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        醫(yī)療機構(gòu)多組學(xué)自制試劑實驗室的建設(shè)實踐與思考

        2024-05-10 08:01:58鄔巧玲
        中國食品藥品監(jiān)管 2024年3期
        關(guān)鍵詞:中日友好醫(yī)院試劑醫(yī)療機構(gòu)

        鄔巧玲

        中日友好醫(yī)院

        趙建康

        中日友好醫(yī)院

        賈紅兵

        中日友好醫(yī)院

        陳皇

        中日友好醫(yī)院

        高芃

        中日友好醫(yī)院

        張瑞蘋

        中日友好醫(yī)院

        郗雅琪

        北京中醫(yī)藥大學(xué)

        楊瑞

        北京中醫(yī)藥大學(xué)

        陽玥

        湖南師范大學(xué)物理與電子科學(xué)學(xué)院

        崔勇*

        中日友好醫(yī)院

        歐美等國家和地區(qū)的醫(yī)學(xué)中心或臨床實驗室將實驗室自制試劑(laboratory-developed test,LDT)作為商業(yè)注冊試劑(CE-certifiedIVDs,CEIVDs)的補充,用于解決臨床緊急需求,對醫(yī)療的發(fā)展具有重要意義。在我國,根據(jù)新修訂《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》第五十三條,支持有條件的醫(yī)療機構(gòu)自行研制使用體外診斷試劑(以下簡稱自制試劑)實踐[1]。由于我國自制試劑的制備、應(yīng)用及其監(jiān)管體系與國外現(xiàn)行體系存在差異,國家藥品監(jiān)督管理局會同國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布《關(guān)于開展醫(yī)療機構(gòu)自行研制使用體外診斷試劑試點工作的通知》,將中日友好醫(yī)院等10 家醫(yī)療機構(gòu)定為試點單位,以探索我國自制試劑的應(yīng)用和管理模式。中日友好醫(yī)院結(jié)合學(xué)科發(fā)展特點率先開展多組學(xué)自制試劑實驗室建設(shè),為監(jiān)管部門和其他醫(yī)療機構(gòu)提供“先行先試”經(jīng)驗。本文對醫(yī)療機構(gòu)建設(shè)多組學(xué)自制試劑實驗室的必要性、建設(shè)實踐和運行風(fēng)險進行闡述。

        1 醫(yī)療機構(gòu)建立多組學(xué)自制試劑實驗室的必要性

        1.1 自制試劑的定義

        國際上,一般使用美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對于自制試劑的定義:醫(yī)學(xué)檢驗實驗室自行研發(fā)、驗證和使用的檢測方法,僅在研發(fā)實驗室內(nèi)部使用,不作為商品出售的IVDs[2]。歐美等國家和地區(qū)的實驗室檢測通常同時使用CE-IVDs、科研試劑(research use only,RUO)和實驗室內(nèi)部試劑(in-house IVDs,IH-IVDs)。一般認為IH-IVDs 等同于實驗室自制試劑,但是也有部分國家和地區(qū)將實驗過程中對CE-IVDs 進行重大改變或?qū)UO 應(yīng)用于臨床檢測歸屬于自制試劑范疇[2-3]。

        1.2 國內(nèi)外自制試劑開展情況

        國內(nèi)外自制試劑的開展情況不一致。調(diào)查顯示,歐盟95%的實驗室檢測通過CE-IVDs 完成,剩余部分則需要通過自制試劑完成[4]。在美國,從臨床實驗室出現(xiàn)伊始,自制試劑就開始應(yīng)用[1]。據(jù)統(tǒng)計,美國LabCorp 檢測機構(gòu)開展的自制試劑項目達5000 多項[5],形成了FDA 與醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中心(CMS)的“放”和“管”監(jiān)管體系[6]。歐洲和日本的實驗室也開展了自制試劑項目,但是沒有明確的監(jiān)管定義和與此相關(guān)聯(lián)的醫(yī)療費用支付報銷制度。其中,日本大約有40 個自制試劑的檢測費用可以由醫(yī)保支付[7];德國SYNLAB 檢測機構(gòu)開展的自制試劑項目多達5000 多項[5]。

