李少霞 關(guān)美蓮 聶雨欣 陳婷婷 雷振忠 李國(guó)巖△

（1.廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 佛山 528000；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510000）

心力衰竭（HF）是由于各種原因引起的心臟內(nèi)膜結(jié)構(gòu)或功能的異常，從而導(dǎo)致心臟的收縮或舒張（心室充盈或射血）等功能出現(xiàn)障礙，進(jìn)一步發(fā)作形成一組復(fù)雜的臨床綜合征［1］，臨床表現(xiàn)可見乏力、呼吸困難及液體潴留。隨著人口老齡化進(jìn)一步加深以及人們壽命的延長(zhǎng)，心衰患病率居高不下，盡管心衰的現(xiàn)代治療手段已有長(zhǎng)足的進(jìn)步，但其發(fā)病、再住院和死亡的概率仍然處于高位［2］。心臟自主神經(jīng)病變是心力衰竭患者發(fā)病加劇和死亡率增加的主要因素［3-4］。心率變異性（HRV）即心臟跳動(dòng)周期差異改變，是用于評(píng)估心臟自主神經(jīng)病變的主要臨床指標(biāo)，它受神經(jīng)-體液因素的共同調(diào)控，可反映交感-迷走神經(jīng)之間的動(dòng)態(tài)平衡［5］，能使心臟在搏動(dòng)期間存在幾十毫秒的差異波動(dòng)［6］。對(duì)心力衰竭患者進(jìn)行心率變異性測(cè)定，能反映機(jī)體自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能的狀態(tài)變化，為心力衰竭的臨床診斷提供有價(jià)值的參考。

心衰可歸屬中醫(yī)學(xué)“心痹”“心悸”“積聚”“水腫”“痰飲”等范疇?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，心衰的病因主要在心氣、心陽(yáng)過于虧虛，血脈停滯不行，最終導(dǎo)致水飲內(nèi)停［7］。有研究［8］認(rèn)為，HRV與中醫(yī)中的寒、熱、虛、實(shí)證等因素具有相關(guān)性，反映交感神經(jīng)活性的低頻功率升高與熱證、陽(yáng)證相關(guān)，反映迷走神經(jīng)活性的高頻功率增加與寒證、陰證相關(guān)，這種相關(guān)性在冠心病［9］、高血壓?。?0］中得以證實(shí)。

目前，氣陰兩虛證型及陽(yáng)虛水泛證型的HF患者的心功能與HRV等指標(biāo)之間的相關(guān)關(guān)系未得到清楚的闡明。因此，本研究納入符合慢性心力衰竭中醫(yī)辨證屬氣陰兩虛證和陽(yáng)虛水泛證者，觀察其與HRV 等指標(biāo)相關(guān)性，以期從心衰氣陰兩虛證、陽(yáng)虛水泛證闡明病變規(guī)律，并為心衰心臟自主神經(jīng)病變提供新的臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 研究納入患者西醫(yī)心衰診斷符合《2018 中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》中診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考心血管科臨床路徑診療方案的中醫(yī)證型。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；NYHA心功能的分級(jí)在Ⅱ級(jí)及以上［12］；EF 值＜50%；中醫(yī)辨證為氣陰虛血瘀水停證或氣陽(yáng)虛血瘀水停證；年齡45～80 歲；所有患者均完善性別、年齡、身高、體質(zhì)量、吸煙史的信息采集，以及24 h 動(dòng)態(tài)心電圖、心臟彩超、B 型利鈉肽（BNP）、血生化及血常規(guī)等相關(guān)指標(biāo)的采集；若有多次住院患者，使用首次診斷為心衰住院期間的檢查數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：非竇性心律（如心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)）或患者為永久心臟起搏器植入術(shù)后；出現(xiàn)病態(tài)竇房結(jié)綜合征或者為房室傳導(dǎo)阻滯者；出現(xiàn)嚴(yán)重肝腎功能損害、合并甲狀腺功能亢進(jìn)或?yàn)槟[瘤以及嚴(yán)重急性感染等者；合并自主神經(jīng)疾?。ㄈ绺昶诰C合征）者；資料不完整者，辨證分型不合理或缺乏辨證依據(jù)者。

