張瑩,劉晶晶,鄧月義

(桂林醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院,廣西 桂林 541004)

吲哚美辛是一種人工合成的化學(xué)藥物,其化學(xué)名2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸,相對分子質(zhì)量為357.79 g/mol,常溫下為白色粉末,熔點(diǎn)為162 ℃,解離常數(shù)(pKa)4.5[1-2]。常見的有三種晶型(α、β、γ),其中γ是最穩(wěn)定的晶型[3]。吲哚美辛屬于BCSⅡ類藥物,在水中的溶解度很差(298.15 K時為0.937 μg/mL)[4],易溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑,圖1為吲哚美辛化學(xué)結(jié)構(gòu)。

圖1 吲哚美辛化學(xué)結(jié)構(gòu)

1963年吲哚美辛被首次發(fā)現(xiàn),隨后成為具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎活性的非甾體類抗炎藥,其作用機(jī)制是通過抑制環(huán)氧化酶,進(jìn)而阻止花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素,減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生[5-6]。吲哚美辛的藥理作用很多,主要用于關(guān)節(jié)炎、偏頭痛以及高燒等患者的治療,也可用于前列腺炎、腫瘤、眼科疾病的治療和術(shù)后胰腺炎的預(yù)防等[7-9]。但是在臨床用藥過程中,由于吲哚美辛低的溶解度,導(dǎo)致其口服吸收效果差,往往服用的劑量比較大,增大了不良反應(yīng)的發(fā)生,降低了患者的依從性,因此,改善吲哚美辛溶解度低的問題迫在眉睫[10]。近年來,有許多技術(shù)被開發(fā)出來用于改善吲哚美辛的溶解度,其中有共晶、多晶、固體分散體、鹽、納米技術(shù)等[11-13],主要對運(yùn)用共晶和共無定型態(tài)固體分散體技術(shù),來提高吲哚美辛的溶解度和生物利用度的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 吲哚美辛共無定型態(tài)固體分散體的研究

共無定型態(tài)固體分散體是有效改善藥物溶解度的一種新的技術(shù),是指將藥物與另一種藥物或低分子賦形劑按照一定的化學(xué)計量比,通過研磨法、熔融法等制備成一種單一的非晶相[14-15],研磨法用量少,不含溶劑也不需要加熱,是實驗室最常用的方法[16]。與晶態(tài)藥物相比,共無定型態(tài)可以明顯提高藥物的溶解度,增強(qiáng)藥物的過飽和能力。與無定型態(tài)藥物相比,共無定型態(tài)比單組分的無定型態(tài)有更強(qiáng)的穩(wěn)定性和溶解度[17-18]。同時,可以改善藥物的吸收程度,減少毒副作用的發(fā)生率。目前,共無定型態(tài)固體分散體分為兩類:藥物-藥物和藥物-小分子賦形劑共無定型態(tài)固體分散體[19]。

Wang[20]等將兩種BCSⅡ 類藥物尼美舒利與吲哚美辛以2∶1,1∶1和1∶2的物質(zhì)的量比,先人工研磨10 min以獲得均勻的混合物,然后使用熔融法制備共無定型態(tài)固體分散體。對三種共無定型態(tài)固體分散體進(jìn)行物理穩(wěn)定性的考察,結(jié)果表明物質(zhì)的量比1∶2>1∶1>2∶1,通過分子間的相互作用和分子動力學(xué)模擬,以及高斯計算解釋了這一規(guī)律,主要是由于多種分子間氫鍵的作用,形成的分子聚集體導(dǎo)致了穩(wěn)定性的差異。最后,進(jìn)行了粉末溶解度實驗,與單獨(dú)的原料藥相比,溶解度均有所提高,其中,1∶2體系在提高尼美舒利的溶解度方面有巨大的優(yōu)勢,溶解速度比原料藥提高了6倍。

