牛鳳蓮 高麗紅

作者簡介：牛鳳蓮，大學(xué)本科，主管技師，研究方向：醫(yī)學(xué)檢驗。

【摘要】目的 分析急性缺血性腦卒中（AIS）患者重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）溶栓后出血性轉(zhuǎn)化（HT）的影響因素及預(yù)測價值，為臨床治療提供參考。方法 選取2021年7月至2023年7月利津縣中心醫(yī)院接受rt-PA溶栓治療的150例AIS患者為研究對象，進行回顧性分析，根據(jù)患者rt-PA溶栓治療后是否發(fā)生HT分為HT組（32例）和非HT組（118例）。比較兩組患者一般資料及纖維蛋白原（FIB）水平、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板計數(shù)（PLT）系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（SII）；采用Logistic回歸分析AIS患者rt-PA溶栓后HT的影響因素；繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估FIB、NLR聯(lián)合SII對AIS患者rt-PA溶栓后HT的預(yù)測價值。結(jié)果 兩組患者發(fā)病至溶栓時間、FIB、中性粒細胞計數(shù)、NLR、PLT、SII指標比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）。多因素Logistic回歸結(jié)果顯示：FIB、NLR、PLT、SII是AIS患者rt-PA溶栓后HT的影響因素（均P<0.05）。ROC曲線分析結(jié)果顯示：FIB、NLR、SII聯(lián)合預(yù)測AIS患者rt-PA溶栓后HT的曲線下面積（AUC）為0.923，靈敏度為76.80%，特異度為92.40%，均優(yōu)于FIB、NLR、SII單獨預(yù)測。結(jié)論 FIB、NLR、SII是AIS患者rt-PA溶栓后HT的影響因素，且FIB、NLR、SII三者聯(lián)合對AIS患者rt-PA溶栓后HT具備一定的預(yù)測價值，均高于各指標單獨預(yù)測。

【關(guān)鍵詞】急性缺血性腦卒中；重組組織型纖溶酶原激活劑；出血性轉(zhuǎn)化；纖維蛋白原；中性粒細胞與淋巴細胞比值；系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)

【中圖分類號】R743.34 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.05.0086.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.05.029

在急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）治療中，重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）溶栓是一種有效的治療方式[1]。rt-PA可迅速溶解血栓，有助于恢復(fù)腦組織血流，挽救缺血半暗帶，保護血管內(nèi)皮細胞[2]。然而，rt-PA溶栓后患者可能出現(xiàn)出血性轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）、再灌注性腦損傷及血管再閉塞等嚴重并發(fā)癥。HT還會引發(fā)腦疝、腦組織水腫等癥狀，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)進一步損傷，使患者致殘率和病死率增高[3]。近年來，AIS患者rt-PA溶栓后HT的預(yù)測指標成為研究熱點。其中，纖維蛋白原（FIB）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（SII）可反映患者的炎癥狀態(tài)、凝血功能及血管內(nèi)皮功能等方面信息，可為AIS患者溶栓后HT提供有力依據(jù)[4-5]。基于此，本研究分析AIS患者rt-PA溶栓后HT的影響因素及其預(yù)測價值，以期為臨床提供更精準的風(fēng)險評估工具，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年7月至2023年7月利津縣中心醫(yī)院接受rt-PA溶栓治療的150例AIS患者為研究對象，進行回顧性分析，根據(jù)患者rt-PA溶栓后是否發(fā)生HT分為HT組（32例）和非HT組（118例）。本研究經(jīng)利津縣中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。納入標準：⑴符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]中AIS的診斷標準，且經(jīng)影像學(xué)檢查確診；⑵發(fā)病時間約4.5 h；⑶均接受rt-PA溶栓治療；⑷臨床資料完整；⑸HT組患者符合rt-PA溶栓后HT的診斷標準[7]。排除標準：⑴其他因素引起的腦卒中，如蛛網(wǎng)膜下腔出血等；⑵嚴重凝血功能障礙者；⑶認知障礙者。