1.2 臨床資料 納入2018 年1 月至2022 年6 月期間，在我院住院和門診158 例診斷為慢性心力衰竭的患者為研究對(duì)象。按中醫(yī)辨證分型分為氣陰兩虛證型者77 例和陽(yáng)虛水泛證型者81 例。其中氣陰兩虛證組男性39 例，女性38 例；年齡（69.74±12.98）歲；體質(zhì)量（61.29±10.98）kg；吸煙史28 例；合并冠心病37 例，高血壓病39 例，糖尿病34 例。陽(yáng)虛水泛證組男性41 例，女性40 例；年齡（66.19±16.28）歲；體質(zhì)量（64.65±10.77）kg；吸煙史27 例；合并冠心病44 例，高血壓病34 例，糖尿病44 例。各組中醫(yī)證型患者基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 觀察指標(biāo) 1）基線資料：采集并比較患者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、吸煙史等。2）生化指標(biāo)：采集并比較患者的總膽固醇（TC）、甘油三酯（TAG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、糖化血紅蛋白（GHb）。3）心臟彩超指標(biāo)：采集并比較患者的左心房?jī)?nèi)徑，右心室內(nèi)徑，左室舒張末內(nèi)徑，左室收縮末內(nèi)徑以及左室射血分?jǐn)?shù)。4）心電指標(biāo)：采集并比較DC、HRV 等相關(guān)心電指標(biāo)。代謝物的檢測(cè)和熱圖繪制：篩選差異代謝物，對(duì)GC-MS 采集后的數(shù)據(jù)運(yùn)用正交-偏最小二乘判別分析（OPLS-DA）方法。結(jié)合了單因素方差分析的P 值，并根據(jù)以下條件進(jìn)行篩選：VIP 值大于1 且P值小于0.05［13］。再采用GraphPad prism 9.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的整理、總結(jié)，并繪制出相關(guān)代謝物的熱圖。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 對(duì)于數(shù)據(jù)的分析與歸納，利用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，若符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，并采用LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩之間的比較，若出現(xiàn)不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，則采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比的形式進(jìn)行表示，組間比較利用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同中醫(yī)證型患者基線資料比較 見表1。兩組中醫(yī)證型患者基線資料均無(wú)明顯差異（均P＞0.05）。

表1 比較不同中醫(yī)證型患者基線資料

2.2 不同中醫(yī)證型患者生化指標(biāo)水平比較 見表2。兩組中醫(yī)證型患者的TC、TAG、GHb、HDL-C、LDL-C、BNP水平等均無(wú)明顯差異（均P＞0.05）。

表2 不同中醫(yī)證型患者生化指標(biāo)水平比較（±s）

表2 不同中醫(yī)證型患者生化指標(biāo)水平比較（±s）

證型氣陰兩虛陽(yáng)虛水泛n 77 81 TC 3.76±0.35 3.89±0.37 TAG 3.86±0.29 3.68±0.27 HDL-C 1.06±0.11 0.99±0.12 LDL-C 3.76±0.33 4.01±0.39 GHb（%）6.73±0.62 6.81±0.67 BNP 1 588.56±134.63 1 540.63±126.55

2.3 不同中醫(yī)證型患者心臟彩超指標(biāo)比較 見表3。兩組中醫(yī)證型患者左心房?jī)?nèi)徑、右心室內(nèi)徑、左室射血分?jǐn)?shù)無(wú)明顯差異（均P＞0.05）；氣陰兩虛證患者的左室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑顯著小于陽(yáng)虛水泛證患者（P＜0.05）。

表3 不同中醫(yī)證型患者心臟彩超指標(biāo)比較（±s）

表3 不同中醫(yī)證型患者心臟彩超指標(biāo)比較（±s）

注：與氣陰兩虛患者比較，*P ＜0.05，下同。

證型n氣陰兩虛陽(yáng)虛水泛77 81左心房?jī)?nèi)徑（mm）42.18±7.18 43.75±6.21右心室內(nèi)徑（mm）20.78±5.44 21.56±5.91左室舒張末內(nèi)徑（mm）51.50±7.26 59.44±11.09*左室收縮末內(nèi)徑（mm）35.35±12.36 44.98±12.41*左室射血分?jǐn)?shù)（%）49.8±7.34 48.5±8.38

2.4 不同中醫(yī)證型患者心電指標(biāo)比較 見表4。陽(yáng)虛水泛證患者的SDANN、R-MSSDV 顯著低于氣陰兩虛患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組中醫(yī)證型患者的SDNN、SDNN Index、PNN50 指標(biāo)均無(wú)明顯差異（均P＞0.05）。

表4 不同中醫(yī)證型患者心電指標(biāo)比較（±s）

表4 不同中醫(yī)證型患者心電指標(biāo)比較（±s）

證型氣陰兩虛陽(yáng)虛水泛n 77 81 SDNN（ms）70.2±7.9 74.5±8.4 SDANN（ms）69.2±6.3 61.5±6.8*SDNN Index（ms）43.0±4.7 35.5±3.8 R-MSSDV（ms）46.0±4.5 37.0±3.8*PNN50 8.2±0.79 7.8±0.65

