翟 桐，杜佳璐，任雪陽，孫夢豫，黎明霞，劉 薇，和映玉，李仙仙，鄧清月，折改梅

·數(shù)據(jù)挖掘與循證醫(yī)學(xué)·

基于Apriori和MIE算法分析關(guān)節(jié)炎中藥制劑用藥規(guī)律及核心藥對的潛在作用機(jī)制

翟 桐，杜佳璐#，任雪陽，孫夢豫，黎明霞，劉 薇，和映玉，李仙仙，鄧清月，折改梅*

北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100029

基于Apriori和MIE算法分析并總結(jié)《中國藥典》2020年版中關(guān)節(jié)炎成方和單味制劑的用藥規(guī)律。檢索《中國藥典》2020年版一部中治療關(guān)節(jié)炎的成方制劑和單味制劑的信息。運(yùn)用WPS Office Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫，應(yīng)用IBM SPSS Modeler 18.0軟件中Apriori算法、MIE算法和Cytoscape 3.9.1進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、藥對相關(guān)性分析等。選取MIE分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中置信度和支持度相對較高的核心藥物，進(jìn)行基因本體（gene ontology，GO）功能富集和京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路富集分析，并進(jìn)行成分-靶點(diǎn)-通路分析。共收集102個(gè)成方制劑和8個(gè)單味制劑，涉及中藥271味，包含毒性中藥42味，依頻次高低排序前6的中藥為當(dāng)歸、紅花、乳香、沒藥、防風(fēng)和獨(dú)活。功效以祛風(fēng)濕、補(bǔ)虛、活血化瘀為主，歸經(jīng)以肝經(jīng)、脾經(jīng)和腎經(jīng)為主，四氣以溫為主，五味以辛為主。其中大毒中藥6味，小毒中藥19味，有毒中藥17味，依頻次高低排序前4的毒性中藥為制川烏、制草烏、馬錢子、樟腦。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到“沒藥-乳香”“乳香-沒藥-當(dāng)歸”等配伍最常見。MIE分析得到“黨參-白芍”“狗脊-淫羊藿”等強(qiáng)相關(guān)潛在藥對。其中，MIE分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則中支持度與置信度較高的藥對為“當(dāng)歸-川芎”，藥組為“當(dāng)歸-川芎-白芷”。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析顯示主要潛在活性成分為β-谷甾醇、豆甾醇、楊梅酮、阿魏酸等，核心靶點(diǎn)為PTGS2、HSP90AB1、CASP3、Bcl-2、PTGS1、Bax等，主要涉及包含癌癥相關(guān)通路、花生四烯酸代謝通路、亞油酸通路等。集群分析成方制劑以治療風(fēng)寒濕痹癥為主。關(guān)節(jié)炎為正虛邪實(shí)證，治療應(yīng)以扶正驅(qū)邪、宣通臟腑、調(diào)達(dá)經(jīng)絡(luò)為主。毒性中藥使用較多且用量較大，可增強(qiáng)療效，但應(yīng)該嚴(yán)格控制用量，防止中毒現(xiàn)象的發(fā)生。核心藥對“當(dāng)歸-川芎”、核心藥組“當(dāng)歸-川芎-白芷”的活性成分能夠通過多種途徑作用于多靶點(diǎn)防治關(guān)節(jié)炎。

關(guān)節(jié)炎；數(shù)據(jù)挖掘；用藥規(guī)律；毒性中藥；MIE；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；當(dāng)歸-川芎；當(dāng)歸-川芎-白芷

關(guān)節(jié)炎主要包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎等，是一種以疼痛、腫脹、僵硬和運(yùn)動(dòng)障礙為特征的退行性疾病[1]。其嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致功能喪失，給患者及其家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)專注于口服或外用非甾體抗炎藥、透明質(zhì)酸鈉等以及外科手術(shù)等方法進(jìn)行治療。關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)學(xué)中“痹病”的范疇，其病機(jī)多為外感濕邪、氣血瘀阻。一般遵循扶正驅(qū)邪、祛風(fēng)除濕的治法[3]。

互信息熵（mutual information entropy，MIE）反映2個(gè)變量之間相關(guān)性的強(qiáng)弱[4]，作為一種統(tǒng)計(jì)模型被用于圖像比對、信息處理等數(shù)據(jù)分析[5-6]。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)是對事物之間內(nèi)在關(guān)聯(lián)的剖析，被用于解決交通、社交安全、中醫(yī)藥等多領(lǐng)域的實(shí)際問題[7-9]。中成藥涉及中藥種類多、信息量大。因此，基于MIE值對成方制劑中的藥對進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與分析，可以有效地發(fā)現(xiàn)重要藥對以及主治疾病。