        我國在2021 年之前,由于支持自制試劑發(fā)展的相關(guān)政策尚未出臺,該領(lǐng)域相較于歐美等國家和地區(qū)起步較晚。文獻統(tǒng)計顯示,我國三級甲等醫(yī)院開展的自制試劑項目在500 項左右,無論是數(shù)量還是種類都與歐美等國家和地區(qū)相距甚遠,且大多僅用于臨床研究,無法滿足臨床診療日趨增長的個體化與精準化需求[5,7]。

        1.3 自制試劑監(jiān)管

        在美國,只有通過美國《臨床實驗室改進修正案》(Clinical Laboratory Improvement Amendments,CLIA)認證的實驗室才可以進行自制試劑檢測,并且這些實驗室必須擁有符合標準的質(zhì)量保障體系、設(shè)備設(shè)施并配備相應(yīng)資質(zhì)的人員等。CMS負責(zé)監(jiān)管自制試劑業(yè)務(wù),并制定了臨床實驗室人員專業(yè)性、質(zhì)控能力、產(chǎn)品驗證和實驗記錄等方面的相關(guān)標準。然而,在當前的標準下,自制試劑的準確性沒有得到充分監(jiān)督,這可能會導(dǎo)致巨大的安全隱患,特別是對于高風(fēng)險的檢測,其結(jié)果的準確性將影響臨床決策,甚至可能危及患者安全。因此,需要加強自制試劑監(jiān)管框架,從而確保臨床檢測安全有效進行。自2020 年起,美國《驗證準確的前沿體外臨床檢測發(fā)展法案》(Verifying Accurate Leading-edge IVCT Development Act,VALID)多次被提案至美國國會,旨在授予FDA 審查和批準體外臨床檢測的權(quán)力,但均被否決。2023 年9月,美國FDA發(fā)布的監(jiān)管新規(guī)征求意見稿指出,即便檢測試劑是實驗室生產(chǎn)的,也將被按照IVDs 進行監(jiān)管。此外,F(xiàn)DA 計劃逐步取消對自制試劑項目的寬限,對其采用與其他IVDs相同的監(jiān)管方案。由此可見,對于自制試劑項目的開展,尤其是高風(fēng)險項目,需要更加嚴格的監(jiān)管措施,以保證患者安全。目前,我國自制試劑仍處于起步階段,相關(guān)監(jiān)管措施還在探索中。

        1.4 醫(yī)療機構(gòu)建設(shè)多組學(xué)自制試劑實驗室的必要性和可行性

        自制試劑作為沒有注冊許可的IVDs 有著非常重要的臨床意義。在美國,以下情況迫使一些醫(yī)學(xué)中心或臨床實驗室通過自制試劑來應(yīng)對臨床緊急需求[4]:臨床有緊急需求的檢測項目,但是市場上沒有經(jīng)過FDA 批準的CE-IVDs;某些專業(yè)檢測項目的市場份額太小,無法吸引商業(yè)參與;罕見病或孤兒病的檢測由于相關(guān)試劑開發(fā)費用過于昂貴,只能依靠RUO;經(jīng)濟效益有限的CE-IVDs 從市場上消失等。自制試劑主要集中在傳染病檢測、腫瘤學(xué)檢測、人類基因檢測、毒物和微量元素分析、罕見病或孤兒病檢測等領(lǐng)域。