2.5 不同心功能分級(jí)患者心電指標(biāo)比較 見表5。按照心功能分級(jí)為Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)進(jìn)行證型的研究。在心功能Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)中，各個(gè)指標(biāo)在兩組中醫(yī)證型患者中差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在心功能Ⅳ級(jí)患者中，兩組中醫(yī)證型患者在R-MSSDV 的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其余HRV 指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 不同心功能分級(jí)患者心電指標(biāo)比較（±s）

表5 不同心功能分級(jí)患者心電指標(biāo)比較（±s）

心功能心功能Ⅱ級(jí)n心功能Ⅲ級(jí)心功能Ⅳ級(jí)證型氣陰兩虛陽(yáng)虛水泛氣陰兩虛陽(yáng)虛水泛氣陰兩虛陽(yáng)虛水泛23 25 31 36 22 21 SDNN（ms）91.2±9.7 89.0±9.0 69.3±6.7 73.6±7.9 59.5±6.9 64.8±7.3 SDANN（ms）154.6±13.9 151.8±14.3 101.6±10.9 99.7±10.0 91.8±9.4 89.3±9.3 SDNN Index（ms）47.2±4.14 44.5±4.25 33.3±3.26 36.5±3.65 31.6±3.57 29.9±3.22 R-MSSDV（ms）50.3±6.2 47.0±5.9 33.6±4.6 31.8±4.7 31.9±2.4 22.3±2.3*PNN50 5.8±0.5 6.1±0.5 8.2±0.8 7.9±0.7 8.9±0.8 8.4±0.8

2.6 血清代謝組學(xué)的測(cè)定 見圖1、表6。對(duì)兩種中醫(yī)證型的心律失?；颊哌M(jìn)行血清代謝組學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)以下代謝物在氣陰兩虛和陽(yáng)虛水泛的證型比較中存在差異表達(dá)：脯氨酸、乙酰糖蛋白、3-羥基丁酸和氧化三甲胺。這些差異表達(dá)的代謝物可以成為區(qū)分心律失常患者氣陰兩虛和陽(yáng)虛水泛證型的潛在標(biāo)記物。

圖1 不同中醫(yī)證型代謝組學(xué)的熱圖

表6 心律失常患者不同中醫(yī)證型的代謝物表達(dá)

3 討 論

心力衰竭是由于多種因素導(dǎo)致的心臟結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生退行性衰變時(shí)出現(xiàn)的一組臨床癥狀，是心血管疾病的嚴(yán)重階段。近年來(lái)，我國(guó)心血管疾病患者人數(shù)逐年增多，2019年有文獻(xiàn)報(bào)道我國(guó)患心血管病人數(shù)為2.9億，其中心力衰竭人數(shù)為450 萬(wàn)［14］。心力衰竭的發(fā)病原因主要有兩點(diǎn)，一是原發(fā)性的心肌損傷，二是長(zhǎng)期容量或壓力負(fù)荷過重，其本質(zhì)在于心肌收縮和舒張功能下降［15］。而心肌結(jié)構(gòu)與功能受損下降進(jìn)一步會(huì)導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)損傷，心率變異性因此發(fā)生改變。心衰早期主要表現(xiàn)為心迷走神經(jīng)活性降低、功能受損；中晚期則會(huì)遷移性影響到心交感神經(jīng)的活性與功能，最終導(dǎo)致心臟神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部興奮與抑制狀態(tài)的失衡、紊亂，出現(xiàn)一系列的臨床癥狀。

心率變異性產(chǎn)生于自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)竇房結(jié)自律性的調(diào)制，使心搏間期一般存在幾十毫秒的差異或波動(dòng)，HRV 蘊(yùn)含著神經(jīng)體液調(diào)節(jié)的大量信息，是目前評(píng)價(jià)心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)活性及其調(diào)節(jié)功能的定量指標(biāo)，通過HRV 可間接反映交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)之間的相互作用［16］。HRV 部分指標(biāo)中，SDNN 表示HRV 的總體作用；SDANN 降低表明交感神經(jīng)張力增大；RMSSDV降低提示迷走神經(jīng)張力減小。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，心力衰竭的病理基礎(chǔ)是“正氣虛”，虛不抗邪損及心腎陽(yáng)氣，機(jī)體臟腑功能下降，最終導(dǎo)致水氣不化、上凌心肺，屬于本虛標(biāo)實(shí)證，虛實(shí)錯(cuò)雜。心氣虛是病理基礎(chǔ)，血瘀是中心病理環(huán)節(jié)，痰飲和水濕是主要病理產(chǎn)物［17］。據(jù)主要表現(xiàn)癥狀不同可劃分為“胸痹”“喘證”“怔忡”“痰飲”“水腫”等范疇，其嚴(yán)重程度隨中醫(yī)證型的不同而變化，大致呈現(xiàn)出病情由氣陰兩虧向心腎陽(yáng)虛、氣虛血瘀、陽(yáng)虛水泛、心陽(yáng)虛脫逐漸加重的證候變化規(guī)律［18］。本研究納入氣陰兩虛證與陽(yáng)虛水泛證兩種中醫(yī)證型，且據(jù)已掌握的文獻(xiàn)資料顯示，氣陰兩虛證較陽(yáng)虛水泛證病情較輕，多為心衰早期，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能受損程度較低。

