李東良 敖秀蘭

卟啉病(porphyria)是一類(lèi)罕見(jiàn)疾病,總體患病率為12～20/10萬(wàn)人[1]。到20世紀(jì)60年代,這類(lèi)疾病的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)已經(jīng)得到較好地闡述,是一類(lèi)血紅素合成相關(guān)代謝性疾病。卟啉是血紅素的前體物質(zhì),血紅素合成是一個(gè)多步驟的過(guò)程,主要發(fā)生在肝臟和骨髓中,該途徑的每一步均由特定酶介導(dǎo)。當(dāng)酶缺乏或其功能障礙時(shí)就會(huì)導(dǎo)致卟啉及其前體物質(zhì)在體內(nèi)過(guò)量產(chǎn)生和蓄積,造成組織細(xì)胞損傷,出現(xiàn)臨床癥狀。肝臟是血紅素合成和卟啉及其前體物質(zhì)代謝的重要場(chǎng)所之一,因此,除皮膚、神經(jīng)損傷外,肝臟也是卟啉病最易累及的內(nèi)臟器官。本文重點(diǎn)對(duì)卟啉病相關(guān)肝損傷的發(fā)病機(jī)制、診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、卟啉病分型與分類(lèi)

血紅素合成過(guò)程中有8種酶參與,其中任何一種酶的功能障礙均會(huì)導(dǎo)致特定亞型的卟啉病,因此,臨床根據(jù)基因缺陷酶將卟啉病分為8型(圖1)。

圖1 血紅素合成過(guò)程酶功能障礙與卟啉病分型

骨髓和肝臟是血紅素合成的主要器官,以此又將卟啉病分為肝性和紅細(xì)胞生成性?xún)深?lèi)。肝性卟啉病包括急性肝卟啉病如急性間歇性卟啉病(AIP)、ALA脫水酶卟啉病(ADP)、遺傳性糞卟啉病(HCP)及變異性卟啉病(VP)和慢性肝卟啉病如遲發(fā)性皮膚卟啉病(PCT)。紅細(xì)胞生成性卟啉病包括紅細(xì)胞生成性原卟啉病(EPP)、X連鎖原卟啉(XLPP)和先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病(CEP),卟啉前體物質(zhì)主要在骨髓幼紅細(xì)胞中產(chǎn)生。不同亞型的卟啉病,因其生化異常及卟啉在體內(nèi)蓄積部位、程度有所不同,所以造成組織和器官損傷及臨床表現(xiàn)也有所不同。卟啉前體物質(zhì)如δ-氨基乙酰丙酸(ALA)和卟膽原(PBG)濃度異常升高,可致皮膚癥狀和神經(jīng)精神癥狀。XLPP、CEP、PCT、HCP和EPP均會(huì)出現(xiàn)不同程度的光敏性皮膚損傷,臨床將這類(lèi)卟啉病稱(chēng)之為皮膚光敏型,又稱(chēng)為慢性皮膚型卟啉病。AIP和ADP為神經(jīng)癥狀型。混合型可同時(shí)具有皮膚表現(xiàn)和神經(jīng)精神癥狀,包括HCP和VP。具有急性神經(jīng)精神癥狀的4種卟啉病(ADP、AIP、HCP和VP)又稱(chēng)為急性卟琳病。不同國(guó)家和地區(qū)卟啉病的患病率和常見(jiàn)亞型有所不同,我國(guó)尚缺乏相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),其他類(lèi)型的卟啉病在國(guó)內(nèi)、外均相對(duì)罕見(jiàn)(患病率<0.09/10萬(wàn)人)[2-4]。

二、卟啉病及其肝損傷的臨床表現(xiàn)

1.卟啉病的臨床表現(xiàn)

