陳云霞，張貴芹，黃夢瑤

（山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，山東 濟寧 272021）

0 引言

2015年 “7·22事件” ，1 622個品種的核查，203個品種的現(xiàn)場核查，27 個品種涉嫌數據造假，1 323 個品種主動撤回或不予批準，該事件表明，保證數據可靠而建立的研發(fā)質量體系是基礎。藥品管理應當以人民健康為中心，堅持風險管理、全程管控、社會共治的原則，建立科學、嚴格的監(jiān)督管理制度，全面提升藥品質量，保證藥品質量，保障藥品的安全、有效、可及。故制藥企業(yè)自身需加強研發(fā)質量體系的構建，以保證研發(fā)項目高質量、高效率的申報，確保公眾用藥安全有效[1-2]。

1 制藥企業(yè)研發(fā)質量體系存在的問題

1.1 研發(fā)人員質量意識薄弱

有的制藥企業(yè)研發(fā)人員單純重視能力和效率，一定程度上忽略了質量管理，例如項目前期調研信息不充分、調研人員未全面廣泛收集信息、專利到期情況不明確、國內外市場情況不清楚，造成產品進度滯后等問題；研究方案不具體，未評估項目可能存在的風險，未及時做好風險防控，從而出現(xiàn)項目數據完整性無法保證、研發(fā)進度與過程無法控制、研發(fā)質量無法保證等問題；項目研發(fā)過程中質量標準存在偏離，未及時評估其對產品質量的潛在影響，未及時采取糾正措施，上市后的產品存在風險。

1.2 管理制度不完善

文件化信息是組織需控制和保持的信息及其載體。制藥企業(yè)新產品研發(fā)的流程包括市場調研、產品論證、項目立項、技術開發(fā)、注冊申請等，會涉及調研報告、立項報告、實驗記錄、注冊資料等文件，如果未制定相應的制度對其進行規(guī)范管理，易造成立項程序不合規(guī)、研發(fā)進度滯后、研發(fā)實際支出超出預算、受托方資質不全、原始數據難以追溯和實驗結果真實性無法保證等問題。例如項目小試工藝摸索出現(xiàn)問題，與研發(fā)計劃偏離，源于項目異常處理的文件缺失，會造成項目暫緩。

1.3 研發(fā)質量相關制度執(zhí)行困難

制藥企業(yè)生產嚴格按照GMP 要求執(zhí)行。GMP的核心是最大限度地降低藥品生產過程中可能存在的風險（混淆、差錯、污染和交叉污染），但研發(fā)質量體系的核心是最大限度地降低研發(fā)過程可能存在的風險（科學性、規(guī)范性和真實性），樣品生產只是藥品研發(fā)工作一部分。研發(fā)質量體系需要參照GMP，但又不能照搬GMP，過度管理會影響研發(fā)工作的靈活性，管理不足會使研發(fā)行為失控。例如研發(fā)產品生產完成后，研發(fā)人員領用時隨意性較大，未按文件要求填寫物料領用審批單進行領用，造成產品賬物卡不一致。

1.4 研發(fā)向生產階段轉化困難

新產品在試機、中試和驗證批階段，研發(fā)人員對處方、生產工藝、供應商資質等資料的交接不清晰，缺少關鍵工藝參數和關鍵質量屬性的相關資料，產品研發(fā)階段未對原料藥生產設備、工藝、物料、安全等因素進行風險評估，導致生產階段問題不斷。例如為提高研發(fā)效率，藥品研究階段物料供應商的選擇考慮不充分；再例如選擇了小、散、差、獨供應商，導致生產階段供應商供貨能力不足或成本過高。如果生產階段新增供應商，會嚴重影響生產管理。

1.5 原始記錄管理不規(guī)范

一些研發(fā)人員為了趕項目進度，原始記錄的填寫不規(guī)范、不及時，無法保證數據的準確性、真實性和有效性等。例如，對照品使用記錄與原始記錄中的數據不一致，樣品送檢部門與檢測部門獲得的實驗數據不一致，原始記錄中信息、日期、簽名缺項空項等。

1.6 培訓管理不規(guī)范

上崗前未對員工進行培訓或者培訓內容不詳細，崗位操作SOP 不熟悉，GMP 知識理解不充分，易出現(xiàn)儀器操作生疏、樣品處理不規(guī)范等問題。此外，相關部門在培訓結束后，未對培訓效果進行評估，培訓效果無法保證。

