Systematic evaluation of predictive models for refeeding syndrome in patients receiving nutritional support

Abstract Objective：To systematically evaluate the risk predictive models of refeeding syndrome in patients with nutritional support.Methods：The risk predictive models of refeeding syndrome were searched in PubMed，EMbase，CINAHL，Web of Science，CBM，CNKI and WanFang Database.The retrieval time was from the inception to May 11，2023.Two researchers conducted literature retrieval，screened and data extraction independently，and the bias risk and applicability of the included literature were evaluated by using the evaluation tools of diagnostic or prognostic multivariate predictive models to study bias risk.Results：Finally，10 articles were included，including 14 risk predictive models of refeeding syndrome in patients with nutritional support.The area under the working characteristic curve of the subjects reported in the model was 0.626-0.950.The common predictors of the predictive models included age，SOFA score，diuretic use，baseline serum potassium，APACHE Ⅱ score and protein intake.The applicability of all studies was good，but there was a certain risk of bias.Conclusion：Current evidence shows that the predictive models of refeeding syndrome is mainly aimed at patients with ICU，and the analysis and modeling of risk factors are still in the primary stage.It is necessary to clarify the diagnostic criteria of refeeding syndrome，carry out multicenter，large sample research，and verify it internally and externally.

Keywords refeeding syndrome;nutritional support;predictive models;risk factors;systematic evaluation；evidence-based nursing

摘要 目的：系統(tǒng)評價營養(yǎng)支持病人發(fā)生再喂養(yǎng)綜合征風險預測模型。方法：計算機檢索PubMed、EMbase、CINAHL、Web of Science、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫中有關(guān)再喂養(yǎng)綜合征風險預測模型的研究，檢索時限為建庫至2023年5月11日。2名研究者獨立進行文獻檢索、篩選與資料提取，采用診斷或預后多因素預測模型研究偏倚風險的評估工具對納入研究進行偏倚風險和適用性評價。結(jié)果：最終納入10篇文獻，包含14個營養(yǎng)支持病人再喂養(yǎng)綜合征風險預測模型，模型中已報道的受試者工作特征曲線下面積（AUC）值為0.626～0.950。納入預測模型中常見預測因子包括年齡、SOFA評分、利尿劑的使用、基線血鉀、急性生理與慢性健康狀況（APACHE Ⅱ）評分和蛋白質(zhì)攝入情況。所有研究的適用性較好，但存在一定的偏倚風險。結(jié)論：現(xiàn)有證據(jù)表明，目前建立的再喂養(yǎng)綜合征預測模型主要針對重癥監(jiān)護室病人，對于風險因素的分析和建模還處于初級階段。有必要明確再喂養(yǎng)綜合征的診斷標準，開展多中心、大樣本的研究，并進行內(nèi)外部的驗證。

關(guān)鍵詞 再喂養(yǎng)綜合征；營養(yǎng)支持；預測模型；風險因素；系統(tǒng)評價；循證護理

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2024.07.004

再喂養(yǎng)綜合征（refeeding syndrome，RFS）是一種重新開始喂養(yǎng)過程中出現(xiàn)的嚴重代謝綜合征，在重癥監(jiān)護室（ICU）病人中較為常見。美國腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)學會（Association Society Parenteral Enteral Nutrition，ASPEN）最新共識［1］建議將再喂養(yǎng)綜合征定義為：在重新開始營養(yǎng)支持或大幅增加能量供應后5 d內(nèi)，病人血清磷、鉀和/或鎂水平中的任何1項、2項或3項降低和/或由于其中任何一項降低而導致的器官功能障礙和/或硫胺素缺乏。其臨床表現(xiàn)為早期的臨床特征是鉀、磷酸鹽或鎂的血清電解質(zhì)濃度嚴重偏低，由于該疾病特征不明顯，易于被危重癥掩蓋，在臨床上很少被識別，導致缺乏再喂養(yǎng)綜合征治療經(jīng)驗［2］。有研究顯示，再喂養(yǎng)綜合征國內(nèi)發(fā)生率為21.3%～48.9%［3］，國外發(fā)生率為7%～62%［4-5］，而且再喂養(yǎng)綜合征與病人的不良預后相關(guān)［6］。目前，關(guān)于再喂養(yǎng)綜合征的診斷尚不明確，現(xiàn)有的營養(yǎng)風險評估工具對于再喂養(yǎng)綜合征的預測較差，而根據(jù)英國國家衛(wèi)生和臨床技術(shù)優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）指南進行診斷仍然效果不佳［7］，為及時發(fā)現(xiàn)疾病，對于預測模型的研究逐漸深入，本研究旨在對再喂養(yǎng)綜合征的預測模型進行系統(tǒng)評價，為進一步準確預測再喂養(yǎng)綜合征的發(fā)生提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、CINAHL、Web of Science、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫中有關(guān)再喂養(yǎng)綜合征風險預測模型的研究，檢索方式采用主題詞與關(guān)鍵詞結(jié)合的檢索方式，中文檢索詞為：“模型/預測模型/預測/危險因素/風險因素”“腸內(nèi)營養(yǎng)/腸外營養(yǎng)/營養(yǎng)”“再喂養(yǎng)綜合征/低磷血癥”等；英文檢索詞為：“risk factor* /model*/predict*/prognos*”“refeeding syndrome/refeeding hypophosphatemia/ hypophosphatemia”“enteral nutrition/ parenteral nutrition/ nutrition”等。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2023年5月11日。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準