《中國藥典》2020年版（下文簡稱“藥典”）作為最權(quán)威的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，其收載的中成藥類別具有廣泛的代表性，臨床使用較為普遍。目前尚無對其中關(guān)節(jié)炎中成藥用藥規(guī)律特點(diǎn)的研究，故本研究對藥典中收載的治療關(guān)節(jié)炎的中成藥進(jìn)行歸納和統(tǒng)計(jì)，探討其用藥規(guī)律特點(diǎn)，以期為臨床的合理辨證使用提供參考，為進(jìn)一步的新藥開發(fā)提供理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支持。研究路線如圖1所示。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 資料來源及檢索策略

分別以“關(guān)節(jié)炎”“痹癥”“痹病”“痹”“骨”“關(guān)節(jié)”作為關(guān)鍵詞檢索藥典“成方制劑和單味制劑”部分，收集并整理治療關(guān)節(jié)炎的中成藥。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)功能與主治項(xiàng)的具體描述確定是否錄入該處方，如檢索“骨”會(huì)出現(xiàn)治療骨折癥狀的處方則不進(jìn)行錄入。保留組方相同但劑型不同的中成藥。

1.3 資料提取

按“1.1”項(xiàng)下檢索策略雙人檢索藥典“成方制劑和單味制劑”部分，收集治療關(guān)節(jié)炎的中成藥的信息。將每種中成藥的名稱、中藥組成等信息錄入WPS Office Excel表格，建立治療關(guān)節(jié)炎的中成藥數(shù)據(jù)庫。

圖1 研究技術(shù)路線

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范

本研究中參照藥典“藥材與飲片”部分對中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一及規(guī)范，若藥典未收錄，則參照《中華本草》《中藥大辭典》等書籍。本研究保留因炮制方法或產(chǎn)地不同，且在藥典“藥材與飲片”中有記載的中藥名稱，如“地黃與熟地黃”“川烏與制川烏”“草烏與制草烏”等；按照《臨床中藥學(xué)》（第3版）[10]對中成藥的組方藥味進(jìn)行名稱規(guī)范，如鹽補(bǔ)骨脂、補(bǔ)骨脂統(tǒng)一為補(bǔ)骨脂；炒白芍、酒白芍、白芍統(tǒng)一為白芍。

1.5 數(shù)據(jù)處理方法

1.5.1 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法 運(yùn)用WPS Office Excel軟件統(tǒng)計(jì)納入成方制劑中全部中藥及毒性中藥的使用頻次、功效分類、性味歸經(jīng)。運(yùn)用《臨床中藥學(xué)》（第3版）分類方法將中藥按功效分類。參照藥典對中藥治療關(guān)節(jié)炎的271味中藥進(jìn)行性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)。若藥典未收錄，則參照《中華本草》《中藥大辭典》等書籍進(jìn)行補(bǔ)充。

1.5.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 將全部中藥規(guī)范后的數(shù)據(jù)建立二分表錄入IBM SPSS Modeler 18.0軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，統(tǒng)計(jì)相關(guān)強(qiáng)度較高的中藥。條件支持度為包含前項(xiàng)的處方數(shù)占總處方數(shù)的百分比；規(guī)則支持度指同時(shí)包含前項(xiàng)與后項(xiàng)的處方數(shù)占全部處方數(shù)的百分比；置信度為條件支持度與規(guī)則支持度的百分比，即前項(xiàng)出現(xiàn)的情況下后項(xiàng)出現(xiàn)的概率[11]。提升度用于衡量關(guān)聯(lián)規(guī)則前項(xiàng)出現(xiàn)提升后項(xiàng)出現(xiàn)的程度，若提升度＞1，認(rèn)為前項(xiàng)和后項(xiàng)之間有良好的相關(guān)性[12]。

1.5.3 MIE分析 MIE用于衡量事物與事物之間的相關(guān)性。假設(shè)2個(gè)離散隨機(jī)變量為藥材與藥材，則兩藥材的MIE可以如下描述。MIE(,)值越大，則表示藥對之間的聯(lián)系越強(qiáng)。

(,)是藥材與藥材同時(shí)出現(xiàn)在一個(gè)處方中的概率，()是藥材出現(xiàn)在處方中概率，()是藥材出現(xiàn)在處方中概率，為總處方，表示符合該情況下處方的個(gè)數(shù)

1.5.4 藥材配伍網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與分析 藥對按MIE的大小進(jìn)行排序，選擇排名前25%的藥對構(gòu)建藥材配伍網(wǎng)絡(luò)。該網(wǎng)絡(luò)以藥材為節(jié)點(diǎn)，以藥對的MIE為加權(quán)邊，依據(jù)節(jié)點(diǎn)相互之間的關(guān)聯(lián)，采用Cytoscape 3.9.1中Glay法對網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行聚類分析，集群的規(guī)模為不小于5種藥材[13]。