2 改善研發(fā)質量管理的措施

2.1 強化研發(fā)人員的質量管理能力

研發(fā)人員不僅需要具備藥品創(chuàng)新能力，還需要熟知各個階段的法規(guī)要求及技術要求，例如藥物安全性研究、藥物的臨床試驗和藥物生產過程應分別符合《藥物非臨床研究質量管理規(guī)范》《藥物臨床研究質量管理規(guī)范》和《藥品生產質量管理規(guī)范》[3]。若項目出現(xiàn)問題，需具備對異常數據的判斷和組織處理能力，保證數據完整性以及可追溯、可追蹤。研發(fā)人員制定項目計劃應充分考慮項目難易，合理制定小試研究、中試及驗證批生產、生物等效性試驗、申報資料受理、完成發(fā)補資料提交及獲得藥品注冊證書等進度計劃，不可一概而論。

此外，對研發(fā)人員需要統(tǒng)一進行規(guī)范管理。項目負責人應掌握產品基本信息、制備工藝、處方信息、專利信息、質量標準、整體的開發(fā)思路等信息，對項目存在的疑問和難點也應做好方案。項目負責人應每月將項目進展形成月報發(fā)至項目管理人員，項目延遲應及時反饋給項目管理人員，并組織項目組成員召開會議，討論異常原因，制定下一步計劃措施，同時對原進度計劃進行調整修改[4-5]。開展 “質量月” 活動系列宣傳活動，營造全員談質量、重質量的活動氛圍。

培訓是一種有組織的知識傳遞、技能傳遞和信息傳遞的行為，組織公司具有豐富知識、經驗或較高技能的人員作為師資對研發(fā)人員進行培訓或者外出參加公司外的培訓，內訓與外訓相結合，集中培訓與自學相結合。培訓內容應包含但不限于企業(yè)文化、公司理念、新產品研發(fā)流程及優(yōu)化、研發(fā)項目管理、工藝改進流程、研發(fā)成本管理、注冊法規(guī)知識、專業(yè)技術知識（包括微生物學、菌種保藏篩選、化工合成工藝、制劑技術）和GMP 知識，使研發(fā)人員的知識和技能符合全方位的要求，提高員工的履職能力、學習能力和創(chuàng)新能力，實現(xiàn)個人進步、組織進化。同時應加強培訓過程管理，培訓結束后，應對培訓內容進行效果評估，及時進行培訓總結及培訓資料歸檔，切實保證培訓質量和實際效果。

2.2 完善研發(fā)質量體系

研發(fā)質量體系應引入質量管理模塊，須開展內部審計、外部審計、CAPA，確保研發(fā)體系正常運行和有序開展[6]。與GMP 體系不同，研發(fā)質量體系內的部分流程，會隨著研發(fā)進程的不同，執(zhí)行程度有所區(qū)別。

制藥企業(yè)應對研發(fā)項目開展一項有計劃性、以文件形式記錄、用來判定研發(fā)過程行為、嚴格遵循已建立的標準及遵守規(guī)范程序的審計活動。藥品研發(fā)階段，應根據項目節(jié)點，開展項目審計。結合各部門管理規(guī)程和藥品管理相關法律法規(guī)，通過對項目申報資料、記錄和臺賬等項目相關文件進行核查，確認項目相關工作內容符合申報要求。其內容范圍包括但不限于調研可行性、立項及委托試驗的合規(guī)性、實驗設計的合理性及科學性、機構與人員、設備、物料與產品、確認與驗證、文件管理、質量控制與質量保證、委托檢驗、數據完整性和真實性，具體審計內容如表1 所示。

表1 審計具體內容

企業(yè)應組織內部交流，交流內容包括審計收獲分享和研發(fā)經驗交流。在審計過程中，審計人員明確其他企業(yè)的優(yōu)點和缺點，研發(fā)人員將通過審計經驗交流，取長補短提升企業(yè)管理水平。

2.3 建立研發(fā)管理制度

文件是信息及其傳承媒介，是體系建立、實施、保持和改進的必要條件和依據。制藥企業(yè)應根據研發(fā)過程制定文件予以規(guī)范研發(fā)過程，充分學習《藥品注冊管理辦法》《創(chuàng)新藥（化學藥）臨床試驗期間藥學變更技術指導原則（試行）》《藥物臨床試驗期間方案變更指導原則（試行）》等文件。起草新產品開發(fā)、研發(fā)偏差、研發(fā)變更、研發(fā)物料管理等文件，確保項目順利開展。新產品立項前應起草完整的調研報告，內容應包括產品基本信息、原研情況、參比制劑選擇、國內上市情況、知識產權情況、流行病學及臨床療效情況、市場情況等，并實現(xiàn)集體履行決策程序。