本次研究結(jié)果顯示，HF患者不同中醫(yī)證型間部分HRV 指標(biāo)差異顯著，提示不同證型間心功能狀態(tài)的差異性。陽(yáng)虛水泛證患者的SDANN、R-MSSDV 指標(biāo)顯著低于氣陰兩虛患者，提示兩組患者心肌功能狀態(tài)均下降，且陽(yáng)虛水泛證患者交感神經(jīng)功能亢進(jìn)程度及迷走神經(jīng)功能受損情況均高于氣陰兩虛患者，陽(yáng)虛水泛是氣陰兩虛證朝病情惡化方向的發(fā)展，HRV 指標(biāo)低也預(yù)示著疾病預(yù)后不佳。將納入研究的患者按照NYHA心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)劃分為Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)并進(jìn)行兩證型間心電指標(biāo)的比較，發(fā)現(xiàn)在心功能Ⅳ級(jí)的患者中，陽(yáng)虛水泛證的R-MSSDV 顯著低于氣陰兩虛證，其指標(biāo)顯著下降，提示在心功能相對(duì)一致的情況下，陽(yáng)虛水泛患者迷走神經(jīng)張力較氣陰兩虛患者顯著減小，副交感神經(jīng)對(duì)心臟活動(dòng)的抑制能力下降，心肌負(fù)荷增大且易發(fā)生勞損，進(jìn)一步反映出心功能嚴(yán)重的受損程度；另一方面，由于心律失常是心衰的常見癥狀，本研究對(duì)不同心律失常危險(xiǎn)分型患者的相關(guān)數(shù)據(jù)也進(jìn)行了記錄，結(jié)果顯示在心律失常的高危人群中，陽(yáng)虛水泛證患者的SDANN、RMSSDV 同樣低于氣陰兩虛證患者，且該差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，類比提示不同中醫(yī)證型與HRV、心功能分級(jí)以及心律失常危險(xiǎn)分型的同趨向性關(guān)系。這與國(guó)際、國(guó)內(nèi)的大部分研究結(jié)果一致。劉曉慶［19］通過研究發(fā)現(xiàn)，左室舒張功能不正?；颊叩男穆首儺愋灾笜?biāo)RMSSD、SDANN 等明顯低于對(duì)照組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。李京等［20］的研究表明受測(cè)組左室舒張末期內(nèi)徑值顯著高于對(duì)照組。朱博杰［21］通過對(duì)廣西地區(qū)7 家醫(yī)院1 031 例心衰患者的中醫(yī)證型與心電指標(biāo)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)不同證型患者左室舒張末期內(nèi)徑和左室收縮末期內(nèi)徑與中醫(yī)證型均可見陽(yáng)虛水泛證＞痰濁阻肺證＞氣陰兩虛證＞心肺氣虛證-氣虛血瘀證，與本次研究結(jié)果相符。對(duì)兩組中醫(yī)證型患者進(jìn)行心臟彩超指標(biāo)比較，發(fā)現(xiàn)陽(yáng)虛水泛證患者的左室舒張末與收縮末內(nèi)徑均顯著大于氣陰兩虛患者，提示兩組證型患者心室射血與充盈功能均受到損害，且陽(yáng)虛水泛證患者心臟功能異常程度更高。其心肌細(xì)胞收縮能力下降，心排血量減少，導(dǎo)致人體各器官組織功能性缺血，進(jìn)而出現(xiàn)血液循環(huán)障礙，反映出病情的嚴(yán)重程度。

通過對(duì)HF 患者中醫(yī)證型與HRV 的關(guān)系進(jìn)行探討可發(fā)現(xiàn)，HF 患者不同中醫(yī)證型的心功能隨HRV 指標(biāo)的降低而下降，且陽(yáng)虛水泛證患者HRV 指標(biāo)下降程度大于氣陰兩虛患者，反映出心力衰竭的嚴(yán)重程度及疾病發(fā)展的不同階段。而HRV 作為一非入侵性與可重復(fù)操作性的心電指標(biāo)，以定量數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的受損程度，有益于臨床HF患者預(yù)后效果的預(yù)判與診斷。研究該課題可促進(jìn)HF 的中醫(yī)辨證分型客觀規(guī)范化與精準(zhǔn)化，及時(shí)對(duì)不同階段的HF患者進(jìn)行藥物的干預(yù)與治療，具有積極作用。