尉 巍

泗陽(yáng)醫(yī)院血液科,江蘇省泗陽(yáng)縣 223700

老年非急性早幼粒細(xì)胞白血病(Acute promyelo-cytic leukemia,APL)是造血干細(xì)胞克隆性惡性腫瘤。隨著近年來(lái)人口老齡化趨勢(shì),以及化學(xué)藥物接觸史增加,其他惡性腫瘤患者放、化療周期的延長(zhǎng),老年非APL的發(fā)病率增加顯著,發(fā)病中位年齡亦接近70歲[1]。在過(guò)去十多年中,雖然年輕非APL患者的治愈率顯著提高,但老年非APL患者治愈率仍較低,5年生存率僅5%～10%[2]。老年非APL患者具有高齡、臟器功能衰退、免疫功能衰退、個(gè)體化差異較大,總體緩解率較低,化療相關(guān)不良反應(yīng)較高,生存時(shí)間短等特點(diǎn);且老年非APL起病相對(duì)緩慢,癥狀不典型,易于誤診、漏診,治療配合欠佳,容易喪失最佳的治療時(shí)機(jī)。因此,目前尚無(wú)適合老年非APL患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。地西他濱(Decitabine,DAC)是一種脫氧胞苷酸腺苷的天然類似物,具有S周期特異敏感性,1964年開(kāi)始用于治療老年非APL,主要通過(guò)抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)發(fā)揮去甲基化作用;三氧化二砷(Arsenic trioxide,ATO)是一種多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物,20世紀(jì)90年代開(kāi)始用于治療非APL,并且取得了較好的療效,主要通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡和消耗甲基供體發(fā)揮抗非APL作用[3]。本研究探討地西他濱聯(lián)合三氧化二砷治療老年非APL的治療效果,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),選取2021年7月—2023年1月我院收治的老年非APL患者60例。按照治療方法不同分為觀察組和對(duì)照組,各30例。觀察組男17例,女13例;年齡62～78歲,平均年齡(67.20±8.80)歲;FAB分型:M2 9例,M4 6例,M5 15例。對(duì)照組男18例,女12例;年齡60～79歲,平均年齡(67.70±9.10)歲;FAB分型:M2 7例,M4 5例,M5 18例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡60～80歲;(2)符合非急性早幼粒細(xì)胞白血病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];(3)首次治療;(4)患者或其監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)對(duì)化療藥物嚴(yán)重過(guò)敏;(2)精神異常或認(rèn)知功能障礙;(3)合并嚴(yán)重心、肝、腎功能并發(fā)癥。

1.2 方法 兩組化療期間均給予對(duì)癥支持治療。對(duì)照組給予注射用地西他濱(西安楊森制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20181217),20mg/m2,靜脈滴注,1次/d,連續(xù)5d,4周為1個(gè)療程。觀察組給予地西他濱聯(lián)合三氧化二砷治療,地西他濱用法用量同對(duì)照組,注射用三氧化二砷(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20080665),10mg/m2,用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液500mL溶解后靜脈滴注3～4h,1次/d,連續(xù)5d,4周為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) (1)臨床療效:治療1個(gè)療程后根據(jù)《惡性血液病診治和療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]判定:①完全緩解:骨髓原始細(xì)胞≤5%,臨床癥狀完全消失,;②部分緩解:骨髓原始細(xì)胞為5%～20%,部分臨床癥狀緩解;③未緩解:骨髓原始細(xì)胞>20%,臨床癥狀未緩解?？傆行?(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)血液學(xué)指標(biāo):治療前、治療1個(gè)療程后,采集其空腹時(shí)肘靜脈血來(lái)檢測(cè)血紅蛋白(HGB)、血小板計(jì)數(shù)(BPC)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)水平。(3)不良反應(yīng):包括血液學(xué)毒性反應(yīng)、出血、感染、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比 觀察組總有效率(76.67%)較對(duì)照組(50.00%)高(χ2=4.593,P=0.032<0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比[n(%)]

2.2 兩組治療前后血液學(xué)指標(biāo)對(duì)比 治療前,兩組患者HGB、BPC、RBC及WBC水平對(duì)比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療1個(gè)療程后,兩組HGB、BPC、RBC及WBC水平均高于治療前,且觀察組均高于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血液學(xué)指標(biāo)對(duì)比

