炎以及免疫調(diào)節(jié)等作用，李澤林等[51]研究顯示，表兒茶素能抑制MAPK信號通路，并降低MDA、NO的水平，升高GSH-Px、SOD、CAT的含量，進而調(diào)節(jié)氧化應激和炎癥反應來改善ALI。范風穎等[52]研究表明，龍眼核多酚通過下調(diào)MDA、NF-κB的表達，激活TLR4/NLRP3信號通路，減輕LPS誘導ALI的炎癥及氧化應激反應，并緩解肺組織損傷。樊黎麗實驗研究顯示[53]，姜黃素可以通過抑制HMGB1/NF-κB信號通路活化，并下調(diào)MDA、MPO的水平，上調(diào)GSH、SOD的含量來減輕LPS誘導的ALI損傷。黃曉軍等[54]通過研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能下調(diào)MPO的水平，上調(diào)SOD的表達，并激活Nrf2信號通路來減輕ALI的嚴重程度。何詩靈等[55]研究表明，丹酚酸A通過激活SIRT3/FOXO3信號通路，下調(diào)MDA、ROS的含量，上調(diào)SOD的水平，抑制炎癥及氧化應激反應，減輕LPS誘導的肺組織病理損傷。李玉婷等[56]通過實驗發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B通過抑制NF-κB的表達與磷酸化，降低MDA、MPO的水平，上調(diào)SOD、HO-1、Nrf2等的含量來減輕LPS誘導的小鼠ALI。金煥治等[57]發(fā)現(xiàn)，芍藥醇能下調(diào)MDA的水平，上調(diào)SOD、CAT、Nrf2的表達，并激活Nrf2信號通路來抑制膿毒癥大鼠的炎癥及氧化應激，對ALI具有保護作用。Liu等[58]研究顯示，厚樸酚可以激活Nrf2信號通路，下調(diào)MDA、MPO的表達，上調(diào)SOD、HO-1、Nrf2的表達，減少氧化應激反應，并抑制NLRP3炎癥小體來減輕LPS誘導的ALI損傷。

3.1.3 萜類化合物 曹銀利等[59]研究顯示，羅漢果皂苷V通過下調(diào)MDA、MPO、磷酸化c-Jun氨基末端激酶（phosphorylated c-Jun-terminal kinase，p-JNK）的水平，上調(diào)SOD的表達，并抑制JNK磷酸化激活來減輕胎糞吸入綜合征病程中炎性和氧化應激損傷而發(fā)揮ALI的保護作用。黃小強等[60]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，澤瀉三萜通過激活Nrf2/HO-1信號通路，降低MDA、MPO的水平，上調(diào)SOD、HO-1、Nrf2、GSH等的表達減輕肺組織氧化損傷，并調(diào)控炎癥因子的產(chǎn)生而抑制炎癥反應，進而發(fā)揮保護ALI的作用。裴彩霞等[61]研究表明，桔梗皂苷D可顯著減輕脂多糖誘導的ALI大鼠肺組織的病理損害，其作用機制可能是通過調(diào)控NF-κB信號通路，抑制細胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6的分泌，并下調(diào)MDA、MPO、NF-κB的表達，上調(diào)SOD、CAT、GSH等的表達抑制氧化應激反應，保護肺組織，減輕肺水腫?？戮S強等[62]研究顯示，積雪草酸可通過調(diào)控TLR4 /MyD88/NF-κB信號通路，下調(diào)MDA的表達，上調(diào)SOD、GSH-Px等的表達來抑制氧化應激，并抑制NLRP3炎癥小體激活，減輕LPS誘導的ALI。凌林等[63]研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷可以通過降低Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1（kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）的水平，升高SOD、HO-1、Nrf2等的表達，并激活Nrf2/Keap1信號通路來降低肺組織氧化應激與炎癥水平，進而改善膿毒癥誘導的ALI。Yang等[64]研究表明，冬凌草甲素通過Nrf2非依賴性炎癥和Nrf2依賴性抗氧化活性對LPS誘導的ALI發(fā)揮保護作用。任麗等[65]研究顯示，蝦青素通過下調(diào)MDA的含量，上調(diào)SOD、HO-1、Nrf2等的水平，進而減輕X射線全身照射小鼠肺部的氧化應激水平，發(fā)揮急性放射性肺損傷的保護作用。

