★ 焦姣 隋振宇 范金 李清 畢開順 劉然,4（.沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院 沈陽 006；.國家藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院 北京 0007；.成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院 成都 60075；4.深圳職業(yè)技術(shù)大學(xué)食品與藥品學(xué)院 廣東 深圳 58055）

代謝組學(xué)作為系統(tǒng)生物學(xué)的重要組成部分，是研究生物體受病理生理刺激或遺傳修飾引起的內(nèi)源性代謝物質(zhì)種類、數(shù)量及其變換規(guī)律的科學(xué)［1-2］，其研究的對象為代謝路徑中分子量小于1 000 的小分子代謝物質(zhì)［3］。近年來，代謝組學(xué)發(fā)展迅速，其在疾病診斷方面也廣為應(yīng)用［4-5］。對于大部分疾病，如若能早期篩查和診斷干預(yù)，則患者的生存率可以得到極大提升。對于患病機(jī)體，由于其病理變化，使得機(jī)體的代謝產(chǎn)物也產(chǎn)生某種相應(yīng)的改變。代謝組學(xué)可以對由疾病引起的關(guān)鍵代謝產(chǎn)物變化進(jìn)行表征，更好地了解病變過程及機(jī)體內(nèi)物質(zhì)的代謝途徑，以此對疾病進(jìn)行早期的診斷和治療，從而降低患者的死亡率［6-7］。

可視化即利用直觀的圖像信息處理數(shù)據(jù)，獲得研究領(lǐng)域更加清晰詳盡的進(jìn)展和動(dòng)態(tài)［8］，因此利用2 種可視化分析軟件進(jìn)行研究。VOSviewer是由荷蘭萊頓大學(xué)科技研究中心的Van Eck 和Waltman 開發(fā)的可繪制關(guān)鍵詞等知識圖譜的可視化軟件，是用于構(gòu)造與可視化文獻(xiàn)計(jì)量網(wǎng)絡(luò)的有力工具。相較于其他的文獻(xiàn)計(jì)量軟件，其在大規(guī)模數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)以及圖譜繪制方面有較大優(yōu)勢［9-12］。COOC 軟件作為一款功能強(qiáng)大的數(shù)據(jù)挖掘與知識發(fā)現(xiàn)軟件，同樣可以用于多樣類型矩陣和網(wǎng)絡(luò)圖譜的快速制作［13-14］。

因此，本文借助VOSviewer 和COOC 軟件對2015—2020 年的中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）和Web of Science（WOS）核心合集數(shù)據(jù)庫中代謝組學(xué)在疾病診斷中的相關(guān)研究進(jìn)行全面系統(tǒng)的分析，以探討國內(nèi)外，有關(guān)該領(lǐng)域的現(xiàn)狀、趨勢和熱點(diǎn)。

1 資料和方法

1.1 資料來源

選取CNKI 和WOS 核心合集數(shù)據(jù)庫作為文獻(xiàn)檢索來源。

1.2 檢索策略

中文數(shù)據(jù)庫檢索式：（SU=代謝組學(xué) AND SU=診 斷），英 文 檢 索 式：（TS=metabolomics OR TS=metabonomics）AND（TS=diagnose OR TS=diagnosis OR TS=diagnostic），檢索時(shí)間為2015 年1 月1 日—2020 年12 月31 日。

1.3 分析方法

將所得檢索文獻(xiàn)導(dǎo)出為Refworks 與Text 的格式，導(dǎo)出的文件以 “download_XXX.tet” 格式命名。再將導(dǎo)出的文件分別導(dǎo)入到VOSviewer 和COOC 軟件中進(jìn)行分析。根據(jù)發(fā)文量、被引高頻文獻(xiàn)、作者、發(fā)文機(jī)構(gòu)、國家以及高頻關(guān)鍵詞等繪制知識圖譜，以探討國內(nèi)外代謝組學(xué)在疾病診斷中的現(xiàn)狀、趨勢以及熱點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文量變化趨勢

發(fā)文量的變化趨勢是衡量該領(lǐng)域研究水平的重要指標(biāo)［15］，根據(jù)數(shù)據(jù)庫檢索統(tǒng)計(jì)，2015—2020年CNKI 數(shù)據(jù)庫屬于代謝組學(xué)在疾病中診斷中的研究文獻(xiàn)有592 篇，WOS 數(shù)據(jù)庫中有3 473 篇，近6 年來國內(nèi)年均發(fā)文量為118 篇，國外年均發(fā)文量為695 篇。國內(nèi)發(fā)文量分析可知，在2018 年和2020 年發(fā)文量有降低趨勢，2019 年發(fā)文量為近6 年的最高值，達(dá)到131 篇。國外發(fā)文量分析可知，2015—2020 年發(fā)文量呈穩(wěn)定增長趨勢，在2020 年發(fā)文量首次超過600 篇。綜合分析CNKI 和WOS 文獻(xiàn)總量，雖然國內(nèi)發(fā)文量在部分年份有降低，但總體呈增長趨勢。見圖1。

