胡曉彤 于泉 蔡照華

作者簡介：胡曉彤，碩士研究生，醫(yī)師，研究方向：腫瘤化療及腫瘤晚期患者的支持治療。

通信作者：蔡照華，博士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤化療及腫瘤晚期患者的支持治療。E-mail：1210972622@qq.com

【摘要】目的 探討阿帕替尼聯(lián)合程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑用于晚期結(jié)直腸癌（CRC）患者的治療效果，為臨床治療提供參考。方法 選取2021年1月至2023年1月北京市第二醫(yī)院收治的40例晚期CRC患者為研究對象，依據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組（采用PD-1抑制劑治療，20例）和觀察組（采用阿帕替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療，20例）。觀察兩組患者臨床療效、CD3+T淋巴細胞百分比、CD4+T淋巴細胞百分比、CD8+T淋巴細胞百分比、CD4+/CD8+比值、無進展生存時間（PFS）、總生存時間（OS）及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者客觀緩解率高于對照組，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者疾病控制率高于對照組（P<0.05）。治療后，觀察組患者CD3+及CD4+T淋巴細胞百分比、CD4+/CD8+比值均高于對照組，CD8+T淋巴細胞百分比低于對照組（均P<0.05）；觀察組患者PFS及OS均長于對照組（均P<0.05）。兩組患者均未發(fā)生與治療相關(guān)的死亡病例，除反應(yīng)性皮膚毛細血管增生癥（RCCEP）外，其他不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）；觀察組患者RCCEP發(fā)生率低于對照組（P<0.05）。結(jié)論 阿帕替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期CRC患者效果較佳，可改善免疫微環(huán)境，延長患者生存期，無明顯不良反應(yīng)，建議臨床推廣和應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】阿帕替尼；程序性死亡受體1抑制劑；晚期結(jié)直腸癌

【中圖分類號】R735.3 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.05.0065.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.05.022

結(jié)直腸癌（colorectal cancer， CRC）是目前臨床上常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病率位居世界范圍第3位，病死率居第4位，也是中國“五大癌癥”之一。由于其早期癥狀不明顯且腫瘤易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，多數(shù)患者確診時通常已處于中晚期，導(dǎo)致錯失最佳手術(shù)時機，嚴重影響患者生命健康[1]?，F(xiàn)階段，以程序性死亡受體1（PD-1）為主要檢查點分子的免疫治療藥物成為新型抗腫瘤治療方案。該方案不僅能阻斷PD-1受體與PD-L1配體的結(jié)合，消除腫瘤細胞對免疫細胞的抑制作用，還能增強免疫細胞對腫瘤細胞的監(jiān)視作用，但在微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）的CRC中治療效果不明顯且免疫應(yīng)答低[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，血管生成在腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用，阿帕替尼作為以抗血管新生為主要作用的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可通過選擇性地結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2-酪氨酸激酶，抑制腫瘤周圍血管生成[4]?；诖?，本研究探討阿帕替尼聯(lián)合PD-1抑制劑應(yīng)用于晚期CRC患者的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月至2023年1月北京市第二醫(yī)院收治的40例晚期CRC患者為研究對象，依據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各20例。對照組患者中男性14例，女性6例；年齡46～66歲，平均年齡（56.76±6.73）歲；體能狀態(tài)評分（ECOG）[5]：0～1分13例，2分7例；直腸癌9例，結(jié)腸癌11例；轉(zhuǎn)移情況：肝轉(zhuǎn)移12例，肺轉(zhuǎn)移8例。觀察組患者中男性12例，女性8例；年齡45～68歲，平均年齡（56.24±6.66）歲；ECOG評分：0～1分15例，2分5例；直腸癌8例，結(jié)腸癌12例；轉(zhuǎn)移情況：肝轉(zhuǎn)移11例，肺轉(zhuǎn)移9例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)北京市第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。納入標準：⑴符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）》[6]中CRC的診斷標準，且經(jīng)病理學(xué)檢查確診；⑵年齡≥18歲；

⑶ ECOG評分0～2分[5]且TNM分期為Ⅳ期[7]；⑷接受過二線及二線以上標準治療。排除標準：⑴存在心、肝、腎等重要臟器功能障礙者；⑵存在其他惡性腫瘤或免疫性疾病者；⑶存在精神疾病或認知障礙者。

1.2 治療方法 對照組患者接受PD-1抑制劑治療：PD-1抑制劑包含卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶），信迪利單抗[信達生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準字S20180016，規(guī)格：100 mg（10 mL） /瓶]，帕博利珠單抗[愛爾蘭MSD Ireland，國藥準字SJ20180019，規(guī)格：100 mg∶4 mL]，靜脈滴注上述藥物，均200 mg/次、

1次/d。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿帕替尼片[江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20140103，規(guī)格：按阿帕替尼（C24H23N5O）計∶0.25 g]治療，0.5 g/次、

