從 云, 陳挺松, 袁計紅, 王 昊, 姚文億

上海中醫(yī)藥大學附屬第七人民醫(yī)院,上海 200137

結直腸癌居全球惡性腫瘤發(fā)病率第3位,病死率第2位[1]。在疾病發(fā)展過程中,肝是結直腸癌最常見的轉移部位[2]。盡管化療、靶向治療、免疫治療等手段不斷進步,但出現(xiàn)了結直腸癌肝轉移(colorectal liver metastases,CRLM)且不可手術患者的5年存活率僅為14%[3]。125I放射性粒子因治療效果確切、不良反應小,已被廣泛應用于治療CRLM。本研究旨在觀察125I放射性粒子治療CRLM不可手術患者的有效性和安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析上海中醫(yī)藥大學附屬第七人民醫(yī)院自2020年6月至2021年11月收治的接受125I放射性粒子植入聯(lián)合化療的20例CRLM不可手術患者的臨床資料。納入標準:病理診斷為結直腸癌;對原發(fā)灶進行切除;影像學診斷為肝占位;肝功能Child-Pugh分級為A、B級且預估生存期>3個月;卡氏評分≥70分;術前行胸部CT、心電圖、腹部磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查以明確治療前情況。20例患者中,男性14例,女性6例;年齡39～73歲,中位年齡54歲;結腸癌肝轉移9例,直腸癌肝轉移11例;肝功能Child-Pugh分級A級19例,B級1例;肝轉移灶個數≤5個17例,個數>5個3例;肝轉移灶最大直徑≤5 cm 13例,直徑>5 cm 7例;有其他部位轉移4例,無其他部位轉移16例;均接受過化療,其中,聯(lián)合靶向治療12例,聯(lián)合免疫治療3例。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 儀器設備 CT機:德國西門子64排螺旋CT掃描機。近距離治療計劃系統(tǒng)(treatment planning system,TPS):中國北京飛人兆業(yè)有限公司。粒子植入器械包括:(1)18G穿刺針,日本八光株式會社;(2)國產輪盤式植入槍,珠海和佳公司;(3)125I粒子,北京智博高科科技有限公司,活度為0.8 mCi/粒,外包裹鈦金屬殼,長度約5.0 mm,直徑約0.8 mm,射線有效半徑17.0 mm,半衰期59.6 d。粒子植入防護設備包括鉛圍裙、鉛眼鏡、鉛圍脖、鉛手套等。

1.3 治療方法

1.3.1 CT引導下125I放射性粒子植入 術前將上腹部CT影像資料掃描至TPS內,由具有放療資質的醫(yī)師勾化靶區(qū),確定進針數量、進針角度、粒子數量及粒子分布區(qū)域,處方劑量為145 Gy(圖1)。消毒局部麻醉后,在CT引導下將125I粒子經皮穿刺植入瘤體,連接植入器,將125I粒子按縱向1.0 cm、橫向間距1.2 cm植入瘤體內,125I粒子與大血管的距離≥1.0 cm。術后行CT掃描觀察有無氣胸、出血等并發(fā)癥,以及粒子分布情況。應用TPS進行質量驗證,若劑量達不到TPS計劃要求則應繼續(xù)補種。病灶較大、較多則應用分次治療方法植入粒子。

圖1 結直腸癌術后肝轉移患者125I粒子植入術前TPS計劃(a.125I粒子植入術前CT圖像顯示肝轉移瘤;b～c.TPS計劃125I粒子的劑量和數量)

1.3.2 術后治療方案 粒子植入2周后,根據患者基因檢測結果、既往化療方案及身體素質選擇相應的化療方案。

1.4 觀察指標 記錄粒子植入情況和不良反應發(fā)生情況,評價腫瘤治療效果。腫瘤治療效果評價標準:完全緩解,所有腫瘤消失,所有原腫大淋巴結<1 cm;部分緩解,所有目標病灶的長徑之和減少>30%;疾病進展,所有目標病灶的長徑之和較前增加≥20%,且增加的數值≥5 mm或是出現(xiàn)新病灶;疾病穩(wěn)定,既不滿足部分緩解標準,又不滿足疾病進展標準。

客觀緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數/總例數×100%

疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)例數/總例數×100%

1.5 隨訪 每化療2個周期后復查增強CT或增強MRI,治療結束后每3個月隨訪復查,評估腫瘤進展,統(tǒng)計患者生存情況。隨訪時間從2020年6月1日至2022年5月1日。

2 結果

2.1 粒子植入情況 20例患者共植入1 963粒粒子,每例患者植入粒子30～180粒。所有患者均完成TPS計劃。術后CT圖像上傳至TPS進行驗證,所有患者均完成放射性粒子植入治療計劃,未發(fā)現(xiàn)粒子移位情況。典型病例見圖2。

圖2 1例結直腸癌術后肝轉移患者125I粒子植入術后CT掃描(a～c.125I粒子植入術后CT掃描圖像;d.化療2個周期后復查MRI,粒子植入區(qū)域未見明顯腫瘤活性)