圖1 2015—2020年間國內(nèi)外發(fā)文量變化趨勢圖

2.2 文獻(xiàn)被引頻次分析

將CNKI 數(shù)據(jù)庫中的592 篇與WOS 數(shù)據(jù)庫中的3 473 篇文獻(xiàn)按照被引頻次由大到小進(jìn)行排序，不同數(shù)據(jù)庫排名前5 的文獻(xiàn)分別見表1、表2。CNKI 數(shù)據(jù)庫中被引頻次最高的文獻(xiàn)綜述了代謝組學(xué)研究方法的新進(jìn)展以及代謝組學(xué)在不同疾病診斷、藥物研發(fā)等領(lǐng)域的應(yīng)用，排名第2 和第3 的文獻(xiàn)都與代謝組學(xué)在中醫(yī)領(lǐng)域不同癥候診斷中的應(yīng)用有關(guān)。WOS 數(shù)據(jù)庫中被引頻次最高的文獻(xiàn)，綜述了代謝組學(xué)在揭示復(fù)雜疾病潛在病因方面的最新研究進(jìn)展，以及代謝組學(xué)在精準(zhǔn)醫(yī)療中的潛在作用。

表1 CNKI數(shù)據(jù)庫中被引頻次排名前5的文獻(xiàn)

表2 WOS數(shù)據(jù)庫中被引頻次排名前5的文獻(xiàn)

2.3 作者分布及其合作關(guān)系

2.3.1 CNKI 數(shù)據(jù)庫 對CNKI 數(shù)據(jù)庫中的592 篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以作者為節(jié)點(diǎn)，運(yùn)行VOSviewer 軟件，得到作者合作關(guān)系圖譜，見圖2。1 個(gè)節(jié)點(diǎn)代表1 位作者，節(jié)點(diǎn)的大小反映了作者發(fā)文量，節(jié)點(diǎn)越大發(fā)文量越多，節(jié)點(diǎn)的連線代表了作者間的合作關(guān)系［26］。發(fā)文量排名前3 的作者是張磊（7 篇）、劉樹業(yè)（6 篇）、汪受傳（5 篇）。發(fā)文量排名第1 和第2 的作者間存在有較為密切的交流與合作，但是國內(nèi)各個(gè)作者團(tuán)體間合作并不緊密。

圖2 CNKI數(shù)據(jù)庫中作者合作關(guān)系圖譜

2.3.2 WOS 數(shù)據(jù)庫 對WOS 數(shù)據(jù)庫中的3 473 篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以作者為節(jié)點(diǎn)，運(yùn)行VOS viewer 軟件，得到作者合作關(guān)系圖譜，見圖3。WOS 數(shù)據(jù)庫中共包括15 845 位作者，發(fā)文量排名前3 的作者分別是FANOS Vassilios（27 篇）、WISHART David（18 篇）、XU Guowang（18 篇）、LIANG Qun（16 篇）、ZHANG Aihua（16 篇）、JIA Wei（16 篇）、FIEHN Oliver（16 篇）、BARBAS Coral（16 篇）。在發(fā)文量排名前3 的作者中有50%的作者為中國學(xué)者，表明當(dāng)前該領(lǐng)域中國研究者占據(jù)主導(dǎo)地位。作者合作關(guān)系圖譜顯示，發(fā)文量排名靠前的作者間存在有交流與合作。

圖3 WOS數(shù)據(jù)庫中作者合作關(guān)系圖譜

2.4 機(jī)構(gòu)及其合作關(guān)系

2.4.1 CNKI 數(shù)據(jù)庫 對CNKI 數(shù)據(jù)庫中的453 家機(jī)構(gòu)進(jìn)行分析，運(yùn)行COOC 軟件，將CNKI 數(shù)據(jù)庫中發(fā)文量排名前10 的機(jī)構(gòu)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，見圖4。排名前5 的機(jī)構(gòu)依次是河南中醫(yī)藥大學(xué)、山東中醫(yī)藥大學(xué)、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院血液科、天津市第三中心醫(yī)院檢驗(yàn)科、河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，代謝組學(xué)在疾病診斷中的研究機(jī)構(gòu)多為高校、醫(yī)院或中醫(yī)藥研究所。