卟啉病常見(jiàn)表現(xiàn)是光敏性皮膚損傷和神經(jīng)內(nèi)臟癥狀。但不同亞型卟啉病患者臨床表現(xiàn)會(huì)存在較大差異。

(1)皮膚損傷:CEP、PCT、VP、HCP和肝性紅細(xì)胞生成性卟啉病(HEP)患者的皮膚光敏性表現(xiàn)為慢性發(fā)皰性病變,光暴露區(qū)的表皮形成水皰,可發(fā)生破裂;結(jié)痂進(jìn)展為瘢痕、畸形。EPP和XLPP患者表現(xiàn)為日光暴露后數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)皮膚針刺感、燒灼感和顯著疼痛,癥狀可能持續(xù)數(shù)小時(shí)或數(shù)日,但是很少出現(xiàn)明顯水皰、瘢痕或畸形。

(2)神經(jīng)內(nèi)臟癥狀:急性發(fā)作時(shí)常表現(xiàn)為急性腹痛,肢體痛、麻木、運(yùn)動(dòng)障礙等感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變,心悸、多汗、排尿困難等自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,失眠、焦慮、躁動(dòng)等急性神經(jīng)精神癥狀,少數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患者會(huì)出現(xiàn)癲癇、尿崩癥、低鈉血癥等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。

2.卟啉病肝損傷的臨床表現(xiàn)

ALA、PBG和卟啉具有肝毒性,持續(xù)高濃度在血液和肝臟組織中蓄積,會(huì)造成不同程度的肝損傷,出現(xiàn)不同臨床表型的肝臟疾病,甚至肝硬化、肝衰竭和肝癌。在臨床最常見(jiàn)的4種卟啉病中,EPP和PCT均可出現(xiàn)器質(zhì)性肝損傷[5-6],此外,CEP也是發(fā)生肝損傷的卟啉病[7]。但CEP臨床相對(duì)更少見(jiàn)。下面重點(diǎn)介紹EPP和PCT所致肝損傷常見(jiàn)臨床表型及其特點(diǎn)。

(1)膽結(jié)石:膽囊和膽管結(jié)石是EPP常見(jiàn)的一種臨床表型。膽汁中的高濃度原卟啉可以析出形成結(jié)晶,發(fā)展為膽結(jié)石。Magnus等[8]早在1961年描述EPP的原始病例在29歲時(shí)接受了膽囊切除術(shù),并發(fā)現(xiàn)了一個(gè)孤立的膽囊結(jié)石。隨后報(bào)道了多例EPP患者的膽結(jié)石,在來(lái)自美國(guó)的系列研究中,有3例患者需要行膽囊切除術(shù),對(duì)其中2例患者的膽結(jié)石分析結(jié)果顯示原卟啉水平很高[9]。因此有學(xué)者強(qiáng)調(diào),當(dāng)兒童發(fā)生膽結(jié)石時(shí),EPP應(yīng)納入需要鑒別診斷的疾病[10]。

(2)肝功能異常:卟啉病患者多數(shù)肝功能正常或輕微異常,多表現(xiàn)為ALT及AST水平輕度升高和大約兩倍左右的堿性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)增加[11]。EPP、PCT、ECP患者會(huì)出現(xiàn)較為嚴(yán)重的肝損傷,甚至肝硬化[12-13]。對(duì)肝功能異常的PCT患者進(jìn)行肝臟組織病理活檢(簡(jiǎn)稱(chēng)肝活檢),肝臟組織學(xué)通常顯示非特異性的病理變化,如鐵沉積、脂肪變性、門(mén)靜脈和(或)小葉炎癥及門(mén)靜脈周?chē)w維化等改變。此外,酒精、慢性肝炎病毒(HBV和HCV)、HIV等病毒感染、鐵過(guò)載、雌激素等因素可進(jìn)一步降低PCT致病基因所表達(dá)的尿卟啉原脫羧酶(URDO)的活性,致患者癥狀加重或致獲得性PCT。

