楊 欣，賀亞男，侯寓森，張定堃, 3*，楊 明

基于專利視角的附子炮制減毒方法現(xiàn)狀分析與評(píng)述

楊 欣1，賀亞男1，侯寓森1，張定堃1, 3*，楊 明2*

1. 成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，西南特色中藥資源國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 611137 2. 江西中醫(yī)藥大學(xué)，經(jīng)典名方現(xiàn)代中藥創(chuàng)制全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌 330004 3. 成都中醫(yī)藥大學(xué)天府中醫(yī)藥創(chuàng)新港，四川省經(jīng)典名方二次創(chuàng)新開發(fā)工程研究中心，四川 成都 611930

附子作為常見的有毒中藥，其炮制減毒工藝一直備受重視。隨著科技進(jìn)步，新型炮制減毒方法不斷涌現(xiàn)。通過(guò)Incopat全球?qū)＠麛?shù)據(jù)庫(kù)，采用專利分析方法與SWOT分析方法，對(duì)附子及烏頭的炮制減毒方法進(jìn)行專利導(dǎo)航分析。結(jié)果表明，全球多個(gè)國(guó)家均有附子減毒相關(guān)專利申請(qǐng)，其中我國(guó)專利數(shù)量遠(yuǎn)超其他國(guó)家。技術(shù)構(gòu)成分析結(jié)果表明，水煎、蒸制、炒制等傳統(tǒng)減毒方法仍是主流，結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化、發(fā)酵和微波等新方法是近年來(lái)附子減毒的重點(diǎn)研究方向，極具發(fā)展前景。但這些新方法的專利轉(zhuǎn)化率較低，多數(shù)研究還停留在基礎(chǔ)研究階段，亟待完成產(chǎn)業(yè)化開發(fā)。因此，建議加大“政、產(chǎn)、學(xué)、研、用”間的協(xié)作力度，提升創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化力，促進(jìn)附子炮制減毒專利的轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。

附子；減毒方法；專利導(dǎo)航；SWOT；現(xiàn)狀與趨勢(shì)

附子為毛莨科植物烏頭Debx.的子根加工品，有補(bǔ)火助陽(yáng)、散寒止痛、回陽(yáng)救逆之效，被譽(yù)為“亂世之良將”“回陽(yáng)救逆之第一品”“補(bǔ)先天命門真火之第一要藥”。相關(guān)藥理研究表明，附子回陽(yáng)救逆、補(bǔ)陽(yáng)助火功效主要與其強(qiáng)心、抗心律失常、抗休克、擴(kuò)張血管、增加血流量、增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)功能、抗寒冷等作用相關(guān)[1-4]；逐風(fēng)寒濕邪又與抗炎、鎮(zhèn)痛、抗寒冷、提高對(duì)缺氧的耐受能力等作用相關(guān)。附子作為確有療效的川產(chǎn)道地藥材，具有較大的市場(chǎng)潛力和開發(fā)價(jià)值。但附子同時(shí)也是一味有毒中藥，其毒猛如虎狼，致使不少醫(yī)家畏如蛇蝎，終身不敢用。歷代醫(yī)家十分重視附子的毒性，為保障附子臨床用藥安全，形成了70多種炮制減毒工藝。浸膽減毒是附子的傳統(tǒng)炮制減毒工藝，也是目前主流的附子炮制方法。通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間浸膽和反復(fù)漂洗可除去附子中部分毒性成分，然后再通過(guò)蒸、煮等加熱步驟，使剩余的毒性成分發(fā)生水解，從而降低附子毒性。但是該工藝加工周期長(zhǎng)、效率低，減毒的同時(shí)有效成分也損失嚴(yán)重，且膽巴去除不徹底還會(huì)引入新的不良反應(yīng)。配伍減毒也是附子常用的減毒方法，主要利用藥物間的相互制約，形成難溶性絡(luò)合物，減少有毒成分的溶出和阻止機(jī)體對(duì)有毒成分的吸收，達(dá)到降低毒性、緩和烈性的目的。如甘草與附子共同煎煮，甘草中的甘草酸可促進(jìn)附子中的雙酯型生物堿水解、脂交換，還可與附子中的成分形成締合物，實(shí)現(xiàn)緩慢釋放，同時(shí)甘草還可通過(guò)對(duì)肝藥酶的影響改變附子主要成分體內(nèi)代謝參數(shù)[5]。基于傳統(tǒng)炮制減毒方法的啟發(fā)和現(xiàn)代科技的進(jìn)步，一些創(chuàng)新附子炮制減毒工藝也在不斷涌現(xiàn)，如高壓蒸制法[6]、高溫烘制法[7]、微波炮制[8]、發(fā)酵炮制[9]等。這些創(chuàng)新工藝在一定程度上簡(jiǎn)化附子的炮制過(guò)程，節(jié)省時(shí)間，有效降低附子毒性，顯著保留有效成分，但這些創(chuàng)新減毒工藝部分還處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，尚未完全實(shí)現(xiàn)向工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。為此，本文從專利角度分析附子減毒方法現(xiàn)狀，剖析其研究熱點(diǎn)、技術(shù)進(jìn)步、行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)等，為附子減毒技術(shù)創(chuàng)新發(fā)展提供可借鑒的專利技術(shù)，促進(jìn)炮制減毒技術(shù)的轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。