圖4 機(jī)構(gòu)發(fā)文量排名前十的風(fēng)向玫瑰圖

2.4.2 WOS 數(shù)據(jù)庫 對WOS 數(shù)據(jù)庫中的3 515 家機(jī)構(gòu)進(jìn)行分析，運(yùn)行VOSviewer 軟件，得到機(jī)構(gòu)合作關(guān)系圖譜，見圖5。排名前3 的機(jī)構(gòu)依次是Chinese Acad Sci（94 篇）、Shanghai Jiao Tong Univ（60 篇）、Univ Alberta（56 篇）。在WOS 數(shù)據(jù)庫中發(fā)文量最多的是中國科學(xué)院，該機(jī)構(gòu)與復(fù)旦大學(xué)、浙江大學(xué)、重慶醫(yī)科大學(xué)等機(jī)構(gòu)均有較為密切的交流與合作，進(jìn)一步促進(jìn)了代謝組學(xué)在疾病診斷中的發(fā)展。

圖5 WOS數(shù)據(jù)庫中機(jī)構(gòu)合作關(guān)系圖譜

2.5 國家及其合作關(guān)系

利用VOSviewer 軟件生成國家合作關(guān)系圖譜，并將數(shù)據(jù)導(dǎo)入COOC 軟件中，生成國家發(fā)文量排名前10 的餅形圖，見圖6、圖7。發(fā)文量最多的是中國（924 篇），其次是美國（672 篇）、英國（225 篇）、意大利（213 篇）、西班牙（169 篇）、加拿大（168 篇），中國在該領(lǐng)域中占據(jù)有一定程度的主導(dǎo)地位。由國家間的合作關(guān)系圖可知，中國與美國、加拿大、日本之間均有較為密切的合作交流。

圖6 國家合作關(guān)系圖譜

圖7 國家發(fā)文量排名前10的餅形圖

2.6 關(guān)鍵詞分析

2.6.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)可視化分析

2.6.1.1 CNKI 數(shù)據(jù)庫 關(guān)鍵詞是對文獻(xiàn)主題和內(nèi)容的高度概括，運(yùn)行COOC 軟件對CNKI 數(shù)據(jù)庫中的關(guān)鍵詞進(jìn)行分析，生成關(guān)鍵詞詞云圖和關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜，見圖8、圖9。詞云圖中關(guān)鍵詞的字體大小代表關(guān)鍵詞頻次的高低，關(guān)鍵詞字體越大則頻次越高，除去與檢索策略相關(guān)的檢索詞外，頻次前5 的關(guān)鍵詞是生物標(biāo)志物（99 次）、核磁共振（29 次）、蛋白質(zhì)組學(xué)（22 次）、尿液（20 次）、液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用（18 次）。表明基于代謝組學(xué)等研究利用核磁共振、液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用等技術(shù)，尋找不同疾病之間或不同疾病與健康人之間的生物標(biāo)志物診斷、鑒別診斷疾病為當(dāng)前國內(nèi)學(xué)者較為關(guān)注的研究方向。

圖8 CNKI數(shù)據(jù)庫中關(guān)鍵詞詞云圖

圖9 CNKI數(shù)據(jù)庫中關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜

2.6.1.2 WOS 數(shù)據(jù)庫 運(yùn)行COOC 軟件對WOS 數(shù)據(jù)庫中的關(guān)鍵詞進(jìn)行分析，生成關(guān)鍵詞詞云圖和關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜，見圖10、圖11。除了與檢索策略相關(guān)的檢索詞外，頻次前5 的關(guān)鍵詞是生物標(biāo)志物685 次、質(zhì)譜分析204 次、蛋白質(zhì)組學(xué)131 次、核磁共振99 次、尿液94 次，由此表明在該領(lǐng)域國外研究方向與中國所關(guān)注的內(nèi)容一致。