3.1.4 其他化合物 劉銳等[66]研究發(fā)現(xiàn)，?；撬崮鼙Ｗo膿毒癥大鼠誘導的肺損傷，其作用機制可能與抑制NF-κB信號通路的激活，下調(diào)MDA、MPO的水平，上調(diào)SOD的表達來發(fā)揮抗氧化、抗炎作用有關(guān)。楊敏華等[67]研究顯示，姜油酮能促進Nrf2通路的激活，抑制肺組織炎癥反應及氧化應激，從而減輕ALI模型小鼠肺損傷。鐘春蕾等[68]研究發(fā)現(xiàn)，五味子乙素通過抑制NF-κB信號通路，降低MDA、NF-κB的水平，升高SOD的含量來抑制炎癥及氧化應激反應，減輕LPS誘導的膿毒癥ALI大鼠肺組織的病理損傷。張強澤等[69]研究表明，水飛薊素可能通過下調(diào)MPO的表達，上調(diào)SOD的表達，并調(diào)控TLR4/NF-κB通路來抑制炎癥及氧化應激反應，保護ALI大鼠肺功能。王蓉等[70]研究表明，連翹酯苷A可通過激活Nrf2信號通路，提高MPO、SOD的水平激活抗氧化機制，進一步減輕脂多糖誘導的小鼠ALI。曹銀利等[71]研究發(fā)現(xiàn)，重樓皂苷Ⅰ通過抑制p38-NLRP3/caspase-1信號通路，激活AMPK/ Nrf2/KEAP1信號途徑，降低MDA、MPO的含量，升高SOD、Nrf2、NO的水平來減輕LPS誘導的小鼠ALI。姚培宇等[72]實驗研究發(fā)現(xiàn)，異丹葉大黃素能抑制NF-κB信號通路，下調(diào)ROS的表達來激活巨噬細胞自噬，抑制炎癥及氧化應激反應，進而對LPS誘導的ALI小鼠起保護作用。楊鍇等[73]研究顯示，魚腥草素鈉能下調(diào)MDA、MPO的含量，上調(diào)SOD的表達，并抑制NF-κB信號通路與MAPK信號通路來抑制肺部炎癥反應、減少氧化應激，從而減輕肺部損傷。張海云等[74]研究顯示，丹參酮ⅡA通過抑制NF-κB信號通路，調(diào)控氧化應激相關(guān)蛋白的表達，顯著降低脂多糖誘導的ALI小鼠肺組織中的炎癥及氧化應激反應水平。王慧等[75]研究表明，青藤堿可以調(diào)控 Nrf2/Keap1信號通路，降低MDA的含量，提高SOD、HO-1、Nrf2的表達緩解肺組織損傷程度，保護肺組織，改善膿毒癥引起的ALI。李雯等[76]研究發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖通過下調(diào)MDA的含量，上調(diào)SOD的表達，并激活Akt/ eNOS信號通路來抑制肺部炎癥反應、減輕氧化應激及減少細胞凋亡，從而緩解ALI肺微血管內(nèi)皮屏障損傷。劉振峰等[77]研究顯示，蘿卜硫素通過能激活Nrf2/ARE信號通路，降低MPO的水平，上調(diào)SOD、iNOS、Nrf2的表達來減輕LPS誘導的ALI。

3.2 中藥提取物

研究表明，松科松屬植物云南松的球果松塔乙醇提取物具有抗腫瘤、抗氧化等多種藥理活性。鄧多等[78]發(fā)現(xiàn)，云南松松塔提取物可以通過抑制TLR4/NF-κB信號通路，降低MDA、NO的含量，升高SOD的表達來減輕LPS誘導的大鼠ALI。宋肖等[79]研究表明，山麥冬水提物可能激活NF-κB信號通路，下調(diào)LDH、NO、MPO的水平來減輕炎癥及氧化應激反應，進而發(fā)揮良好的防治ALI的作用。張欽欽等[80]研究顯示，月見草提取物通過下調(diào)MDA的表達，上調(diào)SOD、GSH-Px、Nrf2等的水平，并調(diào)控Nrf2/NLRP3信號通路來降低炎癥、氧化應激與細胞凋亡水平，從而改善LPS誘導的ALI。陳寶磊等[81]研究發(fā)現(xiàn)，枇杷葉提取物通過激活PI3K/Akt信號通路抑制A549細胞增殖、凋亡和氧化應激反應，減輕脂多糖誘導的肺細胞損傷。陳永生等[82]研究表明，金蕎麥提取物抑制AMPK/NF-κB信號通路的激活，降低MDA的表達，上調(diào)SOD的水平來減輕氧化應激及炎癥反應，改善肺纖維化，保護百草枯肺損傷。具體中藥及調(diào)控機制見表1。

3.3 中藥復方

越來越多研究證實，中藥復方可以通過干預氧化應激信號通路，調(diào)控相關(guān)蛋白與基因的表達，能有效改善氧化應激引發(fā)的ALI。大多數(shù)醫(yī)家對其的辨證多從熱毒、痰熱、血瘀、正虛等角度出發(fā)，治療以清熱解毒、通腑瀉熱、化痰祛瘀為主?，F(xiàn)將近年來關(guān)于該領域的研究成果進行總結(jié)分析，以期為臨床實踐提供理論依據(jù)。

