李旺珍，趙紫一，陳 悅，楊曉艷，賀福元，丁長(zhǎng)松*

基于歸納矩陣填充預(yù)測(cè)中藥潛在活性成分

李旺珍1，趙紫一1，陳 悅1，楊曉艷1，賀福元2，丁長(zhǎng)松1*

1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)信息科學(xué)與工程學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410208 2. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410208

為解決中藥有效成分信息缺失、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不清楚導(dǎo)致其現(xiàn)代作用機(jī)制不明的問(wèn)題，借助中藥藥性信息和成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)信息，利用歸納矩陣填充方法預(yù)測(cè)中藥潛在活性成分。首先，基于中藥藥性和化學(xué)成分信息構(gòu)建中藥-成分關(guān)聯(lián)矩陣；其次，利用中藥-成分關(guān)聯(lián)矩陣中潛在的結(jié)構(gòu)信息、中藥藥性信息和成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)信息，構(gòu)建中藥相似度矩陣和成分相似度矩陣；最后，基于中藥相似度矩陣和成分相似度矩陣填充中藥-成分關(guān)聯(lián)矩陣。歸納矩陣填充在中藥數(shù)據(jù)集中使用留一法交叉驗(yàn)證得到的曲線下面積（area under curve，AUC）值為0.768 8。對(duì)丹參進(jìn)行分析，丹參的活性化學(xué)成分隱丹參酮、丹參酮IIA、丹參酚醌和丹參醇等分別獲得了較高的評(píng)分，該預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際相一致。借助歸納矩陣填充結(jié)合中藥藥性信息和成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)信息，可有效預(yù)測(cè)中藥的潛在活性成分，為研究中藥的現(xiàn)代作用機(jī)制提供了新的途徑。

矩陣填充；化學(xué)結(jié)構(gòu)；關(guān)聯(lián)矩陣；相似矩陣；活性成分預(yù)測(cè)

中藥通過(guò)多種活性成分協(xié)同作用發(fā)揮臨床療效，其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究是中藥現(xiàn)代化研究的基礎(chǔ)和關(guān)鍵。然而，目前大部分的中藥活性成分信息缺失，物質(zhì)基礎(chǔ)不清，導(dǎo)致其藥理機(jī)制不明，給中藥藥效評(píng)價(jià)及精準(zhǔn)用藥帶來(lái)挑戰(zhàn)。更好的了解中藥的化學(xué)成分可以提高中藥整體質(zhì)量控制的水平，特別是隨著人們對(duì)中藥高度復(fù)雜性的認(rèn)識(shí)逐漸加深，探索中藥化學(xué)成分已成為中藥科學(xué)家的共識(shí)。歸納矩陣填充作為機(jī)器學(xué)習(xí)的重要組成方法，具有可解釋的優(yōu)勢(shì)，且其有效性已在生物學(xué)[1]、生物技術(shù)[2]等領(lǐng)域的實(shí)踐中得到驗(yàn)證。中藥具有多成分、多靶點(diǎn)的性質(zhì)，矩陣能很好地表示中藥化學(xué)成分與其對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)的關(guān)系。通過(guò)深度挖掘矩陣的結(jié)構(gòu)信息，不僅可以獲得中藥與成分之間的隱含信息，而且能獲得較高的準(zhǔn)確度和很強(qiáng)的解釋性。

篩選中藥復(fù)方藥效物質(zhì)，探索中藥藥效作用機(jī)制，一直是業(yè)界研究的重點(diǎn)。從實(shí)驗(yàn)室獲取中藥有效成分傳統(tǒng)的方法過(guò)于昂貴且耗時(shí)，導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)中藥潛在有效活性成分進(jìn)展緩慢[3]。近年來(lái)，隨著信息技術(shù)的發(fā)展，尤其是機(jī)器學(xué)習(xí)、大數(shù)據(jù)為中藥藥效物質(zhì)研究提供了新的技術(shù)。利用數(shù)據(jù)挖掘方法預(yù)測(cè)中藥的潛在活性成分可縮小藥物發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)中候選藥物的搜索范圍，減少生物實(shí)驗(yàn)時(shí)間和成本[4]。翁小健等[5]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與生物信息預(yù)測(cè)分析，并結(jié)合分子實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證百合抗抑郁的作用機(jī)制，預(yù)測(cè)了百合抗焦慮抗抑郁的活性成分、潛在靶標(biāo)和信號(hào)通路。李雨等[6]選取了《中華本草》中收錄的藥性明確、屬性特征詳盡且具有代表性的中藥，通過(guò)構(gòu)建多層反向傳播（back propagation，BP）前饋型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對(duì)中藥進(jìn)行屬性判別分析，發(fā)現(xiàn)BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有快速識(shí)別、自適應(yīng)、容錯(cuò)及非線性等特點(diǎn)，能夠有效解決中藥屬性特征與藥性的非線性相互關(guān)系問(wèn)題。張文清等[7]提出了基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和支持向量機(jī)算法的預(yù)測(cè)模型，該模型用于中藥成分致腎毒性預(yù)測(cè)研究具有良好的預(yù)測(cè)能力。上述方法加速了中藥有效成分的發(fā)現(xiàn)進(jìn)展，然而在模型的穩(wěn)定性和可解釋性方面仍然具有挑戰(zhàn)性。

