任琳瑋，張熙偉，張輝，張歆杰，劉偉國，王東

1 山東第二醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，山東濰坊 261053；2 山東大學齊魯醫(yī)學院；3 山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）心血管外科；4 山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）臨床藥學科

同種原位心臟移植手術是治療終末期心力衰竭最有效的手段［1］。隨著外科手術技術水平不斷提高和新型抗排斥藥物不斷涌現，心臟移植手術日益成熟，該手術目前已在國內多家大型心臟中心常規(guī)開展。我國心臟移植供體來源主要為腦死亡器官捐獻，但公民器官捐獻意識匱乏，導致供心資源不足，而等待接受心臟移植手術患者眾多，成為心臟移植的最大阻礙。據統(tǒng)計，我國每年等待接受心臟移植手術患者約3 000 例，而僅有500 例能夠獲得供心［2］。因此，積極宣傳器官捐獻、適當放寬供心選擇標準、加強供體器官維護提高供心利用率等手段來解決供心缺乏，是當前心臟移植領域迫切需要解決的問題。傳統(tǒng)的供心評估標準是由COPELAND 等于1995 年制定，即最佳供心應來源于腦死亡心不停跳供體，顯然已不能滿足臨床需要，促使國內各大心臟移植中心制定自己的供心評估標準。2014年1月—2021年8月，山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）心臟外科共完成供心來源于腦死亡器官捐獻的心臟移植手術73例，在供心選擇上積累了一定的臨床經驗。本研究探討了73 例腦死亡器官捐獻供體評估和供心選擇的臨床經驗。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014 年1 月—2021 年8 月山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）心臟外科共完成73 例腦死亡器官捐獻的供心評估、維護、獲取以及心臟移植手術。供心來源于器官獲取組織主導的公民器官捐獻，器官捐獻者依據《中國腦死亡判定標準（成人）》［3］判定為腦死亡。腦死亡器官捐獻者男52例、女21例，年齡16～51歲、中位年齡38歲，體質量60～110 kg、中位體質量78 kg，腦死亡原因：自發(fā)性腦出血17 例、腦外傷55 例、硫化氫中毒1例。心臟移植受者男55例、女18例，年齡16～68歲、中位年齡49歲，體質量38～90 kg、中位體質量65 kg，原發(fā)?。簲U張型心肌病57 例、限制型心肌病2 例、缺血性心肌病11例、瓣膜性心肌病2例、甲亢性心肌病1例，NYHA心功能分級Ⅲ、Ⅳ級，經內科治療無效或呈進行性加重。本研究經山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）倫理委員會批準。

1.2 供心管理 發(fā)現潛在供體，確定供者腦死亡后，評估并維護各器官功能，維持供者收縮壓＞100 mmHg、尿量＞100 mL/h、動脈血氧分壓＞100 mmHg、血紅蛋白＞100 g/L。供心在體維護主要包括維持血流動力學、確保血容量充足、維持內環(huán)境穩(wěn)定、預防性使用廣譜抗生素、降低機體代謝、加強呼吸道管理；供心離體維護主要包括縮短熱缺血時間、應用心肌保護液及縮短冷缺血時間。

1.2.1 供心在體維護 ①密切監(jiān)測心率、血壓，合理應用血管活性藥物（如去甲腎上腺素、多巴胺、腎上腺素），盡可能應用單種血管活性藥物，在血壓、心率等生命體征平穩(wěn)后減量或停用血管活性藥物，聯(lián)合或長期應用時務必多巴胺＜10 μg/（kg·min）、腎上腺素＜0.05μg/（kg·min）、去甲腎上腺素＜0.1 μg/（kg·min），維持血流動力學穩(wěn)定。②腦死亡供體因外傷出血、感染或其他并發(fā)癥等出現血容量不足，需及時處理，確保血容量充足。如大量失血時及時輸注同血型紅細胞和血漿，合并尿崩癥時予垂體后葉素。補足膠體溶液，維持正常膠體滲透壓和出入量平衡，中心靜脈壓維持在8～12 mmHg 為宜。③糾正酸堿及離子平衡紊亂，維持內環(huán)境穩(wěn)定。④預防性應用廣譜抗生素，連續(xù)進行血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)等，積極尋找感染證據，根據培養(yǎng)結果調整使用敏感抗生素。⑤利用物理或藥物降溫的方法，控制心率，降低機體代謝消耗。⑥強化呼吸道管理，及時清除呼吸道分泌物，保持氣道濕化，預防肺部感染等并發(fā)癥，避免低氧血癥發(fā)生。

1.2.2 供心離體維護 嚴格按照《中國心臟移植供心獲取與保護技術規(guī)范》［4］獲取供心，從主動脈根部灌注心肌停跳液并切開下腔靜脈、左肺下靜脈減壓，盡量縮短供心熱缺血時間；獲取供心后立即使用冰生理鹽水沖洗，置于裝有冰屑的容器中檢查有無損傷、結構異常及冠狀動脈病變等，連續(xù)灌注UW 液2 000 mL，7 號絲線結扎標記左肺上靜脈，置于UW液中保存，在0～4 ℃容器中轉運并盡量減少轉運時間［5］。

1.3 心臟移植手術方法 手術與麻醉由同一團隊完成，在全麻低溫體外循環(huán)下行雙腔靜脈法同種原位心臟移植術，上下腔靜脈采用直角插管建立體外循環(huán)，用3-0 Prolene 線連續(xù)縫合吻合左心房，4-0 Prolene 線連續(xù)縫合依次吻合主動脈、下腔靜脈、肺動脈和上腔靜脈［5］。