        利用單一組學(xué)技術(shù)不能完全解讀人類疾病的復(fù)雜性,基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等多種組學(xué)數(shù)據(jù)相結(jié)合的多組學(xué)技術(shù)已成為一種應(yīng)用日益廣泛的用于理解遺傳病生理病理機制的技術(shù)方法[8]。自制試劑覆蓋范圍很廣,通常應(yīng)用高通量測序技術(shù)、質(zhì)譜技術(shù)、流式細胞分析等,對遺傳性或獲得性疾病相關(guān)基因型和表型、基因突變進行檢測,用來評估高風(fēng)險疾病和相對常見疾病[9]。在醫(yī)療機構(gòu)建設(shè)多組學(xué)自制試劑實驗室,不僅有助于彌補CE-IVDs 不足的困境,滿足精準醫(yī)學(xué)診療需求,還能通過多維組學(xué)技術(shù)組合對患者進行綜合分析[10],從而更透徹地了解疾病病因,如分析更多的基因組,尋找和評估更佳的生物標記物和藥物作用靶點,開發(fā)新的分子診斷工具,加快新療法的應(yīng)用,以及建立可靠的臨床前實驗?zāi)P?,協(xié)助選擇更為有利的精準治療方式[11]。試點醫(yī)療機構(gòu)具備完善的檢驗檢測平臺、專業(yè)的技術(shù)人員、完備的診療科目、高水平執(zhí)業(yè)醫(yī)生以及齊備的研究中心或科研職能部門,能夠滿足自制試劑從實驗室檢測到臨床應(yīng)用以及科研轉(zhuǎn)化的全鏈條需求,推動多組學(xué)數(shù)據(jù)整合。

        2 醫(yī)療機構(gòu)多組學(xué)自制試劑實驗室的建設(shè)實踐

        2.1 組織結(jié)構(gòu)

        2.1.1 成立專項工作組

        多組學(xué)自制試劑實驗室存在以下特點:使用自制試劑而非注冊試劑,多個檢測組在同一個實驗平臺工作,承擔(dān)實驗研究、臨床檢測和科研轉(zhuǎn)化工作,需要醫(yī)療機構(gòu)整盤管理和推動。中日友好醫(yī)院成立自制試劑專項工作組,由主管院領(lǐng)導(dǎo)牽頭,醫(yī)務(wù)處、醫(yī)學(xué)工程處、藥學(xué)部、科技中心等相關(guān)職能部門參與其中。工作組整體統(tǒng)籌實驗室建設(shè)籌備工作,在項目啟動前進行評估和調(diào)研,提出人力、設(shè)備和場所需求;統(tǒng)籌人員和物資的調(diào)度,指導(dǎo)項目推進;制訂實驗室建設(shè)和運行方案,指導(dǎo)實驗室的臨床檢測和科研工作。

        2.1.2 建立自制試劑中心

        自制試劑中心設(shè)立有檢測部、質(zhì)控部、科研與大數(shù)據(jù)部。檢測部下設(shè)準入委員會和5 個檢測組(感染性疾病檢測組、個體化精準用藥檢測組、腫瘤液態(tài)活檢檢測組、質(zhì)譜檢測組、分子病理檢測組),負責(zé)項目準入和臨床檢測工作。質(zhì)控部下設(shè)質(zhì)控專家組,負責(zé)監(jiān)督和指導(dǎo)室內(nèi)質(zhì)控、室間質(zhì)評和實驗室間比對工作,同時負責(zé)項目退出??蒲信c大數(shù)據(jù)部下設(shè)生信團隊和倫理委員會,負責(zé)生信分析、項目倫理審核和科研轉(zhuǎn)化。

        2.2 實驗室和信息系統(tǒng)設(shè)計

        2.2.1 實驗室設(shè)計

        依據(jù)《臨床分子病理實驗室二代基因測序檢測專家共識》[12]相關(guān)要求,建設(shè)一個多組學(xué)的自制試劑實驗室。實驗室分區(qū)包括:試劑儲存區(qū)、樣本前處理區(qū)、試劑準備區(qū)、樣本制備和提取區(qū)、文庫制備區(qū)、雜交捕獲區(qū)、多重PCR 區(qū)域(第一擴增區(qū))、文庫擴增區(qū)、文庫檢測與質(zhì)控區(qū)(第二擴增區(qū))、測序區(qū)、數(shù)據(jù)存儲區(qū)。實驗室不同組學(xué)實驗平臺依據(jù)檢測樣本和方法的差異進行有機整合,在前處理和建庫時嚴格區(qū)分微生物樣本、血液樣本與組織樣本;將測序?qū)嶒炇摇⒒蛐酒瑨呙枋液唾|(zhì)譜室分區(qū)設(shè)置;將數(shù)據(jù)存儲和生信分析設(shè)在清潔區(qū)域。實驗室建筑設(shè)計見圖1。