尚羅銳等[83]研究發(fā)現(xiàn)，大承氣湯（大黃、枳實、厚樸、芒硝）通過激活Nrf2/TGF-1/ERK信號通路，降低MDA、MPO的表達，提高Nrf2、HO-1、GSH-Px、SOD的含量來抑制炎癥及氧化應激反應，并抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，減輕脂多糖引起的ALI。扶正解毒方是張忠德教授臨床治療COVID -19患者ALI的經(jīng)驗方，陳劍坤等[84]研究顯示，扶正解毒方（熟附子、干姜、炙甘草、金銀花、皂角刺、五爪龍、廣藿香、陳皮）可通過抑制PI3K/Akt信號通路活化，下調(diào)氧化應激分子ROS、NO和炎癥介質(zhì)的表達，抑制M1型巨噬細胞增殖，改善II型肺泡上皮細胞屏障功能，發(fā)揮防治ALI的作用。劉淑玲等[85]研究表明，黃連解毒湯（黃連、黃芩、黃柏、梔子）通過下調(diào)MDA、NF-κB的水平，上調(diào)SOD、GSH-Px的表達來減輕肺水腫、改善肺通氣、抑制炎癥及氧化應激反應，從而保護肺組織。張敏等[86]研究發(fā)現(xiàn)，百合固金湯（熟地黃、生地黃、當歸、白芍、生甘草、桔梗、玄參、浙貝母、麥冬、百合）通過調(diào)控Nrf2/Keap1/p62信號通路，下調(diào)MDA的表達，上調(diào)SOD、Nrf2、Keap1的表達抑制氧化應激反應，發(fā)揮對ALI的治療作用。劉默等[87]通過實驗研究證實，桑白皮湯（桑白皮、半夏、蘇子、杏仁、貝母、山梔、黃芩、黃連）通過調(diào)控Keap1／Nrf2/HO-1信號通路，降低ROS、Keap1的含量，升高Nrf2、HO-1的水平來改善LPS誘導的ALI小鼠肺部炎癥，并能減輕肺水腫程度，緩解肺組織病理損傷。楊麗夢等[88]研究顯示，通腑平喘方（大黃、芒硝、桃仁、葶藶子、桑白皮等）可以通過調(diào)控Keap1/Nrf2/ARE信號通路，下調(diào)MDA的水平，上調(diào)SOD、Nrf2、GSH的表達，抑制氧化應激反應，減輕肺組織的損傷。楊荃懷等[89]研究證實，透邪解毒湯（檳榔、厚樸、草果仁、知母、芍藥、黃芩等）能抑制炎癥及氧化應激反應，并減輕LPS誘導的ALI，其作用機制可能與抑制JAK2/STAT3信號通路及上調(diào)Nrf2表達有關(guān)。石亞莉等[90]研究發(fā)現(xiàn)，宣肺活血湯（麻黃、桂枝、羌活、杏仁、蟬蛻、地龍、白茅根、益母草等）通過抑制AMPK／NF-κB信號通路，降低MDA、NF-κB的含量，提高SOD的水平來減輕炎癥及氧化應激反應，抑制肺血管內(nèi)皮CLIC1的表達，并減輕肺組織損傷。黃婷等[91]研究表明，平肺口服液（麥冬、瓜萎、五味子、百合、桑白皮、白花蛇舌草等）可以調(diào)控p38MAPK/Nrf2/HO-1信號途徑，上調(diào)Nrf2、HO-1的表達來抑制氧化應激反應，改善ALI病程。

表1 中藥單體及提取物干預氧化應激防治ALI作用機制

表1（續(xù)）

“↑”指促進，“↓”指抑制。

“↑”digital accelerator, “↓”digital inhibition.

通過以上研究發(fā)現(xiàn)，中藥復方對于ALI的治療以解毒、泄熱、化痰、活血治其標，以益氣、養(yǎng)陰、潤肺、補腎治其本。中藥復方通過調(diào)控氧化應激信號通路及相關(guān)蛋白，抑制炎癥及氧化應激反應，改善肺組織損傷，從而防治ALI，具體中藥復方及調(diào)控機制見表2。中醫(yī)藥調(diào)控氧化應激主要信號防治ALI的機制如圖1所示。

表2 中藥復方干預氧化應激防治ALI作用機制

“↑”指促進，“↓”指抑制。

“↑”digital accelerator, “↓”digital inhibition.