1.2 研究方法 ⑴一般資料。比較兩組患者性別、年齡、身高、BMI、居住地區(qū)、吸煙史、飲酒史、是否合并其他慢性疾病、發(fā)病至溶栓時間等資料。⑵血液采集。所有患者術(shù)前均禁食12 h，采集患者次日清晨空腹靜脈血4 mL，以3 500 r/min轉(zhuǎn)速、10 cm半徑，離心10 min分離血清，采用凝固法測定FIB水平，試劑盒及配套質(zhì)控品均購自深圳晶美生物制品公司。使用全自動血細胞分析儀（日本希森美康，國械注進20162220784，型號：Sysmex-XN2000）進行血小板（PLT）、中性粒細胞及淋巴細胞計數(shù)檢測，并計算NLR及SII，試劑為原裝配套熒光染液、溶血劑和稀釋液。NLR＝中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)，SII=（PLT×中性粒細胞計數(shù)） /淋巴細胞計數(shù)。

1.3 觀察指標 ⑴比較兩組患者一般資料（性別、年齡、身高、BMI、居住地區(qū)、吸煙史、飲酒史、是否合并其他慢性疾病、發(fā)病至溶栓時間）及FIB水平、中性粒細胞及淋巴細胞計數(shù)、NLR、PLT、SII水平。⑵采用Logistic回歸分析AIS 患者rt-PA溶栓后HT的影響因素。⑶繪制受試者工作（ROC）曲線評估FIB、NLR聯(lián)合SII指數(shù)對AIS患者rt-PA溶栓后HT的預(yù)測價值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料用（x）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用[例（%）]表示，采用χ2檢驗。采用Logistic回歸模型分析AIS患者rt-PA溶栓后HT的影響因素。預(yù)測價值采用ROC曲線分析。 P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組患者性別、年齡、身高、BMI、居住地區(qū)、吸煙史、飲酒史、是否合并其他慢性疾病、發(fā)病至溶栓時間及淋巴細胞計數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）；兩組患者發(fā)病至溶栓時間、FIB、中性粒細胞計數(shù)、NLR、PLT、SII水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

組別 HT組（32例） 非HT組（118例） t/χ2值 P值

性別[例（%）]

男 14（43.75） 69（58.47） 2.208 0.137

女 18（56.25） 49（41.53）

年齡（歲，x） 49.63±9.52 50.89±9.66 0.655 0.513

身高（cm，x） 168.52±7.63 169.72±7.42 0.806 0.421

BMI（kg/m2，x） 24.52±3.26 24.44±3.41 0.118 0.905

居住地區(qū)[例（%）]

農(nóng)村 15（46.88） 68（57.63） 1.177 0.278

城市 17（53.13） 50（42.37）

吸煙史[例（%）]

有 10（31.25） 46（38.98） 0.642 0.422

無 22（68.75） 72（61.02）

飲酒史[例（%）]

有 8（25.00） 48（40.68） 2.645 0.104

無 24（75.00） 70（59.32）

合并其他慢性疾病

[例（%）]

有 17（53.13） 46（38.98） 2.067 0.151

無 15（46.88） 72（61.02）

發(fā)病至溶栓時間

（h，x） 3.58±0.83 3.20±0.79 2.388 0.018

FIB（g/L，x） 4.11±1.05 6.37±2.02 6.099 <0.001

中性粒細胞計數(shù)（×109/L，x） 4.34±0.78 3.50±1.03 4.288 <0.001

淋巴細胞計數(shù)

（×109/L，x） 1.34±0.31 1.33±0.41 0.128 0.898

NLR （%，x） 3.40±1.01 2.90±1.26 2.070 0.040

PLT（×109/L，x） 151.24±33.10 126.46±50.54 2.622 0.009

SII（x） 519.56±213.10 360.18±206.63 3.844 <0.001

注：HT：出血性轉(zhuǎn)化；FIB：纖維蛋白原；NLR：中性粒細胞與淋巴細胞比值；PLT：血小板計數(shù)；SII：系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)。

2.2 AIS患者rt-PA溶栓后HT的多因素Logistic回歸分析 根據(jù)患者rt-PA溶栓后是否發(fā)生HT為因變量（1=HT組，2=非HT組），以發(fā)病至溶栓時間、FIB、中性粒細胞計數(shù)、NLR、PLT、SII為自變量進行賦值，見表2。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：FIB、NLR、PLT、SII水平是AIS患者rt-PA溶栓后HT的影響因素（均P<0.05），見表3。