圖10 WOS數(shù)據(jù)庫中關(guān)鍵詞詞云圖

圖11 WOS數(shù)據(jù)庫中關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜

2.6.2 關(guān)鍵詞階段性動(dòng)態(tài)前沿演化分析

2.6.2.1 CNKI 數(shù)據(jù)庫 時(shí)區(qū)圖可以從時(shí)間維度上反映該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)及前沿，以此對未來的發(fā)展方向作出預(yù)估，本文利用COOC 軟件對CNKI 數(shù)據(jù)庫中的關(guān)鍵詞進(jìn)行累計(jì)時(shí)區(qū)圖演進(jìn)繪制，見圖12。發(fā)現(xiàn)代謝組學(xué)在疾病診斷中的研究大致可分為2 個(gè)階段：第一階段（2015—2017 年）的研究主要是利用代謝組學(xué)分析技術(shù)尋找肺癌、口腔癌、前列腺癌、乳腺癌等惡性腫瘤疾病的標(biāo)志物，并探究其代謝通路和藥物起效的作用機(jī)制；第二階段（2018—2020 年）的關(guān)注點(diǎn)為同一疾病不同證型診斷的代謝組學(xué)研究。

圖12 CNKI數(shù)據(jù)庫中關(guān)鍵詞累計(jì)時(shí)區(qū)圖

2.6.2.2 WOS 數(shù)據(jù)庫 關(guān)鍵詞累計(jì)時(shí)區(qū)圖是以關(guān)鍵詞首次出現(xiàn)的年份為節(jié)點(diǎn)所繪制的圖譜，橫軸代表年份，節(jié)點(diǎn)越靠近Y軸，表示出現(xiàn)的時(shí)間越早，反之，表示出現(xiàn)的時(shí)間越晚。利用COOC 軟件對WOS 數(shù)據(jù)庫中的關(guān)鍵詞進(jìn)行累計(jì)時(shí)區(qū)圖演進(jìn)繪制，見圖13。發(fā)現(xiàn)代謝組學(xué)在疾病診斷中的研究大致可分，2 個(gè)階段：第一階段（2015—2018 年）的關(guān)注點(diǎn)是通過聯(lián)用代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、糖組學(xué)以及與腸道菌群相結(jié)合等技術(shù)，對不同疾病進(jìn)行診斷與鑒別診斷的研究；第二階段（2019—2020 年）的關(guān)注點(diǎn)為網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與代謝組學(xué)相結(jié)合對疾病進(jìn)行診斷以及機(jī)制探討的研究。

圖13 WOS數(shù)據(jù)庫中關(guān)鍵詞累計(jì)時(shí)區(qū)圖

3 討論

近年來，隨著代謝組學(xué)研究的不斷深入，其在疾病診斷中發(fā)揮著越來越重要的作用。2002 年，研究者通過對極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和膽堿濃度進(jìn)行測定，成功區(qū)分了冠心病患者和健康人［27］。2018 年，于莉［28］通過代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)次黃嘌呤、谷氨酰胺、肉堿、嘌呤和磷脂能夠成功區(qū)分小細(xì)胞肺癌患者與健康人，這為小細(xì)胞肺癌患者的早期診斷提供幫助?？梢?，代謝組學(xué)作為一種篩選工具為疾病的診斷做出諸多貢獻(xiàn)。

為了更加直觀地揭示代謝組學(xué)在疾病診斷方面的現(xiàn)狀以及國內(nèi)外有關(guān)該領(lǐng)域的趨勢和熱點(diǎn)，本研究借助VOSviewer 軟件和COOC 軟件對CNKI 和WOS 兩個(gè)數(shù)據(jù)庫中近6 年來代謝組學(xué)在疾病診斷中的相關(guān)研究進(jìn)行了文獻(xiàn)計(jì)量及可視化分析，以期為研究該領(lǐng)域的學(xué)者提供較為前沿的研究方向和思路。

從發(fā)文量來看，近6 年來，雖然在2018 年和2020 年國內(nèi)該領(lǐng)域發(fā)文量相較前1 年有所減少。但整體呈現(xiàn)增長趨勢，而國外發(fā)文量在2015—2020 年均呈穩(wěn)定增長趨勢。說明該領(lǐng)域仍受到廣泛關(guān)注，可能是與代謝組學(xué)所尋找的標(biāo)志物對疾病的早期診斷愈加重要，以及與代謝組學(xué)分析手段和數(shù)據(jù)分析方面的不斷完善有關(guān)［29-30］。

論文被引次數(shù)越高，表明其在所屬領(lǐng)域科研影響力和科研創(chuàng)新力越大［31］。從被引文獻(xiàn)頻次來看，質(zhì)譜分析和核磁共振是研究代謝組學(xué)的主要技術(shù)手段，而其用于不同疾病診斷并了解疾病發(fā)病機(jī)制、根據(jù)藥物作用干預(yù)效果識別新的藥物靶點(diǎn)，并針對每個(gè)病人給予靶向藥物治療和精確適宜的診斷方法是國內(nèi)外學(xué)者較為關(guān)注的研究方向［21］。同時(shí)，深入研究微生物群落與代謝在人類整個(gè)疾病發(fā)展過程中的重要作用，以探尋疾病的發(fā)病機(jī)制及疾病的診斷方法也是較好的研究方向。

