段登科, 白智龍, 溫振濤, 王 巖, 陳 松, 孫邦建

1.邯鄲市第一醫(yī)院 骨腫瘤科,河北 邯鄲 056002;2.河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院 骨科,河北 邯鄲 056002

近年來(lái),肺癌的發(fā)病率和病死率居高不下[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)作為主要的肺癌類型,5年存活率僅為5%[2]。晚期NSCLC患者預(yù)后不良,約1/3的Ⅳ期NSCLC患者會(huì)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移,中位生存期<9個(gè)月[3-5]。NSCLC伴骨轉(zhuǎn)移患者常發(fā)生疼痛和骨相關(guān)事件(skeletal related event,SREs)。目前,臨床治療骨轉(zhuǎn)移的主要策略是預(yù)防或延遲SREs的發(fā)生。地舒單抗是一種靶向核因子k-B配體受體激活劑(receptor activator of nuclear factor kappa B ligand,RANKL)的單克隆抗體,可抑制其活性,從而減少破骨細(xì)胞的形成和激活[6]。目前,地舒單抗越來(lái)越多地用于骨巨細(xì)胞瘤和實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移的治療[7],但其在NSCLC伴骨轉(zhuǎn)移患者中的治療效果及安全性少見報(bào)道。本研究旨在探討地舒單抗治療非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的有效性和安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析自2016年1月至2021年12月邯鄲市第一醫(yī)院骨腫瘤科收治的80例NSCLC伴骨轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18～80歲;(2)經(jīng)病理確診為NSCLC;(3)接受系統(tǒng)治療,化療、靶向治療或免疫治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他器官的原發(fā)腫瘤;(2)地舒單抗治療<3個(gè)周期;(3)臨床資料或隨訪數(shù)據(jù)缺失。按治療方式將患者分為唑來(lái)膦酸組(n=40)與地舒單抗組(n=40)。唑來(lái)膦酸組中,男性6例,女性34例;平均年齡(63.82±8.32)歲;平均體質(zhì)量指數(shù)(24.13±3.68)kg/m2;吸煙史8例,飲酒史5例,高血壓17例,糖尿病14例,冠心病19例;病理類型:腺癌25例,鱗癌8例,其他7例;腦轉(zhuǎn)移10例;骨轉(zhuǎn)移:單處5例,多處35例;美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分:0分14例,1分22例,2分4例;NSCLC治療:化療29例,靶向治療6例,免疫治療5例。地舒單抗組中,男性10例,女性30例;平均年齡(65.66±7.13)歲;平均體質(zhì)量指數(shù)(25.81±4.25)kg/m2;吸煙史11例,飲酒史7例,高血壓12例,糖尿病16例,冠心病13例;病理類型:腺癌27例,鱗癌7例,其他6例;腦轉(zhuǎn)移9例;骨轉(zhuǎn)移:單處8例,多處32例;美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分:0分8例,1分26例,2分6例;NSCLC治療:化療31例,靶向治療5例,免疫治療4例。兩組患者一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(倫理號(hào):2023-K-020)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 唑來(lái)膦酸組接受唑來(lái)膦酸注射液治療,5 mg,每28 d靜脈滴注1次。地舒單抗組接受地舒單抗注射液治療,120 mg,每28 d皮下注射1次。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患者臨床資料。SREs主要包括病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥、骨手術(shù)、骨放療等。不良反應(yīng)主要包括發(fā)熱、貧血、全身乏力、四肢麻木、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、牙痛等。通過(guò)隨訪系統(tǒng)進(jìn)行電話隨訪或門診隨訪。電話隨訪每個(gè)月進(jìn)行1次,主要關(guān)注患者的一般狀況,對(duì)治療的反應(yīng)。門診隨訪每8周1次,主要評(píng)估治療反應(yīng)性。隨訪時(shí)間1年?？偵嫫?overall survival,OS)是指從治療開始到以任何原因所致死亡的時(shí)間。疾病特異性生存期(disease-specific survival,DSS)是指從開始到由NSCLC死亡的時(shí)間。無(wú)進(jìn)展間隔期(progress-free interval,PFI)是指從開始到疾病未進(jìn)一步惡化的間期。

2 結(jié)果

2.1 兩組OS、DSS、PFI比較 地舒單抗組和唑來(lái)膦酸組的中位OS分別為20.3個(gè)月和14.5個(gè)月,中位DSS分別為18.0個(gè)月和13.6個(gè)月,中位PFI分別為16.9個(gè)月和12.8個(gè)月。地舒單抗組患者OS、DSS、PFI均顯著優(yōu)于唑來(lái)膦酸組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組患者預(yù)后比較(a.OS;b.DSS;c.PFI)