Yamamura[21]等以非那西汀、水楊酰胺、吲哚美辛為聯(lián)合藥物,制備與西咪替丁的共無定型態(tài)固體分散體,將西咪替丁與三種藥物按照不同的物質(zhì)的量比溶解在100 mL乙醇中,在40 ℃減壓條件下,使溶劑緩慢揮發(fā),得到沉淀物。對其進(jìn)行X-射線粉末衍射、熱分析、傅立葉變換紅外光譜和核磁共振光譜的表征,結(jié)果表明,只有吲哚美辛可與西咪替丁形成共無定型態(tài)固體分散體,是因為西咪替丁的咪唑環(huán)與吲哚美辛的羧基之間存在分子間相互作用阻止分子的三維排列。相溶解度測定表明,吲哚美辛的溶解度隨著西咪替丁濃度的增加而呈線性增加。

Chieng 等[22]將吲哚美辛與鹽酸雷尼替丁分別以2∶1,1∶1和1∶2的質(zhì)量比,通過球磨法制備共非晶態(tài)固體分散體,在不同的研磨時間點(diǎn)測定PXRD,結(jié)果表明吲哚美辛在30 min 衍射峰完全消失,在60 min 兩者的衍射峰均消失,說明兩者均以非晶態(tài)存在。而在相同條件下單獨(dú)研磨60 min則不會完全轉(zhuǎn)化成無定型態(tài),這主要是由于吲哚美辛的羧基與鹽酸雷尼替丁的硝基發(fā)生了相互作用。隨后進(jìn)行了穩(wěn)定性考察,質(zhì)量比1∶1體系在4 ℃ 和25 ℃ 下放置30 d后是穩(wěn)定的。與鹽酸雷尼替丁聯(lián)合用藥,不僅提高了無定型態(tài)藥物的物理穩(wěn)定性,而且還減少了吲哚美辛的胃腸道副作用。

2 吲哚美辛共晶的研究

共晶技術(shù)主要是通過藥物和不同的配體通過氫鍵作用而形成的一種固體形式,共晶技術(shù)被廣泛應(yīng)用于改變藥物的溶解度[23]、生物利用度[24]、穩(wěn)定性和機(jī)械性能等方面,被認(rèn)為是在不改變本身結(jié)構(gòu)和藥理活性的前提下,改變藥物理化性質(zhì)有效的技術(shù)手段[25]。與多晶相比,共晶可以通過選擇不同的 CCF,通過分子間相互作用形成新的晶型,進(jìn)而改善API理化性質(zhì),選擇性大,效果明顯;與無定型相比,無定型態(tài)具有更強(qiáng)的自由能和分子活性,但是無定型態(tài)分子堆積的無序性,決定了其熱力學(xué)不穩(wěn)定的狀態(tài),很容易發(fā)生重結(jié)晶,而共晶有較好的穩(wěn)定性;與鹽類相比,鹽類的形成必須是含有可電離部分的活性藥物成分,而共晶主要是通過非共價鍵連接,因此,不能離子化的藥物也能通過共晶來改善其理化性質(zhì)[26]。由于,其他固體形式都有一定的缺點(diǎn),因此共晶在藥物開發(fā)與研究中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

Kojima等[27]使用新型的高通量共晶懸浮液篩查法篩選出扁桃酸、煙酰胺、乳酰胺、苯甲酰胺四種配體,通過差示掃描量熱法、X-射線衍射法和核磁共振波譜進(jìn)行表征,成功制備了吲哚美辛四種共晶體,并且此法可以在短時間內(nèi)獲得共晶形成和多晶轉(zhuǎn)化的信息。Alhalaweh等[28]研究吲哚美辛-糖精共晶體在不同 pH值條件下溶解度的敏感性。結(jié)果顯示,在pH值1～3時,吲哚美辛-糖精共晶的溶解度比吲哚美辛明顯提高。