1 專利檢索與分析方法

1.1 專利檢索

1.1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 本文的數(shù)據(jù)來(lái)源于專利檢索與服務(wù)系統(tǒng)中的Incopat數(shù)據(jù)庫(kù)，針對(duì)附子或?yàn)躅^減毒相關(guān)專利進(jìn)行全面檢索，檢索范圍為申請(qǐng)日在2023年2月10日前收錄在Incopat數(shù)據(jù)庫(kù)中的全球?qū)＠?/p>

1.1.2 技術(shù)分解 基于技術(shù)文獻(xiàn)和專利的初檢及瀏覽，對(duì)附子及烏頭處理相關(guān)專利按照其主題或主要發(fā)明點(diǎn)進(jìn)行了技術(shù)分解，設(shè)立二級(jí)技術(shù)分支：（1）出于減毒目的的炮制或處理（主題或主要發(fā)明點(diǎn)在于以毒性物質(zhì)減少為目的的藥材加工處理方法）；（2）基于減毒的部位/成分制備（主題或主要發(fā)明點(diǎn)在于制備毒性物質(zhì)含量低、而有效成分富集的提取物或具體化合物）；（3）基于炮制的分析/評(píng)價(jià)方法（主題或主要發(fā)明點(diǎn)在于以毒性/活性物質(zhì)為指標(biāo)，圍繞炮制、處理前后水平變化而衍生的分析或評(píng)價(jià)方法）。在二級(jí)技術(shù)分支以下，作出第三級(jí)技術(shù)分支的標(biāo)引：微波處理、發(fā)酵、結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化、配伍、加熱加壓和超聲，見圖1。

1.1.3 檢索結(jié)果 通過(guò)對(duì)檢索結(jié)果主分類號(hào)（部、大類直至小類）的整體過(guò)濾，進(jìn)行簡(jiǎn)單同族合并后，最終篩得最相關(guān)的結(jié)果共計(jì)175專利族。

圖1 附子減毒技術(shù)分解

1.2 分析方法

運(yùn)用專利分析方法與SWOT分析方法對(duì)專利進(jìn)行分析。專利分析方法包括統(tǒng)計(jì)分析和技術(shù)分析[10]。統(tǒng)計(jì)分析將專利文獻(xiàn)按專利數(shù)量、同族專利數(shù)量等相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，從技術(shù)和經(jīng)濟(jì)角度對(duì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的變化進(jìn)行解釋以獲取其發(fā)展趨勢(shì)；技術(shù)分析是將專利說(shuō)明書等技術(shù)內(nèi)容按其技術(shù)特征進(jìn)行歸并以獲得技術(shù)動(dòng)向。SWOT分析方法主要分析研究對(duì)象的優(yōu)勢(shì)（strengths）、劣勢(shì)（weaknesses）、機(jī)遇（opportunities）與威脅（threats），并按一定的次序羅列研究，從中得到相關(guān)信息[11]。

2 基于專利分析的附子減毒方法現(xiàn)狀

2.1 國(guó)際附子減毒專利現(xiàn)狀

2.1.1 全球附子減毒專利分布及技術(shù)構(gòu)成 借助Incopat全球?qū)＠麛?shù)據(jù)庫(kù)檢索發(fā)現(xiàn)，全球多個(gè)國(guó)家有附子減毒相關(guān)專利申請(qǐng)，其中我國(guó)專利數(shù)量遠(yuǎn)超其他國(guó)家，占全球附子減毒方法專利申請(qǐng)總數(shù)的94.86%，位居世界首位（表1），是附子減毒專利創(chuàng)新最主要的技術(shù)來(lái)源國(guó)。

由各國(guó)附子減毒專利技術(shù)構(gòu)成可知（圖2），所有國(guó)家的專利申請(qǐng)主要集中于減毒目的的炮制方法，反映各國(guó)對(duì)附子毒性及其藥材加工處理方法的關(guān)注。分析其專利數(shù)量與布局可以看出，水煎、蒸制、炒制等傳統(tǒng)減毒方法仍占附子減毒主流，結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化、發(fā)酵和微波等方法是近年來(lái)附子減毒的新興方法和重點(diǎn)研究方向，但相關(guān)專利數(shù)量較少。