(3)進(jìn)展期與終末期肝病:具有肝損傷表型的卟啉病患者隨著病程的延長(zhǎng),肝損傷持續(xù)發(fā)展或反復(fù)急性發(fā)作,會(huì)進(jìn)展為終末期肝病。也有一部分患者以肝硬化、門(mén)靜脈高壓甚至食管胃底靜脈破裂出血、肝衰竭就診。進(jìn)展期卟啉病患者隨著疾病進(jìn)展,肝臟清除原卟啉的功能進(jìn)一步降低,分泌到膽管的原卟啉減少,血液中卟啉及其前體物質(zhì)濃度升高,不僅會(huì)導(dǎo)致光敏性皮膚損傷快速惡化,也會(huì)進(jìn)一步加速肝損傷的進(jìn)展,最終導(dǎo)致肝衰竭。通常具有急性發(fā)作和快速發(fā)展、不可逆轉(zhuǎn)的過(guò)程。這部分患者如不進(jìn)行肝移植常會(huì)有生命危險(xiǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道EPP患者約有5%的肝損傷表現(xiàn)為急性肝功能衰竭[14]。

(4)肝癌:已被認(rèn)為是PCT的長(zhǎng)期并發(fā)癥[15]。在一項(xiàng)針對(duì)PCT患者的長(zhǎng)期隨訪研究中發(fā)現(xiàn),肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的21倍以上[16]。在另一項(xiàng)中位隨訪期為6年的前瞻性研究中,53例PCT患者與對(duì)照組相比,肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高5倍[15]。此外,文獻(xiàn)報(bào)道AIP和VP患者也是肝癌發(fā)生發(fā)展的高危險(xiǎn)因素[17]。芬蘭學(xué)者報(bào)道與普通人相比AHP患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了61倍[18]。因此,對(duì)于AIP、PCT、VP這3型肝癌高危卟啉病患者,應(yīng)警惕肝癌的發(fā)生。

三、卟啉病肝損傷的發(fā)病機(jī)制

卟啉是人體中唯一的內(nèi)源性光敏物質(zhì),過(guò)多的原卟啉在血循環(huán)和皮膚組織吸收光能后躍升為激發(fā)態(tài),與氧分子反應(yīng)生成活性氧,造成光敏性皮膚損傷。除AIP外,其他卟啉病均具有光敏感性。神經(jīng)癥狀和肝損傷均與卟啉及其前體物質(zhì)在血液和組織中蓄積有關(guān)。

血紅素合成過(guò)程中酶功能缺陷,卟啉及卟啉前體在血液、組織和器官中蓄積。無(wú)論來(lái)源如何,過(guò)量的原卟啉都會(huì)經(jīng)肝臟分泌到膽汁中,從膽管排出,并進(jìn)入腸肝循環(huán)。原卟啉是一種不被腎臟過(guò)濾的疏水性化合物。當(dāng)膽汁中原卟啉濃度過(guò)高不僅會(huì)發(fā)生膽汁淤積,還會(huì)導(dǎo)致肝膽系統(tǒng)結(jié)構(gòu)損傷,從輕度炎癥到纖維化,甚至肝硬化、肝衰竭和肝癌。原卟啉會(huì)與在肝細(xì)胞和細(xì)小的膽管腔內(nèi)聚集,形成晶狀沉積物[19]。實(shí)驗(yàn)研究顯示肝細(xì)胞暴露于原卟啉會(huì)抑制細(xì)胞代謝并增加細(xì)胞脆性,說(shuō)明存在于溶液中的原卟啉具有肝毒性[20]。過(guò)量的卟啉沉積物不僅會(huì)阻塞小膽管發(fā)生膽汁淤積,還可與細(xì)胞膜相互作用,導(dǎo)致肝細(xì)胞Na+/K+-ATP酶功能受損,干擾細(xì)胞正常代謝,導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷[21]。此外,卟啉代謝障礙可阻礙肝臟細(xì)胞色素P450及重要抗氧化酶活性,導(dǎo)致活性氧(ROS)增加,ROS可對(duì)肝細(xì)胞核DNA及線粒體造成損傷,導(dǎo)致肝損傷[22]。值得注意的是ALA對(duì)肝細(xì)胞核及線粒體DNA的損傷呈劑量依賴(lài)性,ALA濃度越高,肝細(xì)胞核及線粒體DNA損傷越重[23]。由于不同亞型的卟啉病患者卟啉及卟啉前體物質(zhì)在血液和組織中異常蓄積和分泌存在一定的差異,因此,在肝臟的損傷方面也存在較大的差異。臨床最常見(jiàn)出現(xiàn)肝損傷的卟啉病為EPP和PCT。而AIP、VP患者雖然肝損傷發(fā)生率較PCT和EPP顯著降低,但發(fā)生肝癌風(fēng)險(xiǎn)卻較高。