1）研究類型為病例對照實驗、隊列研究和橫斷面研究；2）語種為中文或英文；3）研究對象為在進行營養(yǎng)支持治療時發(fā)生再喂養(yǎng)綜合征的病人，年齡≥18歲；4）相同內(nèi)容重復發(fā)表的研究選擇發(fā)表時間更近或內(nèi)容更全的研究；5）結(jié)局指標為發(fā)生再喂養(yǎng)綜合征的發(fā)生情況。

1.2.2 排除標準

1）與本研究內(nèi)容不符；2）動物試驗；3）只分析危險因素，未建模；4）非中英文文獻；5）無法獲得全文及數(shù)據(jù)無法轉(zhuǎn)化的文獻；6）重復發(fā)表的文獻。

1.3 文獻篩查與資料提取

將檢索到的文獻題錄導入NoteExpress軟件中，剔除重復文獻；通過閱讀文獻題目、摘要等剔除不符合標準文獻；由2名研究者按照文獻納入與排除標準獨立進行文獻篩選和資料提取，若出現(xiàn)意見不一致，則通過互相討論或咨詢第3名研究者予以解決。資料提取內(nèi)容包括納入作者、樣本量、危險因素和結(jié)局指標等。

1.4 納入文獻的偏倚風險和適用性評價

由2名研究者獨立評價納入模型的偏倚風險和適用性風險，并交叉復核評價結(jié)果，如意見不統(tǒng)一，則由第3名研究者裁決。采用診斷或預后多因素預測模型研究偏倚風險的評估工具（Prediction Model Risk of Bias Assessment Tool，PROBAST）進行評價［8］。該評估工具的總體評價由偏倚風險評估、適用性評價兩方面組成。偏倚風險評估包括4個領(lǐng)域：研究對象、預測因子、研究結(jié)果、統(tǒng)計分析；適用性評價包括3個領(lǐng)域：研究對象、預測因子、研究結(jié)果。每個領(lǐng)域適用性評價結(jié)果為“低風險”“高風險”“不清楚”。若每個領(lǐng)域任意1項出現(xiàn)高風險，則該領(lǐng)域整體為高風險；出現(xiàn)任意1項且其他為低風險，則整體為不清楚；每項都是低風險，則整體為低風險。同理，若偏倚風險評估和適用性評價二者任意1項出現(xiàn)高風險，則總體偏倚風險為高風險；≥1個領(lǐng)域的評價結(jié)果為不清楚且其他領(lǐng)域為低風險，則總體偏倚風險為不清楚；所有領(lǐng)域的評價結(jié)果均為低風險，則總體偏倚風險為低風險。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索獲得相關(guān)文獻共1 179篇，經(jīng)查重后，剔除重復文獻257篇，通過閱讀標題、摘要初篩，閱讀全文復篩后，最終納入文獻10篇［9-18］。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

本研究共納入10篇文獻［9-18］，包括14個模型，90%（9/10）的再喂養(yǎng)綜合征風險預測模型發(fā)表在近3年內(nèi)，7篇文獻來自中國，1篇來自新加坡，1篇來自韓國，1篇來自英國。研究人群以ICU病人為主，納入研究的基本特征見表1。