表1 附子減毒方法全球?qū)＠植?/p>

圖2 附子減毒方法全球?qū)＠饕夹g(shù)構(gòu)成

2.1.2 全球附子減毒專利申請(qǐng)趨勢(shì) 從專利申請(qǐng)趨勢(shì)看（圖3-A），歷年來(lái)全球附子減毒專利的年專利申請(qǐng)數(shù)量存在一定波動(dòng)，對(duì)附子減毒方法的研究主要興起于2001年以后，在2001—2021年整體呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)，并在2009、2018—2020年出現(xiàn)申請(qǐng)高峰，2020年之后專利申請(qǐng)數(shù)量表現(xiàn)出一定程度的回落，但近年來(lái)附子減毒專利申請(qǐng)仍處于較為活躍的階段。

2.1.3 全球附子減毒專利法律狀態(tài) 如圖3-B所示，為全球范圍內(nèi)附子減毒專利的法律狀態(tài)分布圖，共175件專利，發(fā)明申請(qǐng)113件，發(fā)明授權(quán)52件，實(shí)用新型10件，其中發(fā)明申請(qǐng)屬于審中狀態(tài)，實(shí)用新型均為授權(quán)狀態(tài)。全球范圍內(nèi)專利有效專利的占比為35.43%，審中的專利占比64.57%，發(fā)明專利占比94.29%。由此可見，附子減毒專利主要為發(fā)明申請(qǐng)專利，遠(yuǎn)超其他專利類型，發(fā)明申請(qǐng)的數(shù)量與發(fā)明授權(quán)的專利數(shù)量較為懸殊，表明該研究領(lǐng)域仍處于發(fā)展期，還有較大的發(fā)展空間。

2.2 專利角度分析國(guó)內(nèi)附子減毒方法現(xiàn)狀

如圖4所示，專利申請(qǐng)數(shù)量-申請(qǐng)人/單位的分布結(jié)果表明，我國(guó)對(duì)附子減毒的研究熱情明顯高于其他國(guó)家或組織，排名靠前的發(fā)明人均為中國(guó)的企業(yè)、機(jī)構(gòu)或個(gè)人，可見該領(lǐng)域全球發(fā)明人以中國(guó)為主導(dǎo)。對(duì)比分析中國(guó)與其他國(guó)家的專利布局，可見中國(guó)對(duì)附子減毒研究較其他國(guó)家更為廣泛深入，在結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化、發(fā)酵、微波、超聲、配伍等領(lǐng)域都有涉及。同時(shí)，全球?qū)＠暾?qǐng)數(shù)量排名第1的發(fā)明單位是中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所，其共計(jì)申請(qǐng)專利10件，在結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化附子減毒領(lǐng)域積累了5項(xiàng)專利，其中3件已獲得授權(quán)，技術(shù)領(lǐng)域聚焦，形成了相關(guān)專利布局，具有一定的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。對(duì)國(guó)內(nèi)附子減毒專利的技術(shù)構(gòu)成分析結(jié)果顯示，按照傳統(tǒng)炮制方法減毒仍是該領(lǐng)域最常見的研究方向，同時(shí)在傳統(tǒng)方法的基礎(chǔ)上，利用現(xiàn)代技術(shù)涌現(xiàn)出了結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化、發(fā)酵、微波等新型技術(shù)，逐漸成為研究的重點(diǎn)方向。其中我國(guó)在附子微波減毒領(lǐng)域占據(jù)了先機(jī)和優(yōu)勢(shì)，其他國(guó)家專利在該領(lǐng)域幾乎空白，有利于形成相關(guān)技術(shù)壁壘。

圖3 附子減毒全球?qū)＠暾?qǐng)趨勢(shì)(A)和全球?qū)＠蔂顟B(tài)(B)

圖4 附子減毒專利申請(qǐng)人排名

2.3 專利角度分析國(guó)外附子減毒方法現(xiàn)狀

對(duì)國(guó)外附子減毒專利分析發(fā)現(xiàn)，來(lái)自海外專利申請(qǐng)的申請(qǐng)人相對(duì)分布分散，不同專利族幾乎來(lái)自不同的申請(qǐng)人，專利申請(qǐng)不集中，尚未形成相關(guān)專利布局，申請(qǐng)量超過(guò)2個(gè)專利族的申請(qǐng)人僅有韓國(guó)的Jung Hee Tae（表2）。海外附子減毒專利的研究范圍不廣，研究方法較為單一，主要包括結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化和發(fā)酵方法，如通過(guò)加入碳酸脂化合物或碳酸鹽后，再經(jīng)高溫高壓處理，使高毒性的雙酯型生物堿和單酯型生物堿轉(zhuǎn)化為烏頭原堿，或通過(guò)加入枯草芽孢桿菌和納豆芽孢桿菌混合培養(yǎng)液進(jìn)行發(fā)酵，降低附子烏頭堿含量。

表2 附子減毒海外專利申請(qǐng)