1.6 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析

通過檢索中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(tái)（TCMSP，https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php）和中醫(yī)百科全書數(shù)據(jù)庫（ETCM，http://www.tcmip.cn/ ETCM/index.php）以及查閱文獻(xiàn)，收集當(dāng)歸、川芎和白芷3味中藥的活性成分。在TCMSP數(shù)據(jù)庫中，以口服生物利用度（oralbioavailability，OB）≥30%和類藥性（drug-likeness，DL）≥0.18為篩選條件，在ETCM數(shù)據(jù)庫中，以定量評估類藥性（quantitative estimate of drug-likeness，QED）＞0.67為篩選條件，同時(shí)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，共同篩選出3個(gè)中藥的活性成分。將活性成分合并、去重后獲取對應(yīng)蛋白靶點(diǎn)。將蛋白靶點(diǎn)數(shù)據(jù)輸入U(xiǎn)niProt蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫，選擇物種為人，統(tǒng)一名稱和寫法，剔除無對應(yīng)基因名稱的蛋白。將上述數(shù)據(jù)庫所得結(jié)果合并，即獲得“當(dāng)歸-川芎”藥對和“當(dāng)歸-川芎-白芷”藥組活性成分對應(yīng)靶點(diǎn)數(shù)據(jù)集。在OMIM（http://www.omim.org/）、TTD（http://db.idrblab.net/ttd/）和Genecards（https:// www.genecards.org/）數(shù)據(jù)庫收集關(guān)節(jié)炎相關(guān)的基因靶點(diǎn)，建立疾病靶點(diǎn)數(shù)據(jù)集。運(yùn)用DAVID數(shù)據(jù)庫（https://david.ncifcrf.gov/）對交集靶點(diǎn)進(jìn)行基因本體（gene ontology，GO）功能富集分析和京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路富集分析，并運(yùn)用微生信在線作圖平臺(tái)（http://www.bioinformatics.com.cn/）進(jìn)行可視化。運(yùn)用Cytoscape 3.9.1軟件繪制成分-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2.1 納入處方情況

通過檢索藥典，共納入110個(gè)處方，包括102個(gè)成方制劑和8個(gè)單味制劑。

2.2 中藥數(shù)據(jù)分析

2.2.1 中藥使用頻次分析 治療關(guān)節(jié)炎的110個(gè)中成藥處方中，共計(jì)271味中藥，其中包括毒性中藥42味。對271味中藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，結(jié)果按照降序排列，其中使用頻次≥10的中藥共38味，使用頻次較高的為當(dāng)歸（37次）、紅花（30次）、乳香（27次）、沒藥（25次）等，見表1。毒性中藥使用頻次較高的為制川烏（18次）、制草烏（17次）、馬錢子（15次）、樟腦（15次）等，見表2。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，在治療關(guān)節(jié)炎的110首中成藥處方中有94首中成藥處方中含有至少1味毒性中藥。

2.2.2 中藥功效類別分析 對治療關(guān)節(jié)炎的271味中藥進(jìn)行功效類別統(tǒng)計(jì)，其中79味不常用中藥（如鬼畫符、陰陽楓等）因《臨床中藥學(xué)》（第3版）等參考書目中未收載，尚不清楚其所歸屬的功效類別，故在本部分統(tǒng)計(jì)中未計(jì)入，對余下192味中藥的功效分類進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。中藥的功效分類頻次居前3的是祛風(fēng)濕藥、補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥，見表3。祛風(fēng)濕藥多具有辛溫之性，主入肝、腎經(jīng)，能夠祛除關(guān)節(jié)、經(jīng)絡(luò)等處的風(fēng)寒濕邪，以此來達(dá)到舒筋、通絡(luò)、通痹、止痛的作用。補(bǔ)虛藥可補(bǔ)充人體氣血陰陽之不足，消除機(jī)體虛弱癥狀。活血化瘀藥可活血通絡(luò)、消散阻滯、通經(jīng)止痛。3類藥對關(guān)節(jié)炎等痹癥都可起到治療作用[14]。

2.2.3 中藥歸經(jīng)分析 治療關(guān)節(jié)炎的271味中藥中鬼畫符、羊耳菊等41味中藥未查到歸經(jīng)記載，故對余下230味中藥歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，頻次共2 927次，其中歸經(jīng)頻次最高為肝經(jīng)，其次為脾經(jīng)、腎經(jīng)、心經(jīng)和肺經(jīng)等，見表4。毒性中藥中八角楓、四塊瓦等4味中藥未查到歸經(jīng)記載，故僅對余下38味毒性中藥進(jìn)行歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)。38味毒性中藥的歸經(jīng)頻次共計(jì)404次，其中頻次最高為肝經(jīng)，其次為脾經(jīng)、心經(jīng)、腎經(jīng)和肺經(jīng)等，見表5。肝主疏泄，維持氣機(jī)疏通暢達(dá)。肝血虧虛，筋骨失濡，可見肢體疼痛、屈伸受限[15]。脾主運(yùn)化、統(tǒng)血，脾失健運(yùn)，四肢肌肉失養(yǎng)，則會(huì)導(dǎo)致四肢軟弱無力甚至痿廢。故治療關(guān)節(jié)炎疾病時(shí)，藥物多歸肝、脾經(jīng)。