四、診斷與鑒別診斷

卟啉病是一類(lèi)罕見(jiàn)病,類(lèi)型較多,臨床表現(xiàn)具有多樣性、間歇性、隱匿性等特點(diǎn),易誤診和漏診。臨床診斷首先是要提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí),根據(jù)不同類(lèi)型卟啉病特征性的臨床表現(xiàn),結(jié)合家族史、實(shí)驗(yàn)室檢查、血液/尿液/糞便中相應(yīng)的卟啉物質(zhì)檢查做出初步診斷,最后根據(jù)基因檢測(cè)分析結(jié)果作出診斷。診斷流程見(jiàn)圖2。

圖2 卟啉病臨床診斷流程

1.實(shí)驗(yàn)室檢查

(1)生化指標(biāo)檢測(cè):血液和體液的卟啉及卟啉前體物質(zhì)檢測(cè)常用的方法有陽(yáng)光下暴曬尿液檢查PBG(尿液曬后呈現(xiàn)酒紅色)、尿PBG檢測(cè)、尿卟啉檢測(cè)、血漿或尿液ALA檢測(cè)、血清HMBs檢測(cè)、紅細(xì)胞內(nèi)原卟啉檢測(cè)、總血漿卟啉類(lèi)化合物水平檢測(cè)、糞卟啉檢測(cè)?？赏ㄟ^(guò)上述檢測(cè)方法進(jìn)行卟啉病及其類(lèi)型的初步篩查。①尿PBG測(cè)定:急性發(fā)作期升高,發(fā)作之后會(huì)快速下降,發(fā)作間期患者指標(biāo)可能正常;②尿卟啉測(cè)定:急性卟啉病發(fā)作時(shí)尿卟啉升高。EPP和CEP為紅細(xì)胞生成性卟啉病,因?yàn)樵策鴥H通過(guò)肝臟排泄,其尿卟啉水平不升高,檢測(cè)結(jié)果為陰性,PBG和ALA也正常。

(2)血漿熒光發(fā)射峰檢測(cè):卟啉具有特殊吸收光譜。卟啉及其衍生物吸光后被激活放出紅色熒光,根據(jù)熒光波長(zhǎng)的差異可協(xié)助判斷卟啉衍生物的類(lèi)型(圖2)。臨床最易并發(fā)肝損傷的兩種卟啉病,在EPP和PCT血漿熒光峰值分別在接近635 nm波長(zhǎng)和620 nm波長(zhǎng)處。

(3)基因診斷:基因測(cè)序可明確具體突變,從而確定卟啉病類(lèi)型。如生化檢測(cè)提示某類(lèi)卟啉病,可行相應(yīng)致病基因測(cè)序。

(4)肝活檢:如患者出現(xiàn)肝功能異常,應(yīng)評(píng)估并治療引起肝病的原因。肝活檢可確立原卟啉性肝病的診斷并排除其他肝臟疾病,病理通常為小結(jié)節(jié)型肝硬化伴膽汁淤積,原卟啉的顯著沉積是特征性病理表現(xiàn),原卟啉沉積表現(xiàn)為深棕色,偏光顯微鏡可見(jiàn)到特征性的雙折射“馬耳他十字”。