矩陣填充[8-10]作為機(jī)器學(xué)習(xí)的重要組成部分，已應(yīng)用于藥物-靶標(biāo)相互作用[11]、藥物重定位[12]、長(zhǎng)非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）-疾病關(guān)聯(lián)[13]和干擾mRNA的互補(bǔ)RNA（mRNA-interfering complementary RNA，micRNA）-疾病關(guān)聯(lián)[14]、環(huán)狀RNA（circular RNA，circRNA）-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)[15]等領(lǐng)域。利用物質(zhì)信息數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)中藥進(jìn)行全息描繪是加深中藥化學(xué)性質(zhì)理解的基本思路，尤其是近年來(lái)越來(lái)越多經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的數(shù)據(jù)庫(kù)的建立為查找中藥成分信息提供了便利，如中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）[16]、中醫(yī)藥綜合數(shù)據(jù)庫(kù)（Traditional Chinese Medicine Integrated Database，TCMID）[17]等數(shù)據(jù)庫(kù)包含了大量中藥的屬性信息和化學(xué)信息，而矩陣填充可以充分利用已知關(guān)聯(lián)信息預(yù)測(cè)潛在未知關(guān)系?；诖耍狙芯繉⒅兴幓钚猿煞诸A(yù)測(cè)問(wèn)題視為一個(gè)推薦問(wèn)題，將中藥潛在成分預(yù)測(cè)問(wèn)題建模為推薦任務(wù)，利用歸納矩陣填充方法[18-20]構(gòu)建基于中藥成分關(guān)聯(lián)關(guān)系的歸納矩陣填充模型（inductive matrix completion for herb-ingredients association，IMC-HIA），聯(lián)合使用TCMSP、PubChem[21]等數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選出中藥和成分?jǐn)?shù)據(jù)構(gòu)建特征矩陣，結(jié)合已知中藥性味歸經(jīng)等屬性和成分化學(xué)結(jié)構(gòu)信息預(yù)測(cè)中藥潛在活性成分。中藥的藥效主要來(lái)源于其中的化學(xué)成分，通過(guò)對(duì)化學(xué)成分的研究可以建立中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保證其質(zhì)量。

1 方法

1.1 預(yù)測(cè)流程

IMC-HIA模型如圖1所示，主要包含構(gòu)建成分相似性矩陣（step1-step2）、構(gòu)建中藥相似性矩陣（step3）及歸納矩陣填充（step4-step5）3個(gè)部分。

1.2 成分相似性計(jì)算

1.2.1 成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似性 利用TCMSP中收集的中藥活性成分的化學(xué)成分信息，在PubChem數(shù)據(jù)庫(kù)中提取其簡(jiǎn)化分子線性輸入規(guī)范（simplified molecular input line entry specification，SMILES）序列，使用開(kāi)源的化學(xué)信息學(xué)工具包（The Redox Toolkit，RDKit[22]）將SMILES序列進(jìn)行加載，計(jì)算出分子準(zhǔn)入規(guī)則（molecular access system，MACCS）分子指紋，采用戴斯相似性系數(shù)（Dice similarity coefficient，DSC）度量方法對(duì)MACCS指紋進(jìn)行相似性計(jì)算。

1.2.2 成分的高斯互作譜核相似性 使用高斯互作譜核相似性（Gaussian interaction profile kernel，Gkl）計(jì)算成分之間的相似性[23]。計(jì)算公式如下。