表2 量化賦值表

因素 賦值方式

發(fā)病至溶栓時間 原值輸入

FIB 原值輸入

中性粒細胞計數(shù) 原值輸入

NLR 原值輸入

PLT 原值輸入

SII 原值輸入

注：FIB：纖維蛋白原；NLR：中性粒細胞與淋巴細胞比值；PLT：血小板計數(shù)；SII：系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)。

表3 AIS患者rt-PA溶栓治療后發(fā)生HT的多因素Logistic

回歸分析

變量 β值 SE值 Wald χ2值 P值 OR值 95%CL

發(fā)病至溶栓時間 ? 0.145 0.398 0.132 ? ?0.716 1.156 0.530～2.521

FIB -1.754 0.403 18.989 <0.001 0.173 0.079～0.381

中性粒細胞計數(shù) -0.556 0.307 3.291 ? ?0.070 0.573 0.314～1.046

NLR -0.838 0.326 6.624 ? ?0.010 0.433 0.229～0.819

PLT -0.040 0.012 10.323 ? ?0.001 0.961 0.938～0.985

SII ? 0.008 0.003 8.805 ? ?0.003 1.008 1.003～1.014

注：AIS：急性缺血性腦卒中；rt-PA：重組組織型纖溶酶原激活劑；HT：出血性轉(zhuǎn)化；FIB：纖維蛋白原；NLR：中性粒細胞與淋巴細胞比值；PLT：血小板計數(shù)；SII：系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)。

2.3 影響AIS患者rt-PA溶栓后HT的ROC預(yù)測分析 ROC曲線分析結(jié)果顯示：FIB、NLR、SII聯(lián)合預(yù)測AIS患者rt-PA溶栓后HT的曲線下面積（AUC）為0.923（95%CI：0.864～0.981），靈敏度為76.80%，特異度為92.40%，高于FIB、NLR、SII指數(shù)單獨預(yù)測，見表4、圖1。

表4 影響AIS患者rt-PA溶栓后HT的ROC預(yù)測分析

指標 AUC SE值 95%CI P值 靈敏度（%） 特異度（%）

FIB 0.880 0.038 0.807～0.954 <0.001 63.80 76.30

NLR 0.653 0.049 0.557～0.749 0.008 31.00 46.60

SII 0.604 0.050 0.506～0.701 0.023 27.60 43.20

三者聯(lián)合 0.923 0.030 0.864～0.981 <0.001 76.80 92.40

注：AIS：急性缺血性腦卒中；rt-PA：重組組織型纖溶酶原激活劑；HT：出血性轉(zhuǎn)化；FIB：纖維蛋白原；NLR：中性粒細胞與淋巴細胞比值；SII：系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)；AUC：曲線下面積。

圖1 FIB、NLR、SII及三者聯(lián)合預(yù)測AIS患者rt-PA溶栓后HT的ROC曲線

注：FIB：纖維蛋白原；NLR：中性粒細胞與淋巴細胞比值；SII：系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)；AIS：急性缺血性腦卒中；rt-PA：重組組織型纖溶酶原激活劑；HT：出血性轉(zhuǎn)化；ROC：受試者工作特征。

3 討論

AIS是臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，易導(dǎo)致患者發(fā)生嚴重的神經(jīng)功能障礙，并降低患者生活質(zhì)量。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進步，rt-PA溶栓已成為AIS治療的重要方式，其通過迅速溶解血栓，恢復(fù)受損腦組織的血液灌注，從而減輕癥狀、改善預(yù)后[8]。然而，多項研究證實rt-PA溶栓治療AIS易引起并發(fā)癥，其中HT可能導(dǎo)致嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，直接影響患者的生存質(zhì)量，甚至危及生命[9]。以往研究中，雖已提出生化指標和臨床特征可用于預(yù)測患者出現(xiàn)HT的風(fēng)險，但由于該病病因復(fù)雜、個體差異及治療過程中的動態(tài)變化等因素，其預(yù)測的準確性和可靠性仍有局限性[10]。因此，尋找較高靈敏度性和特異度的生物學(xué)指標并建立更精準的預(yù)測模型，成為目前研究的熱點。