2.鑒別診斷:皮膚光敏型卟啉病(XLPP、CEP、PCT、HEP和EPP)應(yīng)注意與其他光敏性皮炎相鑒別。以腹痛、皮膚改變和神經(jīng)癥狀為主要表現(xiàn)的卟啉病患者應(yīng)與鉛中毒及缺血性腸病、炎癥性腸病、腸梗阻相鑒別。

五、治療現(xiàn)狀與進(jìn)展

1.一般治療

遺傳性卟啉病是一類(lèi)無(wú)法徹底治愈的疾病,預(yù)防急性發(fā)作和疾病進(jìn)展的有效方法是改變生活方式,盡量避免各種誘因,“避光補(bǔ)鈣、多糖少鐵、禁忌煙酒、防止饑餓、慎用藥物”至關(guān)重要。尤其是避光、忌酒和慎用藥物,這些因素是誘發(fā)卟啉病急性發(fā)作的最常見(jiàn)原因。

2.光敏性皮膚損傷的治療

以避光、防曬為主,也可采用藥物治療。

(1)阿法諾肽:促黑素細(xì)胞激素的合成類(lèi)似物,通過(guò)增加黑色素生成并減少自由基形成和細(xì)胞因子生成,增加皮膚色素沉著,增加EPP和XLPP患者對(duì)日光的耐受,但不影響卟啉的生成,通常在夏季應(yīng)用,每隔1個(gè)月皮下注射阿法諾肽16 mg控釋植入劑。

(2)羥氯喹:幾乎所有的PCT患者均可通過(guò)靜脈放血來(lái)得到緩解,當(dāng)難以進(jìn)行或難以耐受靜脈放血時(shí),低劑量羥氯喳是一種合適的替代選擇,推薦方案是口服羥氯喹100 mg每周2次。

(3)δ-胡蘿卜素:通過(guò)抑制氧自由基,可減輕EPP和XLPP患者的急性光敏性反應(yīng),但對(duì)VP等慢性起皰性皮膚卟啉病幾乎沒(méi)有益處。成人口服劑量為每日30～300 mg,兒童劑量是每日30～150 mg。

3.急性卟啉病發(fā)作期的治療

(1)高碳水化合物治療:是卟啉病急性發(fā)作時(shí)的基礎(chǔ)療法。高糖可干擾ALAS1的轉(zhuǎn)錄[24]?？蛇M(jìn)食的患者應(yīng)予高碳水化合物飲食[2]。病情較重,無(wú)法進(jìn)食的患者予靜脈輸注葡萄糖每日300～500 g[25]。有研究顯示加用小劑量胰島素可提高葡萄糖的療效,原因在于胰島素可下調(diào)人肝細(xì)胞ALAS1表達(dá),從而提高療效[26]。

(2)氯高鐵血紅素治療:主要用于急性卟啉病(AIP、VP、HCP等)發(fā)作期出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)、內(nèi)臟癥狀的患者。補(bǔ)充血紅素,可通過(guò)負(fù)反饋抑制血紅素的合成,從而降低ALAS1的表達(dá),使肝臟的ALAS1水平降低[27]。因?yàn)殪o脈注射血紅素存在血栓形成、鐵過(guò)載等不良反應(yīng),美國(guó)推進(jìn)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心罕見(jiàn)疾病臨床研究網(wǎng)絡(luò)卟啉病聯(lián)合會(huì)建議對(duì)于發(fā)作頻繁的患者(每年發(fā)作4次及以上)可考慮預(yù)防性輸注或按需輸注。這些患者的管理需高度個(gè)體化,由于高鐵血紅素含有9%的鐵,長(zhǎng)時(shí)間反復(fù)使用會(huì)導(dǎo)致鐵過(guò)載,從而造成肝損傷和纖維化。因此,進(jìn)行預(yù)防性或反復(fù)高鐵血紅素治療的患者需要每3～6個(gè)月或輸注12個(gè)劑量后檢測(cè)血清鐵蛋白[28]。