(m)表示與成分m相關(guān)的中藥關(guān)聯(lián)關(guān)系

圖1 IMC-HIA模型

1.3 中藥相似性計(jì)算

1.3.1 中藥藥性量化 使用本團(tuán)隊(duì)前期提出的基于多層前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的藥向量訓(xùn)練模型（quantitative model of traditional Chinese medicine’s properties based on BP neural network，QM-BP）[24]實(shí)現(xiàn)中藥的藥性向量表示，功效或藥性相似的中藥其BP藥性向量在高維空間中距離更近，該特性能反映中藥間的相似性。

1.3.2 中藥相似性 利用QM-BP模型得到了每味中藥包含寒、熱、溫、涼等23種屬性的藥性向量[25-27]，使用余弦相似度計(jì)算中藥之間的相似性，計(jì)算公式如下。

1.4 歸納矩陣填充

將預(yù)測(cè)中藥潛在活性成分轉(zhuǎn)化為歸納矩陣填充的問(wèn)題，問(wèn)題定義如下。

為求解的目標(biāo)矩陣，∥ ∥*為奇異值閾值之和的核范數(shù)，和分別為中藥和成分相似性矩陣的主要特征向量，Ω表示已知關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)，為填充前的矩陣

為基于中藥和成分相似性的特征交互矩陣，使用加速近端奇異值算法迭代求解，具體流程如圖2所示。

1.5 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)源

數(shù)據(jù)集包括TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)的中藥和成分的信息、PubChem數(shù)據(jù)庫(kù)的成分SMILES序列，數(shù)據(jù)下載于2023年2月1日前。原始數(shù)據(jù)集中包含502味中藥、13 728個(gè)成分、33 931個(gè)中藥-成分關(guān)聯(lián)關(guān)系，以口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%，藥物類似性（drug-likeliss，DL）≥0.18為篩選條件初步篩選成分，隨后刪除性味歸經(jīng)等屬性不明的中藥和化學(xué)結(jié)構(gòu)不確定的成分，最后得到包含1 751個(gè)成分、325味中藥以及3 534個(gè)關(guān)聯(lián)信息的基本數(shù)據(jù)集。為分析關(guān)聯(lián)矩陣規(guī)模大小對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，從數(shù)據(jù)集中隨機(jī)抽取數(shù)據(jù)構(gòu)建了3個(gè)子集，各數(shù)據(jù)集的信息如表1所示。

檢索發(fā)現(xiàn)大部分中藥已知的活性化學(xué)成分?jǐn)?shù)量較少且個(gè)數(shù)都在20以內(nèi)，導(dǎo)致中藥成分關(guān)聯(lián)關(guān)系矩陣為稀疏矩陣。成分最多的前10味中藥如表2所示。

圖2 中藥和化學(xué)成分的歸納矩陣填充流程

表1 中藥-成分關(guān)聯(lián)關(guān)系數(shù)據(jù)集

表2 成分?jǐn)?shù)量排名前10的中藥

2 研究結(jié)果

2.1 預(yù)測(cè)結(jié)果

為了評(píng)估IMC-HIA模型的有效性，使用留一法交叉（leave-one-out cross validation，LOOCV）驗(yàn)證，依次將每個(gè)已知的中藥成分關(guān)聯(lián)信息作為測(cè)試樣本，而其他已知的關(guān)聯(lián)信息作為訓(xùn)練樣本，未知的關(guān)聯(lián)關(guān)系作為候選樣本。在候選樣本和測(cè)試樣本中，測(cè)試樣本作為正樣本，而候選樣本作為負(fù)樣本。模型訓(xùn)練前訓(xùn)練樣本關(guān)聯(lián)關(guān)系值為1，測(cè)試樣本被標(biāo)注為0，模型訓(xùn)練后得到每個(gè)測(cè)試樣本的評(píng)分，候選樣本取最高值作為最終評(píng)分。用精度指標(biāo)真正例（true positive，TP）、假正例（false positive，F(xiàn)P）和真反例（true negative，TN）結(jié)合敏感性（sensitivity）和特異性（specificity）評(píng)價(jià)模型。

特異性＝TN/(TN＋FP) （6）

根據(jù)LOOCV結(jié)果繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）。ROC圖的軸是特異性，軸是敏感度。根據(jù)ROC曲線，計(jì)算ROC曲線下面積（area under curve，AUC）作為模型的評(píng)估指標(biāo)，在4個(gè)不同數(shù)據(jù)集下的結(jié)果如圖3所示。