表1 治療關(guān)節(jié)炎成方制劑和單味制劑的中藥使用頻次分析

未寫明常用劑量的藥物為藥典未收載藥物。

Drugs that do not indicate the usual dosage are not included in the.

表2 毒性中藥治療關(guān)節(jié)炎的毒性分類、頻次和用量分析

表3 治療關(guān)節(jié)炎成方制劑和單味制劑中的中藥功效分類

表4 治療關(guān)節(jié)炎成方制劑和單味制劑中的中藥性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

表5 治療關(guān)節(jié)炎成方制劑和單味制劑中的毒性中藥的性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2.2.4 中藥藥性分析 治療關(guān)節(jié)炎的271味中藥中鬼畫符等15味中藥未查到藥性記載，余下256味中藥藥性頻次共計(jì)1 168次，藥性頻次最高為溫，其次為平、微溫、寒和微寒等，見表4。42味毒性中藥藥性頻次共計(jì)157次，頻次最高為熱，其次為溫、平、大熱和寒等，見表5。溫具有“溫通”的作用，可祛邪通絡(luò)，從而使“瘀”得通，濕邪則散[16]。

2.2.5 中藥藥味分析 治療關(guān)節(jié)炎的271味中藥中鬼畫符等15味中藥未查到藥味記載，余下256味中藥的藥味頻次共計(jì)1 944次，頻次最高為辛，其次為苦、甘、微苦和酸等，見表4。42味毒性中藥藥味頻次共計(jì)256次，其中頻次最高為辛，其次為苦、甘、咸和微辛等，見表5。辛味藥具有辛溫助陽、解表祛邪、辛?xí)硽鈾C(jī)、辛潤通絡(luò)等功效[17]。

2.3 毒性中藥的毒性等級分類及用量

毒性中藥的毒性分類及用法用量按照藥典的定量分級分為大毒、有毒、小毒3類。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，42味毒性中藥中大毒6味、小毒19味、有毒17味，其中大毒、小毒、有毒的中藥使用頻次最多的分別為馬錢子、樟腦、制川烏。運(yùn)用WPS Office Excel軟件對毒性中藥用量進(jìn)行分析，最大用量＞500 g的毒性中藥有生川烏750 g、天南星1 000 g、祖師麻1 100 g、八角楓1 500 g、丁公藤2 500 g、昆明山海棠2 500 g、芫花條3 000 g、艾葉20 000 g，平均用量最大的毒性中藥為艾葉，見表2。

2.4 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

基于IBM SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori算法，設(shè)置支持度（條件）為15.0%，置信度為50.0%，最大前項(xiàng)數(shù)為5，對頻次≥15次的高頻中藥（共23味）進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析并繪制網(wǎng)絡(luò)圖（圖2），其中連線粗細(xì)表示關(guān)聯(lián)程度。關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果見表6、7。結(jié)果顯示，共產(chǎn)生44條規(guī)則，其中藥對40條，3味藥組4條。在藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中，規(guī)則支持度最高的藥對是乳香-沒藥，為20.909%；置信度最高的藥對是乳香-沒藥，為92%；提升度＞2的藥對有32條。在3味藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中，規(guī)則支持度最高的是當(dāng)歸→乳香-沒藥，為10.909%；置信度最高的是白芷→川芎-當(dāng)歸、防風(fēng)→川芎-當(dāng)歸、乳香→川芎-當(dāng)歸，為52.632%；提升度＞2的3味藥組有3條。

表6 高頻中藥二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

表7 高頻中藥3項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

2.5 MIE分析

中藥兩兩之間的配伍關(guān)系用MIE進(jìn)行量化。271味不重復(fù)的藥材形成5 187個(gè)藥對，MIE控制在?0.008 2～0.120 0，排名前25%的藥對共有1 297個(gè)，高M(jìn)IE的藥對有沒藥-乳香（0.120 0）、川芎-當(dāng)歸（0.067 4）、桂枝-防風(fēng)（0.058 7）等，見表8。