2.3 兩組不良反應(yīng)對(duì)比 觀察組血液學(xué)毒性反應(yīng)、出血、感染及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05),但兩組肝功能異常發(fā)生率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)對(duì)比[n(%)]

3 討論

老年非APL具有一般狀況差、疾病生物學(xué)差異大、化療不良反應(yīng)重等特點(diǎn),總體預(yù)后較差,其治療面臨巨大的挑戰(zhàn)。目前針對(duì)老年非APL患者,常規(guī)傳統(tǒng)治療方案不良反應(yīng)較多,加上老年患者耐受性和免疫能力較差,較難完成正?；熯M(jìn)程,從而影響其治療效果。因此,老年非APL患者治療效果的提高是目前臨床研究的重點(diǎn)之一。本文結(jié)果顯示,觀察組患者臨床療效總有效率高于對(duì)照組,說(shuō)明地西他濱聯(lián)合三氧化二砷治療老年非APL的臨床療效明顯優(yōu)于單用地西他濱治療方案。分析認(rèn)為可能是由于 DAC與ATO 聯(lián)合使用,可提高療效,有效阻斷血管形成,減少白細(xì)胞異常增生,從而提高臨床療效。ATO具有十分高的親和力,不僅能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、分化所必需的氧化代謝產(chǎn)生阻滯作用,還能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞的DNA合成過(guò)程產(chǎn)生阻礙,進(jìn)而誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[6]。有研究表示,非APL最常見(jiàn)的表觀遺傳學(xué)改變是DNA甲基化。DNA甲基化異常會(huì)致使抑癌基因失去活性,對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化及凋亡造成影響,但DNA甲基化是可逆的基因修飾過(guò)程,所以處理恢復(fù)基因的正常表達(dá)可使用去甲基化[7-8]。DAC聯(lián)合ATO能夠誘導(dǎo)非APL細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化及凋亡,但需要深入研究其具體的作用機(jī)制。因?yàn)槔夏攴茿PL患者在化療過(guò)程中是處于免疫抑制的狀態(tài),所以化療藥物在殺傷惡性血液病細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)損傷免疫細(xì)胞,導(dǎo)致老年非APL患者免疫功能再次下降[9],從而誘發(fā)各種不良反應(yīng)。本文中,觀察組患者血液學(xué)毒性反應(yīng)、出血、感染及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均較對(duì)照組低,提示DAC聯(lián)合ATO治療與DAC單藥治療相比,能夠有效減少患者在化療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。ATO通過(guò)靜脈滴注,能夠快速與血液中的紅細(xì)胞、血紅蛋白相互結(jié)合,可較快的分布在血漿內(nèi),且能夠從腎臟直接排出,這與楊威等[10]研究報(bào)道相似。本文結(jié)果還顯示,治療1個(gè)療程后,觀察組HGB、BPC、RBC及WBC水平均高于對(duì)照組,這表明DAC聯(lián)合ATO治療能夠有效改善血液學(xué)指標(biāo)。ATO的作用機(jī)制是通過(guò)對(duì)PML-RARα融合基因蛋白影響基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá),使得非APL細(xì)胞阻滯解除[11]。有研究表示,DAC聯(lián)合ATO治療對(duì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖具有協(xié)同作用,是由于其在非急性早幼粒細(xì)胞作用后可上調(diào)死亡相關(guān)蛋白激酶表達(dá)[12]。還有研究表示,DAC和ATO單獨(dú)或聯(lián)合作用于非APL細(xì)胞時(shí),細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白激酶2表達(dá)下調(diào),蛋白酪氨酸磷酸酶表達(dá)上調(diào),同時(shí)通過(guò)抑制Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子通路而發(fā)揮作用,二者在去甲基化中具有協(xié)同作用[13]。

綜上所述,DAC聯(lián)合ATO治療老年非APL可提高臨床療效,改善血液學(xué)指標(biāo),減少化療中的不良反應(yīng)。本研究由于病例數(shù)較少、時(shí)間較短,結(jié)果可能存在偏倚,在后續(xù)深入研究中須進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,延長(zhǎng)時(shí)間,采用多中心研究等,以期為臨床用藥提供一定的參考價(jià)值。