圖3 不同數(shù)據(jù)集的ROC曲線

2.2 參數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果的影響

基于此，獲得了中藥相似性矩陣的主要特征向量（）和成分相似性矩陣的特征向量（）。

由于成分相似性矩陣的構(gòu)成分別來(lái)自成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似性和已知中藥成分關(guān)聯(lián)信息，為分析不同的成分相似性矩陣對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果的影響，通過(guò)改變成分相似度矩陣的融合比率（）進(jìn)行分析。成分相似性矩陣Mol＝mol×＋mol×(1－)，其中mol為成分化學(xué)結(jié)構(gòu)相似性，mol為基于中藥成分關(guān)聯(lián)信息提取的成分相似性矩陣。對(duì)3個(gè)參數(shù)（、、）取0.1到1之間的值，步長(zhǎng)為0.1進(jìn)行調(diào)整。對(duì)數(shù)據(jù)集1采用LOOCV驗(yàn)證，結(jié)果如圖4所示。結(jié)果顯示AUC較高值出現(xiàn)位置較為集中，隨著值的增加，AUC從最初穩(wěn)定逐漸開(kāi)始下降。當(dāng)值超過(guò)0.8時(shí)，AUC的值低于0.5。隨著值的增加，AUC逐漸增加，但增長(zhǎng)速度緩慢。數(shù)據(jù)集1的最佳參數(shù)為＝0.6、＝0.9、＝0.4。當(dāng)和的值都取較小值時(shí)，此時(shí)矩陣稀疏，AUC值也相對(duì)較小，說(shuō)明相似度矩陣的稀疏程度對(duì)預(yù)測(cè)的結(jié)果有一定影響。而值決定成分相似性矩陣的融合比率，發(fā)現(xiàn)只有值處于特定區(qū)間[0.3，0.7] 才有較高的AUC值，說(shuō)明來(lái)自2個(gè)不同方向的成分相似度信息對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果都起到了影響。

圖4 參數(shù)對(duì)模型的影響

2.3 案例分析

本研究通過(guò)結(jié)合中藥的性味歸經(jīng)等屬性和中藥成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)信息，利用歸納矩陣填充得到中藥-成分關(guān)聯(lián)矩陣。填充后原關(guān)聯(lián)矩陣內(nèi)容發(fā)生了改變，填充前后部分中藥-成分評(píng)分如表3、4所示。部分中藥-成分獲得較高評(píng)分，如艾葉-谷甾醇（1.145 992）、甘草-異鼠李素（1.137 673）、苦參-山柰酚（0.909 534）和苦參-香葉木素（0.906 408）。艾葉中包含的谷甾醇在抑制血小板聚集有顯著作用[28]；甘草在治療特定疾病時(shí)異鼠李素是其核心活性成分[29]；而苦參含有山柰酚和香葉木素，山柰酚具有良好的抗菌活性[30]，香葉木素具有抗氧化、抗感染等功效。

而山柰酚、谷甾醇和異鼠李素等雖然有一定的藥用價(jià)值，但這些成分都是中藥中普遍存在的成分。為進(jìn)一步探究藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，本研究對(duì)丹參的有效成分預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析。例如，丹參是一味臨床常用的具有活血化瘀功效的中藥，有著廣泛的藥理作用，臨床主要用于月經(jīng)不調(diào)、心悸失眠及各種心血管疾病。丹參有效成分預(yù)測(cè)結(jié)果見(jiàn)表5，部分化學(xué)成分及其對(duì)應(yīng)藥效[31]如表6所示。

研究發(fā)現(xiàn)在丹參的評(píng)分結(jié)果中丹參-木犀草素的評(píng)分相對(duì)較高為0.683 761，青蒿中青蒿-木犀草素評(píng)分也相對(duì)較高為0.801 635。但是木犀草素并不是丹參的主要代表性活性成分，丹參的代表性活性成分應(yīng)該是具有以丹參酮型二萜為主的二萜類脂溶性成分，如實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明隱丹參酮具有抗腫瘤作用，丹參酮IIA具有心肌保護(hù)作用。造成這一現(xiàn)象的主要原因是模型采用LOOCV驗(yàn)證，中藥的數(shù)據(jù)集過(guò)于稀疏，模型為了提高預(yù)測(cè)結(jié)果，不可避免會(huì)對(duì)一些出現(xiàn)頻率較高的成分賦予相對(duì)較高評(píng)分。為了驗(yàn)證模型是否具有預(yù)測(cè)中藥活性成分的能力，對(duì)丹參中獨(dú)有的一些成分的預(yù)測(cè)分?jǐn)?shù)分析發(fā)現(xiàn)，丹參的活性成分隱丹參酮獲得較高評(píng)分0.593 024，丹參酮IIA預(yù)測(cè)評(píng)分為0.513 206，丹參酚醌I(xiàn)I預(yù)測(cè)評(píng)分為0.562 346，而丹參包含的成分預(yù)測(cè)評(píng)分的均值為0.491 1，最大值不超過(guò)0.75，上述成分預(yù)測(cè)評(píng)分均高于均值。這說(shuō)明模型能夠預(yù)測(cè)出中藥的活性成分，后期模型的改進(jìn)應(yīng)該選擇降低出現(xiàn)頻率較高成分的預(yù)測(cè)權(quán)重，甚至舍棄這些在中藥中普遍存在的成分進(jìn)行模型訓(xùn)練。