(3)紅細(xì)胞交換療法:血漿置換術(shù)曾被報(bào)道作為晚期肝EPP患者的輔助治療。由于紅細(xì)胞內(nèi)原卟啉的濃度比血漿高數(shù)十倍,因此,有研究者采取紅細(xì)胞交換療法治療紅細(xì)胞生成性卟啉病,將EPP患者含有高原卟啉的紅細(xì)胞采出后,補(bǔ)充超過(guò)采出量的正常健康人紅細(xì)胞,即紅細(xì)胞交換療法,能降低EPP患者血液中原卟啉水平,且肝內(nèi)膽汁淤積得到逆轉(zhuǎn)[29]。補(bǔ)充正常人紅細(xì)胞的目的主要是為了抑制其采出后,骨髓造血增強(qiáng),引起的血紅素合成增加帶來(lái)的卟啉合成增加。我們應(yīng)用紅細(xì)胞交換療法定期治療1例EPP患者,10年來(lái)患者病情穩(wěn)定,沒(méi)有進(jìn)展,也無(wú)急性發(fā)作,總之,這是一項(xiàng)值得進(jìn)一步探索性的治療方法。

4.肝損傷的治療

根據(jù)肝損傷的不同程度和臨床表型,結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查情況予相應(yīng)的保肝利膽治療:膽汁淤積是常見(jiàn)的臨床表現(xiàn),可予熊去氧膽酸口服治療;終末期肝病的卟啉病患者及高鐵血紅素仍無(wú)法控制的急性卟啉病患者可行肝移植治療。移植后仍然要積極預(yù)防誘發(fā)卟啉病急性發(fā)作的危險(xiǎn)因素。

5.對(duì)癥治療

對(duì)于疼痛的治療,輕度疼痛可選用對(duì)乙酰氨基酚[4],對(duì)于嚴(yán)重疼痛最好選擇非腸道麻醉劑(如嗎啡、海洛因和芬太尼),哌替啶是不安全的,應(yīng)避免使用[30]。對(duì)于惡心和嘔吐可用奮乃靜或昂丹司瓊控制,但甲氧氯普胺被認(rèn)為是不安全的[31]。對(duì)于心動(dòng)過(guò)速和高血壓患者的治療,首選藥物是β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和鈣通道阻滯劑(地爾硫卓)。許多抗癲癇藥物均可誘發(fā)AIP的急性發(fā)作,如患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作,可用地西泮、氯硝西泮或硫酸鎂控制[4],禁止使用巴比妥類(lèi)藥物[25]。

6.新的治療方法

基因藥物治療:Givosiran是一種皮下使用的N-乙酰半乳糖胺結(jié)合RNA干擾治療,以肝臟ALAS1為靶點(diǎn)的基因藥物,2019年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)其上市[31]。前期的藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,Givosiran組患者較安慰劑組卟啉病急性發(fā)作減少了70%[32]。目前該藥物在我國(guó)尚未上市。

六、小結(jié)與展望

卟啉病是一組復(fù)雜的臨床異質(zhì)性疾病,影響多個(gè)器官和系統(tǒng),需要多學(xué)科共同診治共同管理的疾病,從而避免急性發(fā)作及生活質(zhì)量降低。要實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的,首先應(yīng)提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)水平和診治能力,減少漏診和誤診,早期診斷、及時(shí)治療、控制急性發(fā)作和預(yù)防發(fā)作;其次應(yīng)建立卟啉病患者診斷、治療和咨詢(xún)的標(biāo)準(zhǔn)化診療流程;最后應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的教育,在日常生活中作好預(yù)防,盡量避免引起急性發(fā)作的誘因,規(guī)律隨訪、規(guī)范治療。隨著對(duì)卟啉病的深入認(rèn)識(shí)和基因工程及生物技術(shù)的迅猛發(fā)展,預(yù)計(jì)未來(lái)卟啉病的治療方法和新的藥物,包括基因治療、酶替代治療藥物會(huì)逐漸上市并應(yīng)用到臨床,造福卟啉病患者。