        2.2.2 信息系統(tǒng)設(shè)計

        多組學(xué)自制試劑實驗室作為新型實驗室業(yè)務(wù)建設(shè),其信息系統(tǒng)包括檢測系統(tǒng)和生信系統(tǒng)。檢測系統(tǒng)用于保證信息流的暢通,并且與院內(nèi)現(xiàn)有系統(tǒng)高度集成,覆蓋醫(yī)囑申請、條碼打印、標本送檢、標本簽收、標本檢測、測序平臺對接、報告審核、結(jié)果查看和報告打印等環(huán)節(jié)。生信系統(tǒng)是基于測序數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)分析平臺,能夠幫助自制試劑實驗室高效存儲、管理和分析大量測序數(shù)據(jù),從而提高實驗室的研究效率和科研成果產(chǎn)出速度。信息系統(tǒng)具體流程見圖2。

        圖2 多組學(xué)自制試劑實驗室信息系統(tǒng)流程圖

        2.3 試劑制備和科研轉(zhuǎn)化

        自制試劑內(nèi)部研發(fā)完成后,可以在醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)部的生產(chǎn)車間進行制備,也可以委托具備條件的生產(chǎn)廠家進行制備。由于試劑制備車間有嚴格的分區(qū)管理和潔凈度要求,醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)部一般很難達到相關(guān)要求,通常以委托制備的方式進行。具體而言,醫(yī)療機構(gòu)與有資質(zhì)的生產(chǎn)廠家簽訂委托生產(chǎn)協(xié)議,并形成自制試劑委托生產(chǎn)管理制度,制定相關(guān)程序文件對委托制備廠家進行質(zhì)量控制。試劑委托制備廠家資質(zhì)審核和生產(chǎn)環(huán)節(jié)受藥品監(jiān)管部門的監(jiān)督和管理。自制試劑中心的科研轉(zhuǎn)化主要集中在將自制試劑轉(zhuǎn)化為CE-IVDs,因此在項目準入時,自制試劑中心的科研與大數(shù)據(jù)部和醫(yī)院的科技中心提前介入,協(xié)同完成學(xué)術(shù)和倫理審核,推進成果轉(zhuǎn)化。

        2.4 項目管理

        2.4.1 項目準入

        自制試劑中心的準入委員會負責(zé)新項目的準入評價,準入委員會由檢驗專家和臨床專家組成。對于準入項目,由檢測組提供項目的臨床前確認文件,準入委員會依據(jù)項目的安全性、有效性、準確性和臨床必要性等進行準入前評價[11],尤其要考慮項目的臨床價值與臨床可用性。獲得實驗室內(nèi)部準入許可的項目通過學(xué)術(shù)委員會、倫理委員會和醫(yī)療委員會審批后,被呈報至上級藥品監(jiān)管部門備案審批。

        2.4.2 項目質(zhì)控

        檢測組嚴格按照樣本處理、文庫建立、上機測序、測序產(chǎn)物分析等相關(guān)流程開展檢測工作,嚴格進行室內(nèi)質(zhì)控,以保障檢測質(zhì)量。自制試劑中心質(zhì)控部指導(dǎo)室內(nèi)質(zhì)控、室間質(zhì)評和實驗室間比對。鑒于自制試劑的特殊性,大部分項目很難進行室間質(zhì)評,可以通過比對不同實驗室之間的相同項目積累項目質(zhì)控經(jīng)驗。

        2.4.3 項目退出

        自制試劑項目開展的主要目的是解決緊急的臨床問題,在臨床應(yīng)用過程中,可能出現(xiàn)安全性、準確性和有效性方面的問題。此時,由自制試劑中心質(zhì)控專家組負責(zé)項目退出。出現(xiàn)以下情況之一的項目應(yīng)退出:自制試劑被成功轉(zhuǎn)化為CE-IVDs,可以在不同實驗室間推廣使用;出現(xiàn)確定的質(zhì)量問題等。此外,實驗室間比對出現(xiàn)數(shù)據(jù)偏差的項目由質(zhì)控專家進行分析。