3 附子減毒專利的研究趨勢(shì)分析

在附子減毒領(lǐng)域，傳統(tǒng)炮制仍是常見和主流的方法，以浸泡、漂洗、加熱為主要處理步驟，不同專利方案的主要改進(jìn)之處在于對(duì)具體步驟、輔料、參數(shù)的改變，整體發(fā)明構(gòu)思上還是對(duì)傳統(tǒng)炮制方法的延續(xù)。附子減毒的新型方法主要出現(xiàn)于2008年之后，對(duì)附子減毒新型方法專利統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，最早在1991年就出現(xiàn)過(guò)微波處理附子減毒的方法專利，2008年結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化附子減毒的方法開始興起，2011年開始出現(xiàn)附子發(fā)酵減毒，2012年開始嘗試超聲減毒，其中結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化、微波和發(fā)酵的專利較多，是研究的重點(diǎn)方向，見圖5。

A-附子減毒炮制新型方法分析，氣泡大小代表該年份相應(yīng)方向?qū)＠纳暾?qǐng)數(shù)量多少；B-技術(shù)功效分析，氣泡大小代表該方向?qū)＠南鄳?yīng)技術(shù)功效的優(yōu)勢(shì)大小。

3.1 微波相關(guān)專利及發(fā)展趨勢(shì)

微波技術(shù)利用電場(chǎng)和磁場(chǎng)的快速交變，能使極性分子快速旋轉(zhuǎn)、振動(dòng)、相互摩擦，從而產(chǎn)生的大量熱能；微波還可穿透物料內(nèi)部，使物料中的水快速氣化并形成壓力差，實(shí)現(xiàn)內(nèi)外同步加熱。微波炮制附子減毒是利用微波內(nèi)部加熱特性，使附子快速升溫，從而促進(jìn)雙酯型生物堿水解，達(dá)到減毒目的。

早在1991年，成都中醫(yī)藥大學(xué)（原成都中醫(yī)學(xué)院）就針對(duì)附子減毒提出了微波炮制的新方法。通過(guò)將鹽附子或膽附子削皮或切片后，經(jīng)過(guò)浸膽、漂洗、蒸制并晾干后，選用2 450或915 MHz的微波機(jī)進(jìn)行輻照干燥[17]。該方法的應(yīng)用為傳統(tǒng)附片炮制方法開辟了新途徑，認(rèn)識(shí)到微波作為一種新型熱力學(xué)形態(tài)在飲片炮制中的使用價(jià)值與應(yīng)用前景，為微波技術(shù)在附子炮制上的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。然而，由于工業(yè)微波設(shè)備的缺乏、微波附子減毒的機(jī)制尚不明確等問(wèn)題，微波附子減毒工藝并未得到廣泛的推廣和應(yīng)用，僅有少數(shù)專利技術(shù)提出利用微波輔助提高生物堿提取率和微波輻射干燥的方法，微波加熱效率高，升溫迅速且均勻，能使大量熱能積聚引起組織內(nèi)壓力急劇升高，從而致使細(xì)胞壁和細(xì)胞膜迅速破裂，有效增加生物堿的溶出，同時(shí)還能促進(jìn)雙酯型生物堿水解，使毒性降低。值得注意的是，2022年成都中醫(yī)藥大學(xué)、江西中醫(yī)藥大學(xué)和貴陽(yáng)新奇微波工業(yè)有限責(zé)任公司聯(lián)合針對(duì)附子微波減毒提出“液封減毒-干燥膨化”的2階段制備方法[18]（表3）?！耙悍鉁p毒”階段，取3 mm厚的附片放入聚丙烯盒中，按照附片與水的質(zhì)量比1∶1加入自來(lái)水進(jìn)行液封，90℃，4.5 kW微波常壓加熱90 min；“干燥膨化”階段根據(jù)所含水分質(zhì)量，60 ℃，4.5 kW微波變頻真空膨化干燥至水分小于12%。該方法可用于各種附子的減毒存效，普適性好。同時(shí)采用該炮制方法得到的炮附子有效成分損失小、毒性低，其性狀及含量符合《中國(guó)藥典》2020年版要求。此外，該發(fā)明方法炮制時(shí)間短、廢品率低、生產(chǎn)效率高、成本低，并且生產(chǎn)過(guò)程綠色環(huán)保，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)，具有良好的市場(chǎng)前景。該申請(qǐng)較已有的附子微波減毒技術(shù)有了較大進(jìn)步，為附子微波減毒炮制工藝的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

表3 附子減毒相關(guān)微波重點(diǎn)專利

3.2 結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化相關(guān)專利及發(fā)展趨勢(shì)