2.2 腫瘤治療效果評價 20例患者均在治療后接受隨訪,并在化療后2、4個周期接受增強CT或增強MRI復查。化療后2個周期:完全緩解2例,部分緩解13例,疾病穩(wěn)定2例,疾病進展3例,客觀緩解率為75.0%(15/20),疾病控制率為85.0%(17/20)。化療后4個周期:完全緩解2例,部分緩解15例,疾病穩(wěn)定1例,疾病進展2例,客觀緩解率為85.0%(17/20),疾病控制率為90.0%(18/20)。患者治療前、化療后2個周期、化療后4個周期的癌胚抗原水平分別為(290±86)ng/ml、(195±102)ng/ml、(153±60)ng/ml,化療后2個周期、化療后4個周期的癌胚抗原水平均低于治療前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 不良反應發(fā)生情況 1例患者在穿刺過程中出現(xiàn)氣胸,予以胸腔穿刺閉式引流2 d后氣胸消失;其余未發(fā)生大出血、感染等不良事件。15例患者主訴術后穿刺區(qū)域疼痛,在可忍受范圍之內,術后無放射性腸炎、放射性肝炎、放射性腎炎等放療并發(fā)癥發(fā)生。既往接受過多線(二線以上)化療的患者,化療方案為雷替曲塞聯(lián)合(或不聯(lián)合)靶向藥物,接受此方案的患者有2例;接受過一線化療的患者化療藥物選擇FOL-FOX或FOLFIRI,靶向藥物選擇抗血管生成藥物,如貝伐珠單抗、西妥昔單抗,共有17例患者接受此方案;1位患者接受卡培他濱單藥口服化療。20例患者中,出現(xiàn)惡心嘔吐Ⅰ級3例、Ⅱ級5例,延遲性腹瀉Ⅰ級4例、Ⅱ級1例,中性粒細胞減少Ⅰ級1例、Ⅱ級3例,肝功能不全Ⅰ級6例、Ⅱ級4例,無患者發(fā)生Ⅲ級以上化療不良反應。

3 討論

結直腸癌是全球惡性腫瘤相關死亡的主要原因之一[4-18]。肝是結直腸癌患者最常見的轉移部位之一[19]。有研究證實,20%的結直腸癌患者將發(fā)生肝轉移[20]。手術是可切除CRLM患者的首選[21]。然而,約85%的CRLM患者因醫(yī)療條件、轉移分布/部位、患者拒絕及肝儲備有限而被歸類為不可切除CRLM[22-23]。采用姑息性化療聯(lián)合生物制劑可以將10%～20%無法切除的患者轉變?yōu)榭墒中g切除的患者,但會增加毒性風險[24]。對于不可切除的CRLM患者,在有效的全身治療基礎上聯(lián)合強有力的局部治療有望進一步改善其預后[25]。例如,射頻消融術已被證實是一種有效且耐受性良好的CRLM治療方法[26]。但射頻消融術在某些肝癌中受到腫瘤位置、腫瘤大小及其與周圍器官之間復雜關系的限制,使靠近大血管部位的腫瘤及病灶較大的腫瘤(直徑>5 cm)難以徹底消融[27]。放療理論上可以應用于CRLM患者,但往往因為放療技術及周圍器官的限制而導致臨床中較少應用。由于肝對放療較為敏感,4周超過35 Gy的照射劑量就會產生致死性放射性肝炎,而治療CRLM通常需要70 Gy的劑量,肝周圍的腎及小腸等對放射線的耐受力也較差,上述因素限制了外放療技術對CRLM的治療[28-29]。

125I粒子植入術在無需手術或全身麻醉的情況下即可實施,其特點為治療效果好、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少,已被應用于各種惡性腫瘤的治療[30-31]。當125I粒子永久性植入腫瘤時,高劑量的輻射僅傳遞到腫瘤區(qū)域,由于其“低能量”特性,在植入部位一定范圍外輻射急劇下降;此外,125I粒子在很長一段時間內可以持續(xù)提供低劑量率輻射,有效抑制腫瘤細胞增殖[32]。近年來,隨著介入手術技術的進步,125I粒子已被越來越多地應用于CRLM的治療。葉世富等[33]研究表明,125I粒子植入治療CRLM可有效控制疾病進展,提高客觀緩解率,且不良反應少。彭晶晶等[34]研究證明,125I粒子植入治療CRLM可縮小腫瘤體積,降低腫瘤標志物的表達。

本研究結果顯示:化療后2個周期的客觀緩解率為75.0%(15/20),疾病控制率為85.0%(17/20);化療后4個周期的客觀緩解率為85.0%(17/20),疾病控制率為90.0%(18/20);患者化療后2個周期、化療后4個周期的癌胚抗原水平均低于治療前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這提示,125I放射性粒子治療CRLM不可手術患者的近期效果顯著,腫瘤控制良好。另外,在粒子植入過程中未出現(xiàn)相關死亡患者及嚴重并發(fā)癥,僅1例患者因腫瘤位于肝膈頂,穿刺過程中損傷肺而出現(xiàn)氣胸,對癥處理后好轉。所有患者均未出現(xiàn)放射性腸炎、放射性肝炎、放射性腎炎等并發(fā)癥,且未因125I粒子植入術導致推遲化療。這提示,125I放射性粒子治療不會增加CRLM不可手術患者的全身不良反應,患者總體耐受性好。

綜上所述,125I放射性粒子治療CRLM不可手術患者的近期效果顯著,且安全性佳。雖然125I粒子植入術治療CRLM的有效率高且不良反應少,但結直腸癌是一種全身性疾病,出現(xiàn)肝轉移提示其他部位的潛在轉移,僅依靠局部治療無法逆轉疾病的快速進展,需要與多種治療方式相結合,包括化療、靶向治療、免疫治療等全身治療。125I粒子與其他方法聯(lián)合治療多病灶CRLM的耐受劑量及粒子的放置等問題需要設計并開展進一步的臨床研究進行探討。