FIB、NLR聯(lián)合SII作為潛在的生物標志物，在AIS患者的疾病進展、治療效果及患者生存率方面具有重要的臨床研究價值[11]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者發(fā)病至溶栓時間、FIB、中性粒細胞計數(shù)、NLR、PLT、SII水平等指標比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。Logistic回歸分析結(jié)果顯示：FIB、NLR、PLT、SII為AIS患者rt-PA溶栓后HT的影響因素。分析其原因：⑴FIB是凝血因子的一種，與血栓形成密切相關(guān)，當(dāng)AIS發(fā)生后機體會自動啟動凝血反應(yīng)，激活纖溶系統(tǒng)，通過負反饋機制及時調(diào)節(jié)凝血和纖溶程度，確保血液能夠正常流動而不引發(fā)血栓形成[12]。當(dāng)AIS患者接受rt-PA溶栓治療后，rt-PA會將FIB轉(zhuǎn)化為纖溶酶，增加纖溶活性，降低機體凝血反應(yīng)，但在溶栓治療過程中，F(xiàn)IB轉(zhuǎn)化過多可能導(dǎo)致纖溶活性過強，增加血管壁被破壞的可能性，進而引發(fā)HT。⑵中性粒細胞在免疫系統(tǒng)中起重要作用，腦梗死后，受損的腦組織會引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致中性粒細胞聚集，溶栓治療將引起炎癥反應(yīng)的加劇，進而誘發(fā)HT；淋巴細胞一般不直接參與血栓形成或溶栓過程，但溶栓治療后血管通透性增加，血液中的血小板、淋巴細胞更易穿過血管壁，導(dǎo)致出血的風(fēng)險增加。NLR是中性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)之比，NLR的升高提示炎癥反應(yīng)的加劇，而在AIS患者中，這與神經(jīng)系統(tǒng)的損傷和HT的發(fā)生相關(guān)，NLR高水平會加速血管壁的破壞，增加血管通透性，從而增加了HT發(fā)生的風(fēng)險[13]。⑶血小板的主要功能之一是在血管受損時形成血栓，以止血和修復(fù)受損的血管，是機體對受損組織免疫反應(yīng)的一部分。AIS患者由于腦組織受到缺血和缺氧的影響，炎癥信號可能過度激活和釋放血小板，導(dǎo)致血小板升高。血小板升高是機體對于炎癥刺激的一種自然響應(yīng)，以應(yīng)對受損組織的修復(fù)和保護。然而，過度的激活可能會增加出血的風(fēng)險，特別是在受損的血管周圍。⑷SII通過對白細胞計數(shù)、中性粒細胞和PLT進行計算，相比計數(shù)更能反映機體炎癥狀態(tài)。當(dāng)AIS發(fā)生后，中性粒細胞會在30 min至數(shù)小時內(nèi)到達腦實質(zhì)，并在3 d內(nèi)達到峰值，然后逐漸減少。到達腦實質(zhì)的中性粒細胞可釋放多種促炎性介質(zhì)，如基質(zhì)金屬蛋白酶、活性氧及水解酶，破壞內(nèi)皮細胞基底膜和血腦屏障并損害腦組織，導(dǎo)致腦水腫及HT[14]。在AIS發(fā)病后，中性粒細胞計數(shù)立即呈指數(shù)級下降，較低的中性粒細胞可作為嚴重腦損傷的標志，預(yù)示神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸不良。當(dāng)發(fā)生急性腦缺血時，PLT過度激活和聚集可能導(dǎo)致血栓形成和血管閉塞；此外，活化的PLT還可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血栓不穩(wěn)定。白細胞和血小板聚集在腦缺血區(qū)域誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，二者相互作用、相互影響，導(dǎo)致血腦屏障破壞，進而增高HT風(fēng)險[15]。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)IB、NLR聯(lián)合SII指數(shù)對AIS患者rt-PA溶栓后HT的預(yù)測價值高，提示FIB、NLR、SII指數(shù)三者聯(lián)合可提高預(yù)測rt-PA溶栓后HT的準確性，具有重要的臨床意義和價值。

綜上所述，F(xiàn)IB、NLR、PLT、SII水平是AIS患者rt-PA溶栓后HT的影響因素，且FIB、NLR、SII三者聯(lián)合檢測對AIS患者rt-PA溶栓后HT有較高預(yù)測價值，均高于各指標單獨預(yù)測。

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