2.3 建模方法、模型呈現(xiàn)、預測效能及驗證情況

在模型建立方法上，9項研究［9，11-18］只采用Logistic回歸分析方法建模，Choi等［10］的研究采用Logistic回歸方法、Lasso回歸、嶺回歸和極端梯度提升等4種算法建模并對其進行比較。納入研究的樣本量為52～806，陽性事件數(shù)為14～367。部分模型的建模樣本量和陽性事件數(shù)較少；模型呈現(xiàn)形式以各因子β系數(shù)風險評分的公式為主（n=9），其余呈現(xiàn)形式包括Shapely模型（n=1）；在建模預測效能方面，10項研究中均報道了模型預測性能，其中，6篇研究［9-12，14-15］均報道了其預測準確度和校準度。所有模型預測效能的受試者工作特征曲線下面積（AUC）為0.626～0.950，除2項研究［16-17］外，其余模型的AUC值均gt;0.700，其中，采用機器學習建模的研究［10］預測效能最好（0.95），模型的敏感度為45.20%～88.00%，特異度為57.58%～89.40%；在模型驗證方面，2項研究［10-11］報道了預測模型內(nèi)部驗證的具體方法，1項研究［10］為樣本拆分法，另外1項研究［11］為Boostrap重抽樣法；只有1項研究［12］利用同一中心不同時間段的研究對象進行了外部驗證，在外部驗證中同時評估了模型的區(qū)分度與校準度并報道了AUC值為0.882。其他文獻則未進行任何內(nèi)外部驗證。見表2。

2.4 偏倚風險評估和適用性評價

納入文獻在偏倚風險的研究對象中，因Liu等［17］研究類型為隊列研究，偏倚風險高，其他研究偏倚風險結(jié)果為低風險；在統(tǒng)計分析領(lǐng)域，除2項研究［10，17］的風險較低，其余8項研究［9，11-16，18］的風險都較高，高風險的因素在于模型建立研究每個變量的事件數(shù)（events per variable，EPV）過少、單因素分析法篩選預測因子、建模方法僅使用Logistic回歸、未報告模型的校準度等。最終，除Choi等［10］研究總體偏倚風險為低風險，其余均為高風險。在模型適用性方面，各研究各領(lǐng)域的適用性與總體適用性均較好。所有模型的偏倚風險與適用性評價結(jié)果見表3。

2.5 納入模型中的預測因子

納入研究的14個模型中包含了2～12個預測因子，出現(xiàn)頻次最高的前5位分別是年齡、SOFA評分、利尿劑的使用、基線血鉀、APACHE Ⅱ評分和蛋白質(zhì)攝入情況。這與相關(guān)Meta分析研究［20-21］的結(jié)果相似，證明納入的預測因子得到了普遍的認可［22］，但SOFA評分、基線血鉀、APACHE Ⅱ評分的計算都依賴于生化指標，現(xiàn)階段預測模型內(nèi)預測因子獲得的簡便性還有待提高。

3 討論

3.1 再喂養(yǎng)綜合征的預測模型相關(guān)研究還處于初步發(fā)展階段

目前關(guān)于再喂養(yǎng)綜合征的影響因素分析較多，而預測模型的構(gòu)建多集中在近5年，既往研究對NICE指南的診斷準確度進行了驗證，發(fā)現(xiàn)其靈敏度較低，繼而在指南的基礎(chǔ)上開發(fā)了一個再喂養(yǎng)指數(shù)［18］，但預測效果仍然不理想。相比較國外，國內(nèi)開展相關(guān)預測模型的研究較多，納入的文獻中，近半數(shù)來自中國。在適用范圍方面，針對的目標人群主要集中在ICU，可能因為ICU病人病情較重，軀體處于高應激高代謝狀態(tài)，進行營養(yǎng)支持時再喂養(yǎng)綜合征的發(fā)生率較高，且該疾病的發(fā)生與病人的不良預后密切相關(guān)。但任何長期禁食的病人在進行營養(yǎng)支持的開始都有概率發(fā)生再喂養(yǎng)綜合征［23］，尤其對于老年病人。所以，構(gòu)建的模型不應局限于重癥病人，而是面向所有存在營養(yǎng)不良風險人群。同時由于關(guān)于再喂養(yǎng)綜合征的研究尚未深入，大部分模型未進行內(nèi)外部驗證，構(gòu)建出的模型不進行驗證，導致其預測的可行性不明。未來需要在已建立模型基礎(chǔ)上優(yōu)中選優(yōu)，對效能較好的模型進行多中心、更大樣本量的內(nèi)外部驗證。