        3 對醫(yī)療機構(gòu)多組學(xué)自制試劑實驗室建設(shè)的建議與思考

        3.1 實驗室污染風(fēng)險管控方案

        多組學(xué)自制試劑實驗室將微生物樣本、血液樣本和組織樣本放在同一個實驗室平臺,進行第二代測序、病原微生物宏基因組測序、基因芯片掃描和質(zhì)譜檢測等復(fù)雜操作。在操作過程中,需要經(jīng)過樣本制備、提取、擴增、建庫和測序等相關(guān)環(huán)節(jié),容易出現(xiàn)樣本間相互污染的情況。因此在實驗室設(shè)計過程中,前處理和建庫時微生物樣本、血液樣本與組織樣本應(yīng)嚴格分開;測序?qū)嶒炇摇⒒蛐酒瑨呙枋液唾|(zhì)譜室應(yīng)分區(qū)設(shè)置;操作過程應(yīng)嚴格按照單一動線走向;實驗室內(nèi)應(yīng)安裝紫外線燈、水浴箱等去污滅活設(shè)備。

        3.2 項目風(fēng)險管控方案

        自制試劑為實驗室自行研發(fā)、內(nèi)部使用、自行制備或需要委托制備的試劑,在使用、知識產(chǎn)權(quán)保護等方面存在一定的風(fēng)險。開展自制試劑項目的醫(yī)療機構(gòu)需要制定嚴格的項目準入、自制試劑制備、實驗室質(zhì)控、項目退出和知識產(chǎn)權(quán)保護相關(guān)管理制度。自制試劑中心內(nèi)部設(shè)準入委員會、質(zhì)控專家組和倫理委員會等進行項目審核和風(fēng)險排查;醫(yī)療機構(gòu)通過學(xué)術(shù)委員會、醫(yī)學(xué)工程處和科技中心指導(dǎo)自制試劑委托生產(chǎn)和科研轉(zhuǎn)化。藥品監(jiān)管部門對相關(guān)項目進行備案審批,對自制試劑生產(chǎn)環(huán)節(jié)進行監(jiān)管;衛(wèi)生行政部門對實驗室資質(zhì)進行審核,并對檢測環(huán)節(jié)進行監(jiān)管。

        3.3 信息風(fēng)險管控方案

        人類基因信息受法律保護,實驗室測序信息只能控制在實驗室內(nèi)部。因此,在搭建實驗室信息平臺時,應(yīng)當高度重視信息保護,只能使用院內(nèi)系統(tǒng)。對于生信分析,在實驗室建設(shè)前期,可能會使用其他公司的數(shù)據(jù)庫,處理數(shù)據(jù)庫信息時必須嚴格使用單機版系統(tǒng)。

        自制試劑的產(chǎn)生是為了解決緊急醫(yī)療需求和注冊試劑不匹配的矛盾,對于醫(yī)學(xué)的進步和發(fā)展有非常重要的意義。自制試劑的發(fā)展和多組學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用,在為精準醫(yī)學(xué)帶來發(fā)展機遇的同時也帶來了風(fēng)險和挑戰(zhàn)。我國自制試劑發(fā)展相對滯后,2021 年實施的新修訂《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》允許符合條件的醫(yī)療機構(gòu)開展自制試劑后,如何在發(fā)展自制試劑的同時有效防控風(fēng)險是監(jiān)管部門關(guān)注的重點。國家藥品監(jiān)督管理局會同國家衛(wèi)生健康委員會將中日友好醫(yī)院等10 家高水平醫(yī)療機構(gòu)定為試點單位,以期提供“先行先試”經(jīng)驗。目前,中日友好醫(yī)院已完成組織管理架構(gòu)、實驗室建設(shè)、信息系統(tǒng)建設(shè)、院內(nèi)項目管理制度等前期試點工作。由于項目備案審批尚未完成,醫(yī)院研發(fā)項目尚未投入臨床運行,以上經(jīng)驗僅供其他醫(yī)療機構(gòu)在自制試劑實驗室建設(shè)初期借鑒。

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