附子減毒的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化相關(guān)專利通過(guò)對(duì)附子雙酯型生物堿等有毒成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)合成或修飾改造，發(fā)生水解、氧化或還原等反應(yīng)，獲得毒性更低的有效成分，從而實(shí)現(xiàn)減毒的目的。2008年結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化附子減毒的方法開始興起，中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所就一種增加烏頭屬植物提取物中單酯型生物堿含量的方法申請(qǐng)了專利，該方法將50%～95%乙醇溶液提取得到的提取物用蒸餾水溶解后加氨水調(diào)節(jié)pH為6.0～10.0，置于高壓反應(yīng)釜中100～120 ℃加熱40～80 min，能有效減少副產(chǎn)物，使單酯型生物堿產(chǎn)率提高0.17～13.00倍[23]。同年，該研究所就烏頭屬中藥中雙酯型及脂型生物堿轉(zhuǎn)化為單酯型生物堿的方法申請(qǐng)了CN 101434577 B，將雙酯型生物堿、脂型生物堿組分加入到50%～95%的1,4-二氧六環(huán)水溶液中加熱回流6～24 h，該方法能使雙酯型生物堿轉(zhuǎn)化為單酯型生物堿的轉(zhuǎn)化率達(dá)到95%以上，脂型生物堿轉(zhuǎn)化為單酯型生物堿的轉(zhuǎn)化率達(dá)到90%以上[24]。2009年，該研究所又先后申請(qǐng)了雙酯型及脂型烏頭類生物堿轉(zhuǎn)化為單酯熱解型生物堿、烏頭類雙酯型生物堿轉(zhuǎn)化為脂型生物堿、中烏頭堿轉(zhuǎn)化為8-丁酰-苯甲酰中烏頭原堿的相關(guān)專利。此外，2021年南京拓鉒醫(yī)藥科技有限公司提出了一種烏頭堿羥基還原結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化的烏頭屬中藥飲片炮制方法，能在酯鍵堿水解的同時(shí)發(fā)生1-甲氧基水解及3、13、15-羥基還原，從而充分轉(zhuǎn)化毒性成分烏頭堿，對(duì)羥基進(jìn)行定向還原的結(jié)構(gòu)修飾，達(dá)到減毒增效的目的[25]。其余附子減毒的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化相關(guān)專利見表4。

綜上所述，附子減毒的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化方法經(jīng)過(guò)不斷發(fā)展，其減毒原理從加堿或高溫高壓使酯鍵水解，將雙酯型烏頭堿水解為單酯型生物堿和烏頭原堿，逐漸發(fā)展為通過(guò)1,4-二氧六環(huán)、吡啶等有機(jī)試劑對(duì)雙酯型生物堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾改造，再到同步發(fā)生酯鍵堿水解和羥基定向還原得到毒性低的反應(yīng)產(chǎn)物，附子結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化的減毒原理逐漸豐富和完善。同時(shí)，結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物也不再局限于單酯型生物堿、脂型生物堿，而是出現(xiàn)了8-丁酰-苯甲酰中烏頭原堿、愛可寧、15-羥基愛可寧等低毒性、藥效強(qiáng)的生物堿新化合物，同樣能起到減毒增效的目的。附子減毒的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化方法雖仍停留在實(shí)驗(yàn)室研究階段，但為結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化應(yīng)用于附子減毒炮制工藝的產(chǎn)業(yè)化提供了科學(xué)依據(jù)。

3.3 發(fā)酵相關(guān)專利及發(fā)展趨勢(shì)

附子的發(fā)酵減毒是一種生物轉(zhuǎn)化方法，通過(guò)將優(yōu)選的一種或幾種菌種加入經(jīng)預(yù)處理的附子（粉末或提取液）中，利用微生物生長(zhǎng)活動(dòng)產(chǎn)生的酶或有機(jī)體（細(xì)胞、細(xì)胞器）作為催化劑，實(shí)現(xiàn)對(duì)附子生物堿的結(jié)構(gòu)修飾，降低有毒成分雙酯型生物堿含量，提高藥效成分單酯型生物堿含量，達(dá)到減毒目的。附子發(fā)酵減毒技術(shù)在2011年開始興起，四川省中醫(yī)藥科學(xué)院提出在充分水浸及滅菌處理后的烏頭類藥材上接種靈芝菌種，并在25～27℃下避光固態(tài)發(fā)酵培養(yǎng)40～50 d，得到相應(yīng)的酵制烏頭類中藥炮制品的方法[31]。隨著研究的深入與發(fā)展，附子發(fā)酵減毒的菌種由真菌轉(zhuǎn)向細(xì)菌、霉菌、酵母菌等，由單一菌種轉(zhuǎn)向多菌種混合。如三株福爾制藥有限公司提出將生附子粉碎后加水浸泡，調(diào)節(jié)pH為6.0～7.5，加入0.1%～1.0%的α-淀粉酶酶解，高溫高壓滅菌后接種2種或2種以上益生菌（芽孢桿菌、乳桿菌、雙歧桿菌、酵母菌），在25～37℃下件培養(yǎng)2～7 d[32]。中國(guó)中藥有限公司發(fā)明了一種復(fù)合發(fā)酵劑用于炮制炮天雄，該復(fù)合發(fā)酵劑由釀酒酵母菌、植物乳桿菌、嗜酸乳桿菌和鼠李糖乳桿菌按質(zhì)量份數(shù)各1～3份組成，向泥附子中加入復(fù)合發(fā)酵劑和氯化鈉發(fā)酵6～12 d，然后蒸制、砂炒并烘干后得到炮天雄[33]。此外，附子發(fā)酵的生物轉(zhuǎn)化方式也在不斷變化，從傳統(tǒng)的自然發(fā)酵，到現(xiàn)代的固態(tài)發(fā)酵、液態(tài)發(fā)酵及體外模擬腸道微生物轉(zhuǎn)化。廣東南芯醫(yī)療科技有限公司發(fā)明了一種利用人糞菌發(fā)酵附子制備含苯甲酰烏頭原堿的糞菌移植膠囊的方法，利用糞菌移植供體的健康優(yōu)質(zhì)糞便，在體外模擬腸道微生物對(duì)附子的轉(zhuǎn)化作用，通過(guò)適當(dāng)?shù)陌l(fā)酵條件，將附子中的烏頭堿等有毒成分轉(zhuǎn)化為無(wú)毒代謝產(chǎn)物，同時(shí)增加苯甲酰烏頭原堿等活性成分的含量[34]。附子發(fā)酵相關(guān)重點(diǎn)專利見表5。