表8 高M(jìn)IE的前20位藥對

2.6 中藥配伍網(wǎng)絡(luò)分析

中藥配伍網(wǎng)絡(luò)由230個(gè)節(jié)點(diǎn)（藥材），1 275條邊組成。邊的顏色深淺與MIE成正比，見圖3。中藥配伍網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)按Glay法可分為11個(gè)藥材集群，同時(shí)對前5個(gè)集群的相關(guān)方劑的主治疾病進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，見表9。因余下的集群中所含藥味未包含60%成方制劑中所含有的藥味，因此未進(jìn)行分析。集群分析的結(jié)果顯示，關(guān)節(jié)炎相關(guān)方劑的主治疾病為風(fēng)寒濕痹證，該疾病多因人體正氣不足而腠理開放，易感受風(fēng)寒濕邪，出現(xiàn)氣血瘀滯，經(jīng)脈不通，關(guān)節(jié)腫痛癥狀[18]。不同集群對應(yīng)主治疾病不同。集群1主要治療風(fēng)寒濕痹、風(fēng)濕瘀痛，如安陽精制膏有舒筋活血、追風(fēng)散寒之效；集群中82味中藥性味以辛、溫為主，主歸肝經(jīng)。集群2主要治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，正虛邪實(shí)為基本病機(jī)，瘀血是病因也是病理產(chǎn)物[19]，如通痹片可祛風(fēng)勝濕、散寒止痛；集群中38味中藥性味以辛、溫為主，主歸肝、脾經(jīng)。集群3可用于治療風(fēng)濕熱痹，由感受風(fēng)熱濕邪，氣血經(jīng)脈瘀滯筋骨關(guān)節(jié)引起，因此治療時(shí)多從清熱、除濕入手[20]，如滑膜炎片用于清熱祛濕、活血通絡(luò)；集群中22味中藥性味以苦、寒為主，主歸肝經(jīng)。集群4的中華跌打丸有消腫止痛、活血祛瘀之效。集群5可用于治療風(fēng)濕骨痛和風(fēng)寒濕痹，如云香祛風(fēng)止痛酊和鉆山風(fēng)糖漿均有祛風(fēng)除濕、活血止痛之效。

圖3 關(guān)節(jié)炎疾病中藥成方制劑和單味制劑的中藥配伍網(wǎng)絡(luò)

表9 關(guān)節(jié)炎疾病中藥配伍網(wǎng)絡(luò)的集群分析

*《中國藥典》2020年版成方制劑有≥60%的藥味在該集群中。

*prescription preparations in(2020 edition) have ≥ 60% of the pharmaceutical flavor in this cluster.

2.7 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析

乳香和沒藥是臨床常用相須配伍的2味藥，有關(guān)“乳香-沒藥”藥對的化學(xué)成分和藥理作用研究較多，“乳香-沒藥”藥對中的揮發(fā)油類成分是發(fā)揮抗炎作用的主要化學(xué)成分[21]，其治療關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制是抗氧化、抑制破骨、抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和增加抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)[22]，主要通路為流體剪切應(yīng)力與動(dòng)脈粥樣硬化、晚期糖基化終末化產(chǎn)物-晚期糖基化受體（advanced glycation end products-advanced glycosylation end-product specific receptor，AGE-RAGE）信號通路、白細(xì)胞介素-17信號通路等[23]?！爱?dāng)歸-川芎”常常配對使用，尤其多見于一些治療婦科疾病的名方[24]。目前，“當(dāng)歸-川芎”藥對和“當(dāng)歸-川芎-白芷”藥組治療關(guān)節(jié)炎的研究較少。本研究經(jīng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析與MIE分析發(fā)現(xiàn)，“當(dāng)歸、川芎、白芷”關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，推測其為治療關(guān)節(jié)炎的核心藥味，因此對“當(dāng)歸-川芎”藥對以及“當(dāng)歸-川芎-白芷”藥組開展網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究。當(dāng)歸活性成分共12個(gè)，川芎活性成分共21個(gè)，白芷活性成分共21個(gè)，見表10?！爱?dāng)歸-川芎”藥對和“當(dāng)歸-川芎-白芷”藥組的藥物靶點(diǎn)均為127個(gè)，關(guān)節(jié)炎的疾病靶點(diǎn)1 366個(gè)?！爱?dāng)歸-川芎”與關(guān)節(jié)炎交集靶點(diǎn)41個(gè)；“當(dāng)歸-川芎-白芷”與關(guān)節(jié)炎交集靶點(diǎn)41個(gè)。