對委外項目，應確認受托方的資質，企業(yè)應嚴格按照合同履行程序，加強對CRO 公司的監(jiān)管力度，合同中應明確約定項目進度計劃及違約條款。例如，如果驗證批節(jié)點推遲或制劑未在集采之前獲得批件，應扣除一定比例的合同額；如果合同在執(zhí)行過程中發(fā)生變更，應嚴格履行決策程序。

2.4 加強研發(fā)過程監(jiān)督

通過研發(fā)過程監(jiān)督檢查，使研發(fā)產品的全過程處于受控狀態(tài)。項目質量管理人員應對項目的各個階段進行自檢。項目生產前自檢是指項目完成實驗室小試研究、即將進行中試或過渡批生產前，由研發(fā)質量管理人員組織進行的項目質量檢查，一般為對小試階段實驗設計的合理性和科學性，以及實驗數據的真實性、可靠性及可追溯性進行的系統(tǒng)檢查。項目申報前自檢是指項目在申報前由項目組成員自發(fā)對實驗資料、生產資料、檢驗資料、申報資料等各材料進行的系統(tǒng)性自檢，以確定是否具備申報條件。項目核查前自檢是指在企業(yè)即將進行研制現(xiàn)場或生產現(xiàn)場核查前，由相關人員組織企業(yè)相關部門對研發(fā)產品的研制現(xiàn)場、生產現(xiàn)場及其相關記錄等資料展開全面而又系統(tǒng)性的檢查。在檢查過程中，應及時記錄發(fā)現(xiàn)的問題或疑問，并與被審核項目人員或部門針對問題進行溝通交流。審計小組應及時匯總審計發(fā)現(xiàn)的問題，并與被審計項目組或崗位溝通制定相應的整改措施，根據審計結果出具審計報告。自檢報告內容應包括依據審計標準進行符合性評估、存在的主要問題、問題的描述、證據或建議、問題整改和追蹤情況等。整改完成后，應對整改報告進行歸檔管理。

2.5 加強新產品、新工藝生產管理

制藥企業(yè)研發(fā)階段應承擔藥品研制階段的安全性、有效性和質量可控性研究，負責工藝研究、分析方法的開發(fā)工作，并負責提供技術支持，提供擬生產的新產品或新工藝的相關資料交接。在試機和中試結束后，研發(fā)應交接項目的處方工藝、物料清單、供應商資質、原輔料質量研究資料、質量標準及檢測方法、清潔劑及清潔檢測方法、制劑藥理、毒性、安全性資料等。新產品首次生產時，研發(fā)負責人應跟蹤生產，對新產品工藝控制及產品質量提供技術支持。

新產品的研發(fā)與銷售數據息息相關。研發(fā)負責人應預測新產品的獲批時間，提前通知銷售部門制定新產品上市策劃方案，內容應包括策劃目標、產品特點、市場分析、產品定位、包裝策略（含商標）、價格策略、銷售渠道、市場推廣、宣傳策略等，確保新產品的銷售有序開展。

2.6 加強原始記錄管理

為保證檢測結果的準確性，每個環(huán)節(jié)都應進行嚴格管理和控制，原始記錄是重要憑證，是出具檢測報告的依據。檢測報告的質量往往受檢測記錄真實性、完善性和準確性的影響，因此要保證檢測原始記錄的規(guī)范和準確。原始記錄應體現(xiàn)檢測過程的原始性，以追有蹤、查有據的總體要求填寫原始記錄，不可漏記，以事后補記[7]。

原始記錄的數據必須真實，包括數值、單位。記錄必須在檢測全過程中按照操作程序步驟及時記錄，電子記錄應驗證，防止他人修改。例如，試驗數據出現(xiàn)異常，原始記錄中應詳細記錄，并將異常數據進行分析總結。另外，原始記錄中的信息應保持與輔助記錄的一致性。

3 結語

綜上所述，研發(fā)質量體系應以合規(guī)性作為前提。如果沒有研發(fā)質量體系，會導致無效的穩(wěn)定性試驗、資源的浪費、違法成本的增加，甚至威脅企業(yè)的生存。研發(fā)質量體系的完善是保證研發(fā)過程科學性、規(guī)范性、真實性而建立的研發(fā)行為標準的總和。研發(fā)質量體系覆蓋范圍廣，包括組織架構與人員、文件與檔案、實驗管理、物料管理、廠房設施等。研發(fā)生命周期中的各個階段都應按照質量體系進行，保證數據溯源，降低研發(fā)風險[8]。