表4 附子減毒相關(guān)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化重點(diǎn)專利

附子生物發(fā)酵減毒技術(shù)逐漸興盛，微生物菌群具有氧化、甲基化、羥基化、去酯化、還原化等多種生物轉(zhuǎn)化能力，通過(guò)引入微生物進(jìn)行發(fā)酵培養(yǎng)可降低附子烏頭堿等有毒成分，增強(qiáng)藥物療效，有效解決傳統(tǒng)附子炮制過(guò)程中有效成分流失及膽巴殘留等問(wèn)題。同時(shí)其反應(yīng)條件溫和，不添加或少添加化學(xué)試劑，實(shí)現(xiàn)綠色制造，降低附子炮制的生產(chǎn)成本，有望實(shí)現(xiàn)附子減毒炮制工藝的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。

3.4 配伍減毒相關(guān)專利及發(fā)展趨勢(shì)

藥物的配伍應(yīng)用是中醫(yī)臨床用藥的主要形式，是附子減毒增效的重要途徑，附子與其他藥物配伍能有效降低毒性、緩和烈性、提高療效[38]。但附子配伍減毒的相關(guān)專利不多，其中青川縣農(nóng)村產(chǎn)業(yè)技術(shù)服務(wù)中心通過(guò)將烏頭與甘草和黑豆配伍，有效降低了烏頭類中藥中雙酯型生物堿的含量[39]，甘草中的甘草酸、甘草黃酮等成分能與烏頭類生物堿形成絡(luò)合物，同時(shí)甘草酸還可加快雙酯型生物堿的轉(zhuǎn)化，從而降低毒性[40]。內(nèi)蒙古自治區(qū)國(guó)際蒙醫(yī)醫(yī)院將草烏與訶子配伍，提出了一種定量闡述訶子炮制草烏精準(zhǔn)減毒的技術(shù)工藝。訶子湯為酸性溶液，可促進(jìn)烏頭堿型生物堿的轉(zhuǎn)移，同時(shí)訶子中的鞣酸類成分也可與烏頭類生物堿形成難溶性絡(luò)合物，降低草烏毒性[41]。該專利通過(guò)動(dòng)力學(xué)分析提出了定量減毒的概念，為附子減毒提供了新的技術(shù)思路。附子配伍減毒相關(guān)重點(diǎn)專利見表6。

4 基于SWOT分析的關(guān)鍵因素提取

4.1 內(nèi)部?jī)?yōu)勢(shì)

我國(guó)附子減毒相關(guān)專利的申請(qǐng)數(shù)量遠(yuǎn)超其他國(guó)家，位居世界首位，而海外專利申請(qǐng)的申請(qǐng)人分布相對(duì)分散，不同專利族來(lái)自不同的申請(qǐng)人。同時(shí)，我國(guó)對(duì)附子減毒的相關(guān)技術(shù)創(chuàng)新性強(qiáng)，包括微波處理、結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化、發(fā)酵減毒、超聲和加熱加壓等方向，且技術(shù)領(lǐng)域高度聚焦，存在相關(guān)專利布局，如中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所在結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化附子減毒領(lǐng)域積累了5項(xiàng)專利，其中3件已獲得授權(quán)。因此，我國(guó)附子減毒相關(guān)專利相較于海外專利具有一定專利技術(shù)布局優(yōu)勢(shì)。基于國(guó)內(nèi)附子減毒技術(shù)創(chuàng)新與專利布局，以及市場(chǎng)需求的不斷擴(kuò)大，附子的減毒方法研發(fā)關(guān)注度較高，相關(guān)專利申請(qǐng)活躍，不斷開發(fā)出新技術(shù)新方法，為推動(dòng)我國(guó)附子產(chǎn)業(yè)發(fā)展奠定了良好基礎(chǔ)。