表10 活性成分

2.7.1 交集靶點(diǎn)GO功能富集與KEGG信號通路分析 將“當(dāng)歸-川芎”和“當(dāng)歸-川芎-白芷”與關(guān)節(jié)炎的41個(gè)交集靶點(diǎn)導(dǎo)入DAVID數(shù)據(jù)庫進(jìn)行GO和KEGG富集分析。GO富集分析經(jīng)＜0.01篩選后，選取前10個(gè)生物過程（biological process，BP）、分子功能（molecularfunction，MF）和細(xì)胞組成（cellular component，CC）條目可視化，BP主要富集在單萜類代謝、長鏈脂肪酸生物合成、缺氧反應(yīng)、對外源性刺激的反應(yīng)等；CC主要富集于分泌顆粒腔、細(xì)胞質(zhì)、大分子復(fù)合物、胞外區(qū)、富含ficolin-1的顆粒管腔等區(qū)域；MF主要富集在血紅素結(jié)合、RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄因子活性，配體激活的序列特異性DNA結(jié)合、類固醇結(jié)合等，見圖4-A。KEGG富集分析后通路主要包含癌癥相關(guān)通路、花生四烯酸代謝通路、亞油酸通路等，選取前20個(gè)KEGG通路富集分析結(jié)果進(jìn)行可視化，見圖4-B。

2.7.2 成分-靶點(diǎn)-通路分析 將“當(dāng)歸-川芎”的29個(gè)活性成分、41個(gè)交集靶點(diǎn)、KEGG排名前20的通路和“當(dāng)歸-川芎-白芷”的47個(gè)活性成分、41個(gè)交集靶點(diǎn)、KEGG排名前20的通路分別導(dǎo)入Cytoscape3.9.1軟件進(jìn)行分析，如圖5、6所示，紅色為靶點(diǎn)、藍(lán)色為活性成分、綠色為通路，顏色越深、節(jié)點(diǎn)越大說明該成分度（degree）值越大。活性成分編號見表10。

圖4 交集靶點(diǎn)GO功能富集(A) 與KEGG信號通路(B) 分析

3 討論

本研究對藥典中治療關(guān)節(jié)炎成方制劑和單味制劑中271味中藥使用頻次進(jìn)行排序，使用頻次排名前6的中藥為當(dāng)歸、紅花、乳香、沒藥、防風(fēng)、獨(dú)活。當(dāng)歸具有補(bǔ)血活血的作用，適用于血虛、血瘀兼寒凝所致諸痛，是中醫(yī)藥古籍中治療“痹癥”的核心高頻用藥[27]?！爱?dāng)歸-川芎”藥對出自宋代《太平惠民和劑局方》的“芎歸湯”，當(dāng)歸偏于補(bǔ)血養(yǎng)血，川芎偏于活血行氣可散邪，具有通脈除痹之效[28]。紅花性味溫、辛，歸心、肝經(jīng)，具有活血通經(jīng)、散瘀止痛之效。乳香香竄，偏于行痹，宜用于風(fēng)濕痹痛、筋脈拘攣；沒藥偏于活血化瘀，多用于瘀血較重的疼痛。對使用頻次≥15的23味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析以及MIE分析可知，“乳香-沒藥”藥對關(guān)聯(lián)程度較高，最早在華佗《中藏經(jīng)》卷下的大圣通神乳香膏中使用，外用治療發(fā)背癰疽、諸毒瘡腫?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》中有多達(dá)22首方藥使用乳香-沒藥[29]?！侗静菥V目》曰：“乳香活血，沒藥散血，皆能止痛消腫生肌。故二藥每相兼用?！爆F(xiàn)代藥理學(xué)表明，“乳香-沒藥”藥對具有明確的止痛消炎作用，乳香的三萜酸和沒藥的倍半萜類成分發(fā)揮主要作用，并且二者合用可以抑制血小板的聚集[30]?！胺里L(fēng)-桂枝”“防風(fēng)-獨(dú)活”作為常用藥對被使用，防風(fēng)具有祛風(fēng)、解表、勝濕、止痙之效[31]。獨(dú)活善行，祛腰膝筋骨間風(fēng)寒濕邪所致的下焦之病癥[32]，除深伏于筋骨之間的邪氣以除痹[33]。3項(xiàng)藥組中規(guī)則支持度最高的為“當(dāng)歸-乳香-沒藥”。乳香、沒藥、川芎為活血化瘀藥，防風(fēng)、桂枝為解表藥，獨(dú)活為祛風(fēng)濕藥，當(dāng)歸為補(bǔ)血藥，這提示在治療關(guān)節(jié)炎使用藥材方面補(bǔ)血藥與活血化瘀藥、祛風(fēng)濕藥和解表藥之間存在較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。血為氣之母，氣為血之帥，使用活血藥治療氣血瘀滯，補(bǔ)血藥增補(bǔ)正氣，氣血流通，經(jīng)絡(luò)通暢，疼痛得以治療；祛風(fēng)濕藥與解表藥共用祛外邪除濕，體現(xiàn)關(guān)節(jié)炎疾病祛風(fēng)除濕、補(bǔ)益氣血的主要治法。