2.2 兩組SREs比較 兩組病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥、骨手術(shù)、骨放療比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。地舒單抗組SREs總發(fā)生率低于唑來(lái)膦酸組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組SREs比較/例(百分率/%)

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者發(fā)熱、貧血、全身乏力、四肢麻木、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、牙痛,以及不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較/例(百分率/%)

3 討論

大部分晚期實(shí)體癌(包括NSCLC)患者可能發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移會(huì)破壞破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞之間的穩(wěn)態(tài),進(jìn)而損害骨骼結(jié)構(gòu)的完整性[8]。RANKL是腫瘤壞死因子超家族成員,也是RANK和骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)的配體[9]。RANK-RANKL-OPG軸對(duì)生理性骨吸收和骨破壞至關(guān)重要,其在骨轉(zhuǎn)移灶的骨質(zhì)疏松和骨破壞等病理狀態(tài)中也發(fā)揮著重要作用[2,10]。骨骼腫瘤細(xì)胞中RANKL的表達(dá)水平增加,RANKL是破骨細(xì)胞形成、生理功能、存活和隨后轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)生骨破壞的主要驅(qū)動(dòng)因素[11]。成骨細(xì)胞/破骨細(xì)胞活動(dòng)失調(diào)和骨破壞導(dǎo)致SREs的風(fēng)險(xiǎn)增加,包括脊髓壓迫、病理性骨折和對(duì)骨骼的放射治療或手術(shù)等。SREs的發(fā)生引起疼痛增加,OS降低和生活質(zhì)量降低[12]。在骨轉(zhuǎn)移的NSCLC小鼠模型中,RANKL的抑制降低了骨骼腫瘤的負(fù)擔(dān)并延長(zhǎng)了其生存期[13]。地舒單抗是一種單克隆抗體,可結(jié)合并抑制RANKL活動(dòng),減少破骨細(xì)胞的形成、激活[14]。這種效應(yīng)同時(shí)減少了骨量的損失,從而降低了骨折和其他嚴(yán)重骨并發(fā)癥發(fā)生的可能性[9,15]。另有研究報(bào)道,地舒單抗治療也可以防止腫瘤的進(jìn)一步生長(zhǎng)[10]。

本研究發(fā)現(xiàn),地舒單抗組OS、DSS和PFS均優(yōu)于唑來(lái)膦酸組,提示地舒單抗可顯著改善患者預(yù)后。在一項(xiàng)探索性亞組分析中發(fā)現(xiàn),與接受唑來(lái)膦酸治療的患者比較,使用地舒單抗治療的NSCLC患者OS更佳[16]。另有研究報(bào)道,地舒單抗的應(yīng)用可有效改善NSCLC患者的OS[17]。但目前,地舒單抗有助于延長(zhǎng)患者生存期的潛在機(jī)制尚未明確。臨床普遍認(rèn)為,抑制RANKL除了具有骨重塑的效應(yīng)外,還可能具有直接和間接的抗腫瘤作用[18]。另一種可能的解釋是地舒單抗可減少SREs的發(fā)生,從而防止腫瘤的惡化并延長(zhǎng)生存期[13]。本研究結(jié)果進(jìn)一步支持了地舒單抗可改善NSCLC伴骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后這一觀點(diǎn)。但另有研究報(bào)道,地舒單抗在接受化療和免疫治療的NSCLC患者中并無(wú)優(yōu)勢(shì)[5,17],未來(lái)仍需要更多的研究挖掘?qū)Φ厥鎲慰公@益的患者亞群。

在合并有骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者中,超過(guò)50%的患者具有SREs表現(xiàn)[19]。有研究報(bào)道,SREs的發(fā)生與患者的低存活率有關(guān)[20]。部分患者在初診為伴骨轉(zhuǎn)移的NSCLC時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)SREs[25]。一項(xiàng)納入多種晚期實(shí)體癌癥(包括NSCLC)患者的隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)中,地舒單抗被證明在延遲患者出現(xiàn)SREs方面的效果不劣于唑來(lái)膦酸[22]。本研究發(fā)現(xiàn),兩組各單項(xiàng)SRE發(fā)生率比較無(wú)顯著差異,這可能與本研究樣本量較小、樣本來(lái)源單一等有關(guān);地舒單抗組SREs總發(fā)生率低于唑來(lái)膦酸組,提示其對(duì)于降低SREs具有一定的效應(yīng);最后,本研究比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況發(fā)現(xiàn),地舒單抗組與唑來(lái)膦酸組之間無(wú)顯著差異,提示地舒單抗具有較好的安全性。

綜上所述,地舒單抗可顯著改善NSCLC伴骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后,降低SREs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),具有較好的安全性。