表3 部分中藥和成分的關(guān)聯(lián)關(guān)系(填充前)

表4 中藥和成分的關(guān)聯(lián)關(guān)系(填充后)

表5 丹參的部分有效成分預(yù)測(cè)結(jié)果

表6 丹參的部分活性成分及其藥效作用

3 討論與展望

中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)在中醫(yī)藥原理發(fā)展中起著重要作用，明確中藥的潛在活性成分是緊迫問(wèn)題。迄今為止，經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的中藥關(guān)聯(lián)活性成分信息少，且預(yù)測(cè)中藥與關(guān)聯(lián)成分的計(jì)算方法也不多。為此，本研究提出歸納矩陣填充的方法，整合中藥相似性和成分相似性的信息，使用歸納矩陣填充預(yù)測(cè)中藥潛在活性成分，獲得了較好的實(shí)驗(yàn)效果。然而，本研究盡管引入了中藥藥性相似性和成分化學(xué)結(jié)構(gòu)相似性信息，但高斯互作譜核相似性的計(jì)算嚴(yán)重依賴于已知的中藥-成分關(guān)聯(lián)，且它們的關(guān)聯(lián)關(guān)系很少，模型不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)潛在成分，未來(lái)將對(duì)本方法進(jìn)一步優(yōu)化，解決對(duì)已知中藥-成分關(guān)聯(lián)信息過(guò)度依賴的問(wèn)題，且對(duì)預(yù)測(cè)出的成分進(jìn)行中藥-成分提取驗(yàn)證。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Prediction of potential active ingredients in traditional Chinese medicine based on inductive matrix completion

LI Wangzhen1, ZHAO Ziyi1, CHEN Yue1, YANG Xiaoyan1, HE Fuyuan2, DING Changsong1

1. School of Informatics, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China 2. School of Pharmacy, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China

In order to solve the problem of lack of information on the effective ingredients in traditional Chinese medicines (TCMs) and unclear pharmacodynamic material basis, which lead to the unknown modern mechanism of action of TCMs, the inductive matrix filling method was applied to predict the potential active ingredients of TCMs by utilizing the properties information of TCMs and chemical structure information of the ingredients in TCMs.Firstly, the TCM-component association matrix was constructed based on the properties of TCMs and chemical components information. Secondly, the TCM and ingredient similarity matrix were constructed by the potential structural information, TCMs’ properties information, and ingredients’ chemical structure information in the TCM-component association matrix. Finally, the TCM-component association matrix was filled with the TCM similarity matrix and ingredient similarity matrix.The inductive matrix was filled in the herbal dataset, and the area under curve (AUC) value was 0.768 8 through least-one-out cross-validation. Analysis of Danshen (et) showed that the active chemical components ofet, such as cryptotanshinone, tanshinone IIA, miltionone, and danshenol,received high scores, and the predicted results were consistent with reality.By using induction matrix filling and combining TCM’s properties information and chemical structure information of the ingredients in TCM, potential active components of TCMs can be effectively predicted, providing a new approach for studying the modern mechanism of action of TCMs.

matrix completion; chemical structure; association matrix; similarity matrix; active component prediction

R284；G30

A

0253 - 2670(2024)09 - 3057 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2024.09.019

2024-01-19

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（82274215）；湖南省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2023JJ60124）；湖南省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目（22A0255，22A0281）；湖南省中醫(yī)藥科研重點(diǎn)課題（2023-24）；長(zhǎng)沙市自然科學(xué)基金項(xiàng)目（kq2202265）

李旺珍，男，碩士研究生，研究方向?yàn)閿?shù)據(jù)分析。E-mail: 2824436166@qq.com

通信作者：丁長(zhǎng)松，男，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥大數(shù)據(jù)研究。E-mail: dingcs1975@hnucm.edu.cn

[責(zé)任編輯 潘明佳]