圖6 “當(dāng)歸-川芎-白芷”成分-靶點(diǎn)-通路分析

毒性中藥運(yùn)用歷史悠久，在治療重疾和頑疾方面發(fā)揮重要作用[34]。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，毒性中藥主歸肝經(jīng)，藥性以熱為主，藥味以辛為主。通過對藥典中治療關(guān)節(jié)炎的成方制劑中42味毒性中藥的分析可見，頻次排名前3依次為制川烏、制草烏、馬錢子、樟腦。因馬錢子易引起嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，臨床常用馬錢子炮制品，或通過配伍減毒[35]。4種毒性中藥均有抗炎作用，能夠在一定程度上起到治療關(guān)節(jié)炎的作用[36-37]。對中成藥治療關(guān)節(jié)炎的42味毒性中藥的毒性等級及用量統(tǒng)計(jì)可知，大毒藥物使用較少且劑量較小。經(jīng)統(tǒng)計(jì)可發(fā)現(xiàn)，在治療關(guān)節(jié)炎的110種中成藥處方中，有94種中成藥處方中含有至少1味毒性中藥，表明毒性中藥在治療關(guān)節(jié)炎中較為常見。

本研究采用了關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和MIE分析，Apriori算法是關(guān)聯(lián)規(guī)則中的經(jīng)典算法，算法簡單，易于實(shí)現(xiàn)，被廣泛用于藥對關(guān)聯(lián)強(qiáng)度分析中。由于Apriori僅針對高頻中藥進(jìn)行分析，不能兼顧所有中藥。為進(jìn)一步挖掘中藥配伍情況，本研究同時(shí)采用MIE分析，通過計(jì)算MIE值，得到所有藥對的相關(guān)性強(qiáng)弱。2種方法共同使用，可以更好地挖掘常用藥對，如“黨參-白芍”“狗脊-淫羊藿”在關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果中沒有涉及，但通過MIE分析體現(xiàn)較高的相關(guān)性。

由網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析得到，藥對“當(dāng)歸-川芎”防治關(guān)節(jié)炎的潛在活性成分包括β-谷甾醇、阿魏酸和楊梅酮等，通過調(diào)節(jié)前列腺素內(nèi)過氧化物合成酶2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，PTGS2）、半胱氨酸蛋白水解酶3（cystathione aspartase 3，CASP3）、B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、B淋巴細(xì)胞瘤-2相關(guān)X蛋白（B-cell lymphoma-2 associated X protein，Bax）、PTGS1等靶點(diǎn)發(fā)揮作用。藥組“當(dāng)歸-川芎-白芷”防治關(guān)節(jié)炎的潛在活性成分包括β-谷甾醇、阿魏酸、楊梅酮和豆甾醇等，通過調(diào)節(jié)PTGS2、PTGS1、熱休克蛋白90AB1（heat shock protein 90 alpha family class B member 1，HSP90AB1）等靶點(diǎn)發(fā)揮作用。β-谷甾醇、豆甾醇等植物甾醇具有免疫抗炎作用[38]。β-谷甾醇可以通過抑制軟骨細(xì)胞凋亡和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activeted protein kinase，MAPK）通路，減輕骨關(guān)節(jié)炎的炎癥和軟骨退行性病變[39]。楊梅黃酮可調(diào)節(jié)炎癥因子水平，表現(xiàn)出抗炎活性[40-41]。有研究發(fā)現(xiàn)阿魏酸通過調(diào)節(jié)PTGS2、CASP3等靶點(diǎn)，調(diào)控癌癥通路、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）等信號通路，從而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)、軟骨細(xì)胞凋亡等來治療關(guān)節(jié)炎[42]。研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制與鐵下垂有關(guān)，并鑒定出基因與鐵下垂高度相關(guān)，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生鐵下垂時(shí)，的表達(dá)會(huì)增加[43]。HSP90AB1可在軟骨保護(hù)性培養(yǎng)基中富集，并免疫沉淀磷酸甘油醛脫氫酶（reduced glyceraldehyde-phosphate dehydrogenase，GAPDH）。細(xì)胞外GAPDH與L1細(xì)胞黏附分子（L1 cell adhesion molecule，L1CAM）相互作用并抑制致瘤行為，而細(xì)胞內(nèi)GAPDH下調(diào)p38同時(shí)發(fā)揮抗炎作用[44]。CASP3是治療骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵候選靶點(diǎn)[36]。細(xì)胞凋亡受Bcl-2家族等多種基因的調(diào)控，在維持組織和細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用[45]。李田洋等[46]通過建立膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）家兔模型探究藥物對軟骨細(xì)胞凋亡的調(diào)控與作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)藥物能夠促進(jìn)Bcl-2表達(dá)，降低Bax水平，抑制KOA家兔軟骨細(xì)胞的凋亡，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞，減輕KOA軟骨細(xì)胞的炎癥損傷[47]。