Bordignon等[29]將液體輔助研磨和溶劑蒸發(fā)法結(jié)合起來制備了吲哚美辛-咖啡因共晶,并且得到了晶體結(jié)構(gòu),隨后做了體外溶出與體內(nèi)藥動學(xué)實驗,與單獨(dú)的吲哚美辛和物理混合物相比,共晶的溶出提高了2倍左右,生物利用度是吲哚美辛的3倍。陳佳慧等[30]通過熱熔擠出法制備了吲哚美辛-煙酰胺共晶,分別在水、pH值5.5、pH值6.8的磷酸鹽緩沖液中測定吲哚美辛的溶解度和溶出度,結(jié)果表明在pH值6.8磷酸鹽緩沖液中溶解度最高,約為吲哚美辛的3倍。溶出度曲線顯示在20 min時吲哚美辛共晶中的原料藥完全溶出。

Majumder 等[31]利用吲哚美辛與卡馬西平無定型態(tài)的混合物,通過研磨法制備得到物質(zhì)的量比1∶1的共晶體,并且考察了在不同的儲存條件下對共晶形成的影響。Lee等[32]使用反溶劑結(jié)晶法,將等物質(zhì)的量的吲哚美辛與糖精加入到200 mL的乙酸乙酯中,制備得到其共晶,并且還測定了共晶體在混合溶劑中的溶解度和相溶解度圖,為進(jìn)一步解釋共晶的形成提供了依據(jù),隨后通過近紅外監(jiān)測,結(jié)果表明不同濃度的藥物形成共晶的方式有明顯差異。由此可見,共晶技術(shù)在提高吲哚美辛溶解度和生物利用度方面取得了明顯的效果。根據(jù)近十多年的文獻(xiàn)記載,對吲哚美辛共晶的研究還不夠深入,其形成機(jī)制也還不清楚,因此,進(jìn)一步研究吲哚美辛共晶是十分必要的。

3 共無定型態(tài)和共晶的制備方法

3.1 研磨法

研磨法是指將兩組分按照一定化學(xué)計量比加入到研砵中,利用手動或機(jī)械研磨,將其機(jī)械能轉(zhuǎn)化為熱能,促進(jìn)兩組分之間形成共晶。其中,干法研磨是不滴加任何溶劑,是一種比較環(huán)保的技術(shù)手段,但是,使用這種方法兩組分的結(jié)晶度很低,制備出結(jié)晶度高的共晶比較困難。而液體輔助研磨法是通過在兩組分中加入少量溶劑,增加了兩組分之間的相互作用,使兩組分混合更加均勻。分子的定向排列發(fā)生改變,提高了兩組分的結(jié)晶度,操作簡單,是常用的制備共晶的方法之一。

3.2 溶液法

溶液法是廣泛用于制備共晶最有效的方法,但是此方法受多種因素的影響,如溶劑的選擇、兩組分之間的化學(xué)計量比、兩組分的溶解度差異以及結(jié)晶時間和溫度的影響。因此,在使用該方法制備共晶時,要考慮以下幾個方面:第一,藥物和配體在溶劑中的相互作用應(yīng)該強(qiáng)于藥物、配體分別與溶劑的相互作用,有利于共晶的形成;第二,藥物和配體分別在有機(jī)溶劑中的溶解度是兩者是否可以形成共晶的關(guān)鍵因素,一般選擇在相同的溶劑中兩組分溶解度差異較小的配體,保證兩組分同時析出。如果兩組分在溶劑中的溶解度相差很大,也可以通過改變兩組分的化學(xué)計量比來制備共晶[33]。第三,溫度對其共晶的形成也有極大地影響,有效地控制結(jié)晶溫度可以獲得高質(zhì)量的共晶。

3.3 熱熔擠出法

熱熔擠出法是指將藥物與輔料填充于機(jī)器中,借助機(jī)械力將兩者混合均勻擠出產(chǎn)物的過程。該方法不需要任何溶劑的參與,桶溫的控制是得到高質(zhì)量共晶的關(guān)鍵參數(shù),是一種既環(huán)保又簡便的方法,可適用于工廠大批量生產(chǎn)。

3.4 噴霧干燥法

噴霧干燥技術(shù)是將藥物和配體在合適的溶劑中溶解,溶液以霧狀的形式與高溫接觸,溶劑迅速揮發(fā),形成固態(tài)的物質(zhì)。此方法簡便高效,利用溶劑法得不到的共晶可以通過噴霧干燥法制備共晶。