表5 附子減毒發(fā)酵相關(guān)重點(diǎn)專利

表6 附子配伍減毒相關(guān)重點(diǎn)專利

4.2 內(nèi)部劣勢(shì)

我國(guó)附子減毒相關(guān)專利雖然申請(qǐng)數(shù)量多，但對(duì)技術(shù)的保護(hù)和壟斷措施尚不完善，專利轉(zhuǎn)讓率低，且多以基礎(chǔ)研究為主要導(dǎo)向，市場(chǎng)應(yīng)用較為薄弱。專利申請(qǐng)以偏重基礎(chǔ)研究的科研機(jī)構(gòu)、高校較多，企業(yè)較少，使市場(chǎng)轉(zhuǎn)化率較低，阻礙了附子減毒專利的成果轉(zhuǎn)化。另一方面，在附子減毒領(lǐng)域，雖涌現(xiàn)出結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化、發(fā)酵等新型技術(shù)，但傳統(tǒng)炮制方法仍是該領(lǐng)域最常見的研究方向，多數(shù)專利方案只是對(duì)具體步驟、輔料、參數(shù)進(jìn)行改進(jìn)，再以單酯型生物堿、雙酯型生物堿含量為評(píng)價(jià)指標(biāo)，整體發(fā)明構(gòu)思上還是對(duì)傳統(tǒng)炮制方法的延續(xù)，試驗(yàn)方法和評(píng)價(jià)指標(biāo)仍然是非常傳統(tǒng)和成熟的方法，需要突破傳統(tǒng)炮制方法的禁錮。

4.3 外部機(jī)會(huì)

隨著《中藥材保護(hù)和發(fā)展規(guī)劃》《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要》等文件的印發(fā)實(shí)施，附子作為著名的川產(chǎn)道地藥材，成為四川省產(chǎn)業(yè)扶貧重點(diǎn)支持品種，具有較大的市場(chǎng)潛力與開發(fā)價(jià)值。同時(shí)，近年來(lái)人們對(duì)健康的關(guān)注與需求不斷提高，天然藥物的用途和需求在國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)不斷擴(kuò)大，附子在日本早已在日常保健品中廣泛應(yīng)用，在我國(guó)附子也將隨著保健品和綠色天然食品的開發(fā)，成為大健康產(chǎn)業(yè)的重要組成原料[42]。另外，刨附片和炮天雄在部分地區(qū)被用于食療，可做藥膳直接配菜入食，在全面注重養(yǎng)身保健的時(shí)代背景下，能作為藥食兩用的附子也將迎來(lái)其發(fā)展機(jī)遇。

4.4 外部威脅

我國(guó)附子減毒相關(guān)專利就質(zhì)量而言，其所申請(qǐng)專利的同族專利數(shù)量較少、被引證頻次不高、技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)還有待加強(qiáng)，無(wú)法與國(guó)外相關(guān)專利技術(shù)拉開較大差距。且國(guó)內(nèi)暫無(wú)代表性、廣泛使用的附子減毒新型方法，容易受到國(guó)外新技術(shù)的沖擊。附子減毒專利的SWOT分析見圖6。

圖6 附子減毒專利的SWOT分析

5 基于專利視角的我國(guó)附子減毒專利發(fā)展建議

5.1 提升專利質(zhì)量，加強(qiáng)創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化力

由于專利基數(shù)大、技術(shù)方案普遍相對(duì)簡(jiǎn)單、方案改進(jìn)細(xì)微、改進(jìn)效果缺乏陽(yáng)性對(duì)照或效果不顯著等原因，生物、化學(xué)藥、中藥、食品等醫(yī)藥生物領(lǐng)域?qū)＠跈?quán)率長(zhǎng)期偏低，較多專利都成為“沉睡專利”而未能轉(zhuǎn)化。附子減毒相關(guān)專利申請(qǐng)數(shù)量多，但實(shí)際授權(quán)比例小，部分專利保護(hù)范圍過(guò)窄，專利排他性差。應(yīng)努力提高我國(guó)附子相關(guān)專利質(zhì)量，貼合市場(chǎng)需求申請(qǐng)相關(guān)專利，在保證專利數(shù)量的同時(shí)注重專利質(zhì)量的提升，同時(shí)還要強(qiáng)化專利申請(qǐng)及維護(hù)的意識(shí)，對(duì)關(guān)鍵技術(shù)進(jìn)行全面的專利保護(hù)。高校、科研單位的基礎(chǔ)研究實(shí)力雄厚，承擔(dān)的研究范圍廣、內(nèi)容豐富，但成果轉(zhuǎn)化度不足；企業(yè)的市場(chǎng)轉(zhuǎn)化能力較強(qiáng)，但基礎(chǔ)研究較薄弱。因此要強(qiáng)化高校、科研單位與企業(yè)的合作，構(gòu)建形成產(chǎn)學(xué)研合作鏈條，加強(qiáng)專利申請(qǐng)前期的基礎(chǔ)研究，使基礎(chǔ)研究和產(chǎn)品開發(fā)相結(jié)合，提升創(chuàng)新成果的轉(zhuǎn)化力。