3.2 關(guān)于再喂養(yǎng)綜合征的診斷標準存在一定的差異

納入的10項研究中，4項研究的結(jié)局指標使用ASPEN指南的共識意見［1］，5項研究使用Diog定義［19］判斷，1項研究使用NICE指南標準［24］。但NICE指南標準發(fā)表距今時間間隔較長，在記錄事件結(jié)局的生化指標和監(jiān)測時間上存在一定差距，一定程度上阻礙了不同模型之間的比較，有研究結(jié)果表明，按照NICE指南進行監(jiān)測的靈敏度較低，僅為0.38［24］，可見對于再喂養(yǎng)綜合征的診斷缺乏金標準。而ASPEN頒布的最新再喂養(yǎng)綜合征診斷標準更為嚴格，診斷標準為再喂養(yǎng)5 d內(nèi)，任何1種以上血清磷、鉀和/或鎂水平降低10%～20%，同時聯(lián)合器官功能障礙，即為輕度再喂養(yǎng)綜合征，使得輕度再喂養(yǎng)綜合征的確診率增加。為了更好地預測精準度，需要進一步規(guī)范化和系統(tǒng)化再喂養(yǎng)綜合征的診斷標準，嚴格按照指南診斷再喂養(yǎng)綜合征的發(fā)生及危險因素的相關(guān)分析。在開發(fā)模型的算法上采用機器學習的方式，根據(jù)機器學習構(gòu)建的模型預測效能較好，且已經(jīng)在疾病預測方面發(fā)揮作用［25］。提示未來在構(gòu)建預測模型時可以使用機器學習算法，以提高模型的效能。

3.3 根據(jù)再喂養(yǎng)綜合征的預測風險結(jié)果制定早期營養(yǎng)計劃

腸內(nèi)外營養(yǎng)支持在住院病人病情危重時極為重要，而危重癥病人常禁食一段時間后重新使用腸內(nèi)外營養(yǎng)，會導致胰島素增加和胰高血糖素分泌減少。這會刺激糖原、脂肪和蛋白質(zhì)的合成，所有這些都需要磷、鎂和硫胺素等礦物質(zhì)，從而導致血液中礦物質(zhì)濃度下降。而與進食相關(guān)的電解質(zhì)紊亂最重要的特征是再進食綜合征，在喂養(yǎng)過程中并發(fā)癥的發(fā)生屢見不鮮［26］。但再喂養(yǎng)綜合征的臨床表現(xiàn)類似于多器官功能障礙，不易被及時發(fā)現(xiàn)［27］。有研究表明，危重病人發(fā)生再喂養(yǎng)綜合征會增加30 d內(nèi)死亡風險［28］；另一方面，研究發(fā)現(xiàn)不同喂養(yǎng)方式也會影響再喂養(yǎng)綜合征的發(fā)生率［29］，提示需要早期識別高風險病人，選擇合適的喂養(yǎng)方式，幫助病人進行合理喂養(yǎng)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。除了喂養(yǎng)方式的選擇，控制早期的營養(yǎng)攝入，熱量限制也是推薦的治療性喂養(yǎng)干預，為預防再喂養(yǎng)綜合征提供指導［30］。因此，需要醫(yī)護人員早期結(jié)合預測模型進行風險預測，聯(lián)合營養(yǎng)師依據(jù)患病風險調(diào)整能量補充目標，科學合理制定營養(yǎng)計劃，從而降低不良預后的發(fā)生。

4 小結(jié)

本研究共納入10項研究，包括14個模型，模型中的預測因子多基于生化指標，醫(yī)療檢驗成本較高，風險預測模型的預測效能整體較好，但偏倚風險普遍較高，預測模型針對的人群多集中在ICU病人，建模方法多采用多因素的Logistic回歸分析，進行驗證的模型較少，未來還需要更多、更大樣本的研究，并輔以不同的模型構(gòu)建算法來開發(fā)預測模型并進行內(nèi)外部驗證。同時，為再喂養(yǎng)綜合征的發(fā)生篩選更加簡便而精確的預測因子，從而提高模型應用的簡便性和有效性。

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