3.5 其他方法

超臨界流體技術(shù)法使用無毒、高揮發(fā)性的CO2,在制備的共晶中不含任何溶劑殘留物。

4 共無定型態(tài)和共晶的表征方法

4.1 熱分析法

熱分析技術(shù)是在一定溫度范圍下,固體物質(zhì)隨著溫度的變化而發(fā)生理化性質(zhì)改變的表征技術(shù),根據(jù)的吸熱峰的改變,來分析藥物晶型、晶型的相變、晶體中的溶劑與水、熱分解的方法[34]。

4.1.1 熱重分析法(TGA)

熱重分析法主要用來分析隨著溫度的升高,被測物質(zhì)質(zhì)量變化的關(guān)系,可以初步判斷藥物是否存在晶型的轉(zhuǎn)變,或者是否為含有溶劑的晶型等,若TGA曲線在共晶分解之前出現(xiàn)下降趨勢,通過計算失重比可以確定共晶中藥物的質(zhì)量變化,TGA被認(rèn)為是一種簡單高效的分析工具[35]。

4.1.2 差示掃描量熱法(DSC)

隨著溫度的變化,通過是否有新峰的出現(xiàn)、峰的數(shù)量、位置、形狀來鑒別是否形成共晶 。也可以區(qū)分不同的晶型,根據(jù)熔點(diǎn)的不同而發(fā)現(xiàn)共晶中的多晶現(xiàn)象。此方法樣品用量少,準(zhǔn)確度高,是多個學(xué)科領(lǐng)域常用的分析檢測技術(shù)[36]。

4.2 X-射線衍射法

4.2.1 單晶X-射線衍射法(SCXRD)

SCXRD是通過單晶軟件對樣品進(jìn)行分析,獲得樣品結(jié)構(gòu)的一系列參數(shù),如:鍵長、鍵角、氫鍵相互作用方式等,也被國際公認(rèn)為解析晶體結(jié)構(gòu)最可靠的技術(shù)[37]。但是他的研究對象必須是完整的單晶,有許多方法無法制備單晶,因此,此方法在晶體鑒別領(lǐng)域受到一定的限制。

4.2.2 粉末X-射線衍射法(PXRD)

PXRD判斷共晶的形成的依據(jù)是:原組分特征峰的消失或有新的特征峰的出現(xiàn)?？捎糜诠簿У慕Y(jié)晶度評價,也常用于測量晶胞的大小和識別化合物的多晶形式[38]。此方法對樣品的要求沒有特定的限制,是藥物晶型研究中較為常用的一種分析方法。

4.3 傅里葉變換紅外吸收光譜法(FTIR)

FTIR是振動光譜中成熟的一種技術(shù),不同的官能團(tuán)在一定的波長范圍內(nèi)吸收峰的位置與強(qiáng)度不同。對光譜圖進(jìn)行分析,如果兩組分形成氫鍵或者其他相互作用力,其官能團(tuán)對應(yīng)特征峰的位置與強(qiáng)度都有一定的偏移,可以用于晶型的鑒別。

5 展望

近年來,對吲哚美辛共晶和共無定型態(tài)固體分散體的形成機(jī)理還不清楚,并且大部分只是改善了吲哚美辛的水溶性,并未研究藥動學(xué)實驗,關(guān)于吲哚美辛共晶和共無定型態(tài)固體分散體的藥物還沒有上市。藥物共晶和共無定型態(tài)固體分散體的設(shè)計為解決這一問題提供了新的思路,如今,這兩種技術(shù)在對于改變藥物理化性質(zhì)方面已經(jīng)有數(shù)十年的研究,并且有許多藥物已經(jīng)上市,在臨床應(yīng)用中取得了很好的療效。因此,進(jìn)一步研究吲哚美辛的晶型,解釋其形成機(jī)理,制備可應(yīng)用于臨床的吲哚美辛共晶和共無定型態(tài)固體分散體是十分必要的。