從發(fā)文作者來看，中國發(fā)文量最多的是天津大學(xué)化工學(xué)院，其主要研究的內(nèi)容為代謝組學(xué)相關(guān)技術(shù)在冠心?。?2］、急性心肌梗死［33］、急性胰腺炎［34］等疾病。國外發(fā)文量最高的是意大利卡利亞里大學(xué)，其研究方向側(cè)重于代謝組學(xué)在結(jié)直腸癌中的診斷［35-36］。從發(fā)文機(jī)構(gòu)來看，代謝組學(xué)在疾病診斷中的研究機(jī)構(gòu)多為高校、醫(yī)院或中醫(yī)藥研究所，我國發(fā)文量最高的機(jī)構(gòu)是河南中醫(yī)藥大學(xué)，該機(jī)構(gòu)的主要研究方向?yàn)榘滩》纹馓撟C的血液和尿液代謝組學(xué)［37-38］。WOS 數(shù)據(jù)庫中影響力較大的機(jī)構(gòu)為中國科學(xué)院，其研究方向多為借助代謝組學(xué)相關(guān)技術(shù)對肝癌［39-40］、結(jié)直腸癌［41］、胃癌［42］等惡性腫瘤疾病生物標(biāo)志物鑒別診斷。目前，代謝組學(xué)相關(guān)的研究集中于惡性腫瘤方面，由于大多數(shù)的惡性腫瘤在患病前期表現(xiàn)并不是很明顯，在確診時(shí)大都已接近中晚期，而代謝組學(xué)作為一種檢測手段，可以在小分子水平尋找疾病的標(biāo)志物，輔助疾病的早期診斷，提高患者的生存率。因此，代謝組學(xué)在幫助診斷惡性腫瘤疾病具有重要研究價(jià)值。從發(fā)文國家來看，中國為發(fā)文量最多的國家，在該領(lǐng)域占有主導(dǎo)地位，并且與美國、加拿大、日本之間均有較為密切的合作交流，而加強(qiáng)作者之間、機(jī)構(gòu)之間、國家之間的相互合作，可進(jìn)一步提高代謝組學(xué)在疾病診斷中的研究水平。

為了更加直觀反映代謝組學(xué)在疾病診斷中的研究熱點(diǎn)以及掌握本領(lǐng)域未來的發(fā)展方向，本文對關(guān)鍵詞進(jìn)行了共現(xiàn)及動(dòng)態(tài)前沿演化分析。當(dāng)前采用多組學(xué)整合技術(shù)同時(shí)利用核磁共振、液相色譜質(zhì)譜等尋找不同疾病之間或不同疾病與健康人之間的生物標(biāo)志物，并探尋其代謝通路和藥物作用機(jī)制幫助診斷、鑒別診斷疾病是國內(nèi)外學(xué)者共同關(guān)注的研究方向。同時(shí)發(fā)現(xiàn)對于代謝組學(xué)分析樣本來源-尿液，被研究者廣泛使用［43］。此外，對于疾病的研究正逐漸從惡性腫瘤疾病轉(zhuǎn)向同一疾病不同證型，這也說明學(xué)者對于中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究逐漸重視，同時(shí)這也是代謝組學(xué)在疾病診斷中研究熱度較高的方向。目前，由于代表性體液樣本如腦脊液、腦組織等難以獲取，將代謝組學(xué)用于疾病的診斷，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)類疾病的診斷，仍然有很大的局限性。因此，較多腦部疾病的研究仍然停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上，缺乏大量臨床樣本對動(dòng)物研究所獲得的生物標(biāo)志物進(jìn)行驗(yàn)證，仍需將代謝組學(xué)技術(shù)與相關(guān)的臨床檢測手段相結(jié)合對疾病進(jìn)行診斷。

本研究雖然同時(shí)利用VOSviewer 軟件和COOC軟件進(jìn)行可視化分析，但基于軟件限制，只檢索了1 個(gè)中文數(shù)據(jù)庫和1 個(gè)英文數(shù)據(jù)庫，沒有同時(shí)納入多個(gè)數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，因此對此領(lǐng)域的分析還存在一定局限性，仍需進(jìn)一步探究。