4 結(jié)語與展望

氧化應激反應與多種肺部疾病的發(fā)病機制密切相關(guān)，近年來研究顯示，氧化應激在ALI的病程中扮有重要作用，其作用機制與誘發(fā)LPO、損傷DNA、引發(fā)肺水腫等有關(guān)。氧化應激過程釋放大量ROS的產(chǎn)生，致使體內(nèi)氧化與抗氧化平衡失調(diào)，進而損傷肺血管內(nèi)皮細胞及肺泡上皮細胞，最終導致ALI的發(fā)生。目前，ALI的治療以肺保護性通氣支持對癥處理為主，缺乏特效的藥物及治療方法，而中醫(yī)藥具有多層次、多靶點、多途徑的作用，在治療ALI中具有獨特優(yōu)勢。經(jīng)歸納總結(jié)發(fā)現(xiàn)，中藥單體及有效成分、中藥提取物、中藥復方可通過干預氧化應激信號通路及調(diào)控相關(guān)蛋白與基因的表達，減少氧化產(chǎn)物的量，增加抗氧化酶的活性來抑制炎癥及氧化應激反應，促使機體氧化還原系統(tǒng)的平衡，減輕肺組織損傷，從而發(fā)揮治療ALI的作用。其中中藥單體及有效成分集中在黃酮類、多酚類、萜類等化合物，中藥提取物有云南松松塔、山麥冬水等，中藥復方以清熱解毒、通腑瀉熱、化痰祛瘀、扶正補虛類為主。此外，ALI的發(fā)生機制還與IL-1β、TNF-α、IL-6等炎癥因子相關(guān)，與Nrf2 /HO-1、NF-κB信號通路密切相關(guān)。

目前，中醫(yī)藥治療ALI盡管取得巨大突破，但仍存在一定的局限性：中藥單體及有效成分、中藥提取物、中藥復方干預氧化應激相關(guān)信號通路過于單一，主要集中在Nrf2 /HO-1、PI3K/Akt、MAPK及NF-κB等信號通路，缺乏多系統(tǒng)、多層面的交叉研究。中醫(yī)藥調(diào)控氧化應激防治ALI的研究以動物實驗為主，尚未形成系統(tǒng)的臨床數(shù)據(jù)研究，并且其在體內(nèi)的確切療效有待臨床考證。缺乏高質(zhì)量臨床循證試驗的證據(jù)支持，并且不同中藥及有效成分調(diào)控氧化應激之間是否具有聯(lián)系有待進一步研究。ALI發(fā)病機制復雜，與氧化應激、細胞焦亡、自噬、鐵死亡等機制密切相關(guān)，缺乏多種機制之間的一體化研究。中藥復方干預氧化應激途徑治療ALI的研究相對較少，未能充分體現(xiàn)中藥配伍的重要性。

在目前研究基礎上，未來須進一步開展基于多通路、多層面交叉串擾的中藥及成分抗ALI機制研究，逐步進行體內(nèi)安全、有效的臨床研究，深入挖掘多藥物、多組分之間復雜作用機制，為中醫(yī)藥防治ALI提供新理論、新方案、新進展。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on the regulation of oxidative stress by traditional Chinese medicine in the prevention and treatment of acute lung injury

ZHANG Maofu1, ZHANG Zhiming2, SONG Zhongyang3, ZHANG Binglei2, SHEN Yanyun1, LIU Yeyuan1, LI Xinyu1

1. Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China 2. Gansu Provincial Hospital of Chinese Medicine, Lanzhou 730050, China 3. Affiliated Hospital of Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730020, China

Acute lung injury (ALI) is one of the most common and critically ill diseases in clinical practice, with high mortality and morbidity. It is mainly characterized by hypoxemia, pulmonary interstitial edema and pulmonary inflammation in the early stage, and further develops into acute respiratory distress syndrome in the later stage, which is manifested as severe hypoxic respiratory failure. As one of the mechanisms inducing ALI, oxidative stress plays an important role in its occurrence and development. Traditional Chinese medicine can play a role in treating ALI by inhibiting inflammation and oxidative stress, alleviating pulmonary interstitial edema, improving lung ventilation, and restoring lung tissue damage. Based on this, this paper summarized the function of oxidative stress, the mechanism of regulating ALI and the intervention mechanism of traditional Chinese medicine, in order to provide theoretical guidance for clinical research and new drug innovation exploration of ALI.

oxidative stress; acute lung injury; baicalin; epicatechin; mogroside V

R285

A

0253 - 2670(2024)09 - 3190 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2024.09.032

2023-09-13

甘肅省科技重大專項-科技領軍人才（21ZDKA0014）；高端人才承擔省級科技計劃項目（“長江學者獎勵計劃”）（甘科計 [2021] 20號-9）；甘肅省科技重大專項（甘科計[2022]1號-25）；甘肅省教育科技創(chuàng)新項目（2022B-108）；蘭州市人才創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)基金資助項目（2021-RC-80）

張茂福，碩士研究生，研究方向為急危重癥的中醫(yī)藥防治。E-mail: 1742547952@qq.com

通信作者：張志明，教授，主任醫(yī)師、博士生導師，從事急危重癥的中醫(yī)藥防治研究。E-mail: zhangzhiming@163.com

[責任編輯 王文倩]