1次/d，溫水送服。每3周為1個療程，兩組患者均治療至疾病進展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)為止。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效。依據(jù)實體瘤療效評價標準[8]評估療效，包括完全緩解（CR）：治療后患者靶病灶全部消失；部分緩解（PR）：治療后患者靶病灶直徑減少≥30%；疾病穩(wěn)定（SD）：治療后患者靶病灶直徑減少<30%或增加<20%；疾病進展（PD）：治療后患者靶病灶直徑增加≥20%?？陀^緩解率（ORR）=[（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)]×100%；疾病控制率（DCR）=[（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。 ⑵免疫細胞水平。采集患者空腹外周靜脈血5 mL，使用離心機（北京白洋醫(yī)療器械有限公司，型號：8320A），以3 000 r/min轉(zhuǎn)速、10 cm半徑，離心10 min，取血漿，置于-70 ℃冰箱凍存待測。采用流式細胞儀（美國BD公司，型號：FACS Calibur）檢測患者CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞百分比及CD4+/CD8+比值。⑶無進展生存時間（progression-free survival，PFS）及總生存時間（overall survival，OS）。治療后對患者進行隨訪，隨訪至患者疾病進展或因無法耐受藥物毒性更改治療方案或死亡為止，觀察兩組患者PFS及OS。PFS為從開始治療到腫瘤發(fā)生（任何方面）進展或（因任何原因）死亡之間的時間；OS為從開始治療至（因任何原因）死亡的時間。 ⑷不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉、乏力、蛋白尿、高血壓、肝功能異常、甲狀腺功能異常、手足綜合征及反應(yīng)性皮膚毛細血管增生癥（RCCEP）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用[例（%）]表示，采用χ2檢驗；計量資料用（x）表示，采用t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者ORR高于對照組，但組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；觀察組患者DCR高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者免疫細胞水平比較 治療前，兩組患者各免疫細胞水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）；觀察組患者CD3+及CD4+T淋巴細胞百分比、CD4+/CD8+比值均高于對照組，CD8+T淋巴細胞百分比低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者PFS及OS比較 觀察組患者PFS及OS均長于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

表3 兩組患者PFS及OS比較（月，x）

組別 例數(shù) PFS OS

觀察組 20 2.71±0.24 6.82±1.05

對照組 20 2.25±0.19 5.25±0.81

t值 6.721 5.295

P值 <0.001 <0.001

注：PFS：無進展生存時間；OS：總生存時間。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者均未發(fā)生與治療相關(guān)的死亡病例，除RCCEP外其他不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）；觀察組患者RCCEP發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例（%）]

不良反應(yīng) 觀察組（20例） 對照組（20例） χ2值 P值

骨髓抑制 12（60.00） 10（50.00） 0.404 0.525

惡心嘔吐 ? 7（35.00） ? 9（45.00） 0.417 0.519

腹瀉 ? 6（30.00） ? 5（25.00） 0.125 0.723

乏力 ? 8（40.00） ? 9（45.00） 0.102 0.749

蛋白尿 ? 5（25.00） ? 7（35.00） 0.476 0.490

高血壓 ? 2（10.00） ? 3（15.00） 0.229 0.633

肝功能異常 11（55.00） 13（65.00） 0.417 0.519

甲狀腺功能異常 ? 8（40.00） ? 5（25.00） 1.026 0.311

手足綜合征 ? 3（15.00） ? 6（30.00） 1.290 0.256

RCCEP ? 4（20.00） 12（60.00） 6.667 0.010

注：RCCEP：反應(yīng)性皮膚毛細血管增生癥。

3 討論

CRC發(fā)病及死亡率較高，患者即使接受手術(shù)治療，仍可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況，嚴重影響患者生存質(zhì)量[9]。近年來，免疫治療藥物在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用，給晚期CRC患者帶來生存希望，但部分患者會對藥物出現(xiàn)原發(fā)性耐藥，甚至在治療有效后發(fā)展為獲得性耐藥，影響MSS晚期CRC患者免疫應(yīng)答效果[10]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，抗血管生成藥物和免疫療法聯(lián)合使用可緩解這一問題[11]。因此，通過聯(lián)合治療策略延長晚期CRC患者生存期成為臨床研究熱點。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者DCR、OS及PFS均優(yōu)于對照組，提示阿帕替尼聯(lián)合PD-1抑制劑可有效提高晚期CRC患者療效，延長生存時間。究其原因為，PD-1抑制劑與腫瘤細胞表面PD-L1結(jié)合，可阻止免疫抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，增強T淋巴細胞效應(yīng)功能，從而增強機體對腫瘤細胞的免疫能力[12]。阿帕替尼通過血管內(nèi)皮生長因子受體通路加速血管內(nèi)皮細胞的自噬和凋亡，阻止腫瘤血管生成，還可通過阻礙體內(nèi)惡性腫瘤血管生成或使其退化，中斷腫瘤養(yǎng)分和氧氣的供給，進而阻礙腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[13]。二者聯(lián)用可加強對PD-1/PD-L1抑制劑的免疫應(yīng)答，提高抗腫瘤效果，延長患者PFS和OS。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者CD3+及CD4+T淋巴細胞百分比、CD4+/CD8+比值均高于對照組，CD8+T淋巴細胞百分比低于對照組，提示阿帕替尼聯(lián)合PD-1抑制劑可改善患者免疫微環(huán)境。機體的免疫狀態(tài)與腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，PD-1抑制劑可阻斷蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶去磷酸化，激活T淋巴細胞發(fā)揮免疫作用；阿帕替尼可調(diào)節(jié)腫瘤組織的微環(huán)境，通過增加T細胞浸潤和活化解除免疫抑制效應(yīng)，增強PD-1抑制劑效應(yīng)，同時提高T淋巴細胞水平[14]。此外，兩組患者除RCCEP外其他不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組患者RCCEP發(fā)生率低于對照組。這可能與RCCEP是卡瑞利珠單抗特有的不良反應(yīng)，而抗血管生成藥物阿帕替尼能緩解卡瑞利珠單抗所帶來的不良反應(yīng)有關(guān)[15]，與肖鵬等[16]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，采用阿帕替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期CRC患者效果更佳，能改善免疫微環(huán)境，延長患者生存期，無明顯不良反應(yīng)，值得臨床應(yīng)用。

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