4 結(jié)論

本研究通過對藥典中治療關(guān)節(jié)炎的中成藥進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘和分析，得到了中成藥治療關(guān)節(jié)炎以扶正驅(qū)邪、宣通臟腑、調(diào)達(dá)經(jīng)絡(luò)為主的用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)常用配伍藥組為“沒藥-乳香”“乳香-沒藥-當(dāng)歸”等。強(qiáng)相關(guān)藥對“當(dāng)歸-川芎”、藥組“當(dāng)歸-川芎-白芷”中的潛在活性成分有β-谷甾醇、豆甾醇、楊梅酮和阿魏酸等，作用于PTGS2、HSP90AB1、CASP3、Bcl-2、Bax、PTGS1等多靶點(diǎn)，通過調(diào)控癌癥相關(guān)通路、花生四烯酸代謝通路、亞油酸通路等多種信號通路發(fā)揮作用，為后續(xù)“當(dāng)歸-川芎”藥對、“當(dāng)歸-川芎-白芷”藥組治療關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制研究提供了思路。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Analysis of medication rules and potential mechanism of core drug pairs of traditional Chinese medicine preparation for arthritis based on Apriori and MIE algorithm

ZHAI Tong, DU Jialu, REN Xueyang, SUN Mengyu, LI Mingxia, LIU Wei, HE Yingyu, LI Xianxian, DENG Qingyue, SHE Gaimei

College of Traditional Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China

To analyze and summarize the medication rules of prescription and single preparations for the treatment of arthritis contained in the(2020 edition) by Apriori and MIE algorithm.To retrieve information on prescription and single flavor preparations for the treatment of arthritis in Part 1 of the(2020 edition). WPS Office Excel was used to establish database. Apriori and MIE algorithm of the IBM SPSS Modeler 18.0 software and Cytoscape 3.9.1 were used to analyze the association rules, correlation of couplet medicines and, etc. MIE analysis and association rules were used to select core drugs with relatively high confidence and support, and gene ontology (GO) functional enrichment analysis, Kyoto encyclopedia of genes and genomes (KEGG) pathway enrichment analysis, and component-target-pathway analysis were performed.A total of 102 prescription preparations and eight single preparations were collected, including 271 traditonal Chinese medicines (TCMs), of which 42 were toxic TCMs. The top six TCMs ranked according to the frequency wereDanggui (), Honghua (), Ruxiang (), Moyao (), Fangfeng (), and Duhuo (). The main effects are dispelling rheumatism, tonifying deficiency, promoting blood circulation and removing blood stasis. The main meridians are liver meridian, spleen meridian, and kidney meridian. The fourare mainly warm, and the five flavors are mainly pungent. There are six large toxic TCMs, 19 small toxic TCMs, and 17 toxic TCMs. The top four toxic TCMs ranked according to frequency were Zhichuanwu (), Zhicaowu (), Maqianzi () and camphor. Through association rule analysis, the compatibility of “-” and “--” are the most common things. Through MIE analysis, “Dangshen ()-Baishao () and Gouji ()-Yinyanghuo ()” are strong correlative of potential couplet medicines. Among them, the drug pair with high support and confidence in MIE analysis and association rules was “Danggui ()-Chuanxiong ()”, and the drug group was “--Baizhi ()”. Network pharmacology analysis showed that the main potential active ingredients were β-sitosterol, stigmasterol, myricanone, ferulic acid and others, the core targets were PTGS2, HSP90AB1, CASP3, Bcl-2, PTGS1, Bax and other core targets, and the pathways mainly included cancer related pathway, arachidonic acid metabolic pathway, linoleic acid pathway, etc. Cluster analysis showed that the prescription preparation is mainly used to treat wind--cold dampness arthralgia.Arthritis is positive deficiency and evil syndrome, main treatment methods is assistance righteousness, eliminating unhealthy trends and dredging the viscera and channels and collateral. Toxic traditional Chinese medicine is widely used in the treatment of arthritis, the dosage is large, which can enhance the curative effect, but the dosage should be strictly controlled to prevent the occurrence of poisoning. The active ingredients of the core drug pair of “-” and the core drug group of “--” can prevent and treat arthritis by acting on multiple targets through multiple pathways.

arthritis; data mining; medication rules; toxic traditional Chinese medicine; MIE; network pharmacology;-;-

R285

A

0253 - 2670(2024)09 - 3027 - 14

10.7501/j.issn.0253-2670.2024.09.017

2023-11-20

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（82074121）；國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（82104531）

翟 桐（2002—），女，在讀本科。E-mail: zhaitong0425@163.com

杜佳璐（2003—），在讀本科。E-mail: d18747159088@163.com

通信作者：折改梅，博士生導(dǎo)師，研究員，從事中（民族）藥藥效成分和新藥創(chuàng)制研究。E-mail: shegaimei@126.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]