5.2 強(qiáng)化附子減毒新型方法的技術(shù)突破，填補(bǔ)技術(shù)空白

當(dāng)前我國(guó)附子減毒專利已具備一定的基礎(chǔ)，在全球范圍內(nèi)占據(jù)了明顯優(yōu)勢(shì)，但各種附子減毒新型技術(shù)的專利申請(qǐng)量都偏低，遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)方法，因此基于現(xiàn)有的研究基礎(chǔ)，考慮在細(xì)分方向開展布局，從而構(gòu)建多角度、多途徑的技術(shù)壁壘。此外，也可以從多種方法組合進(jìn)行技術(shù)突破，最大限度地發(fā)揮不同方法的優(yōu)勢(shì)。此外，通過(guò)對(duì)其他有毒中藥減毒方法的分析發(fā)現(xiàn)，計(jì)算機(jī)輔助的虛擬預(yù)測(cè)/篩選減毒衍生物[43]、制備分子印跡聚合物對(duì)目標(biāo)分子特異性和選擇性吸附減毒[44]、仿生炮制減毒[45]等新型方法尚未應(yīng)用于附子減毒領(lǐng)域，可以借鑒相關(guān)技術(shù)開展研究。

5.3 推動(dòng)附子減毒工藝高質(zhì)量發(fā)展

深入挖掘創(chuàng)新工藝帶來(lái)的臨床藥效及經(jīng)濟(jì)效應(yīng)的變化，加大“政、產(chǎn)、學(xué)、研、用”多元主體的協(xié)作力度，鼓勵(lì)企業(yè)積極參與附子創(chuàng)新減毒工藝的研究與使用。此外，還應(yīng)開展工藝成套設(shè)備、在線監(jiān)控與自動(dòng)控制系統(tǒng)以及智能化生產(chǎn)設(shè)備的開發(fā)與研制，提高附子減毒工藝與工藝設(shè)備的適配度，促進(jìn)附子減毒工藝的數(shù)字化、智能化、工業(yè)化的高質(zhì)量發(fā)展。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Analysis and review of current situation ofattenuating methods based on patent perspective

YANG Xin1, HE Yanan1, HOU Yusen1, ZHANG Dingkun1, 3, YANG Ming2

1. State Key Laboratory of Southwestern Chinese Medicine Resources, School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 2. National Key Laboratory for Modernization of Classical and Famous Prescriptions of Chinese Medicine, Nanchang 330004, China 3. Sichuan Provincial Engineering Research Center of Innovative Re-development of Famous Classical Formulas, Tianfu TCM Innovation Harbour, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611930, China

Fuzi ()is a common toxic Chinese medicine, whose processing and attenuating technology of aconite has been paid much attention. With the advancement of science and technology, new methods of preparation and reduction of toxicity are constantly emerging. Based on Incopat global patent database, patent analysis method and SWOT analysis method were used to conduct patent navigation analysis of processing attenuating methods ofand aconite. The results showed that there were patent applications related to the attenuation ofin many countries in the world, and the number of patents in China was far more than other countries, which is the main advantage country. The results of technical composition analysis showed that traditional methods such as decocting, steaming and stir-frying still accounted for the mainstream, while structural transformation, fermentation and microwave were the emerging methods and key research directions for toxification reduction ofin recent years, which had great development prospects. However, the patent conversion rate of these new methods is low, and most of the research is still in the basic research stage, which is in urgent need of completing industrialization and development. Therefore, it is suggested to increase the cooperation between “government, industry, education, research and application”, enhance the transformation of innovation achievements, and promote the transformation and application ofprocessing attenuated patents.

; attenuating method; patent navigation; SWOT; current situation and trend

R283

A

0253 - 2670(2024)09 - 3168 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2024.09.030

2023-10-12

涼山州科技計(jì)劃重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目（22ZDYF0260）；四川省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2023NSFSC1777）

楊 欣，女，碩士研究生，研究方向中藥制劑新技術(shù)。E-mail: yangxin@stu.cdutcm.edu.cn

通信作者：張定堃，博士，副教授，從事中藥制劑新技術(shù)研究。E-mail: zhangdingkun@cdutcm.edu.cn

楊 明，教授，博士生導(dǎo)師，從事中藥新劑型、新技術(shù)研究。E-mail: yangming16@126.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]