2 結果

2.1 供體評估與供心選擇 發(fā)現潛在供體，判定腦死亡狀態(tài)，明確供體家屬同意器官捐獻后，評估供體，選擇供心。供體評估項目及供心選擇標準見表1。

表1 供體評估項目及供心選擇標準

2.2 心臟移植受者生存情況 73 例心臟移植受者手術成功率為94.5%（69/73），圍手術期死亡4 例，其中2例因肺部重度感染導致呼吸衰竭死亡、1例因多臟器功能衰竭死亡、1 例因腦出血導致腦疝死亡。術后隨訪1 年，其間死亡4 例，1 例因口服減肥藥導致抗排斥藥物吸收障礙發(fā)生排斥反應死亡、1 例因自行減少抗排斥藥物后發(fā)生排斥反應導致惡性心律失常死亡、2例因感染卡氏肺孢子蟲病死亡。

2.3 邊緣供體使用情況

2.3.1 高齡 使用年齡＜45 歲的供心56 例，其中2例術中應用主動脈內球囊反搏（IABP）輔助，1 例術中聯(lián)合應用IABP 及體外膜肺氧合（ECMO）輔助，其余病例術中復跳和停機順利，術后心功能良好，未使用呼吸循環(huán)輔助裝置。使用年齡45～50 歲的供心16例，供心冷缺血時間＞4 h受者有11例出現不同程度心室收縮乏力，分別予以延長輔助時間、使用IABP和（或）ECMO輔助，順利停機出院。使用年齡＞51 歲的供心1 例，受者術前予以氣管插管及ECMO輔助，由于緊急情況遂使用邊緣供體，術后繼續(xù)予以ECMO 輔助，逐漸降低血管活性藥物劑量，撤除ECMO，最后順利出院。

2.3.2 供受體體質量不匹配 供者體質量較受者偏低2 例，其中1 例受者術前檢查提示肺動脈高壓，心臟移植后出現低心排血量綜合征，嘗試停機失敗，予ECMO 輔助后回到監(jiān)護室；獲取體質量匹配更為理想的供體進行二次心臟移植，手術順利，術后呼吸機輔助呼吸51 h，ECMO 輔助98 h，心外監(jiān)護室停留13 天，住院38 天順利出院。另1 例術中出現心肌頓抑，予IABP 和ECMO 輔助，并在大劑量升壓藥物維持下勉強脫機；術后予去甲腎上腺素、腎上腺素及多巴胺等血管活性藥物維持，ECMO輔助97 h、IABP輔助136 h 后順利撤除，心外監(jiān)護室停留8 天，住院35天順利出院。

2.3.3 供體中毒 供體為硫化氫中毒1 例，受者手術順利，術后呼吸機輔助13 h，心外監(jiān)護室停留7天，住院30天順利出院，隨訪1年心功能良好。

2.3.4 供心冷缺血時間長 冷缺血時間115～429 min。冷缺血時間＜4 h 30 例。冷缺血時間≥4 h 43 例（包括冷缺血時間＞6 h 9 例），其中9 例心臟移植受者心臟復跳后肺動脈阻力高，右心室收縮無力，予IABP 和（或）ECMO 輔助停機；1 例冷缺血時間長達429 min，予IABP 和ECMO 輔助，64 h撤除ECMO，179 h 撤除IABP，受者術后無法脫離呼吸機而行氣管切開，術后80天轉入當地醫(yī)院繼續(xù)治療，術后1年患者死亡。其余病例術后4～6周順利出院。

3 討論

隨著醫(yī)學科技水平不斷進步，心臟移植手術成為當前終末期心力衰竭最有效的治療手段。但因心臟供體缺乏，再加上配型困難，嚴重制約了心臟移植手術開展。傳統(tǒng)的供心評估標準是由COPELAND等于1995 年制定，即最佳供心應來源于腦死亡心不停跳供體，顯然已不能滿足臨床需要，促使國內各大心臟移植中心制定自己的供心評估標準。供心的選擇不但能夠影響心臟移植手術成功率，還能影響受者預后和生活質量。近年來，由于對供心的需求不斷增加，供心的選擇標準在不斷放寬，各心臟移植中心不斷嘗試突破原指南的供心選擇標準，提出了邊緣供體的概念。

山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）心臟外科完成的73例腦死亡器官捐獻心臟移植手術，選擇供心時一般要求供體年齡＜50 歲、供受體體質量相差不大、供心結構正常、供心功能正常、熱缺血時間＜5 min、冷缺血時間＜4 h、供體無感染或中毒，但也會根據實際情況而放寬供心選擇標準。

3.1 供體年齡 由于供體缺乏問題日益突出，《中國心臟移植供心獲取與保護技術規(guī)范》對心臟供體年齡逐漸放寬至50 歲，邊緣供體甚至放寬至55歲［4］。但目前安全的供體年齡上限尚無標準。有研究表明，接受老齡供心與接受年輕供心的受者術后生存率比較差異無統(tǒng)計學意義，但接受老齡供心的受者罹患冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的風險更高［6］，這可能與其血管內皮功能減退有關。國際心肺移植協(xié)會（ISHLT）指出，心臟供體年齡越大，受者心臟移植術后病死風險越高［7］。另外，高齡心臟供體還可增加心臟移植術后其他器官衰竭的發(fā)生風險。我們認為，年齡＜45 歲的供心一般能夠耐受較長時間的冷缺血，而年齡45～50 歲的供心，若預計冷缺血時間＜4 h亦可接受。但在接受高齡供心時要權衡利弊，對病情危重的受者，接受高齡供心可能比繼續(xù)等待獲益大。

3.2 供體體質量 ISHLT 推薦，供體與受體體質量相差不應超過30%［8］。對于大多數受者來說，體質量75 kg 左右的成年男性供心非常合適。供體體質量雖然不能決定受者術后生存率，但供心大小非常重要，心臟大小匹配的參數應當接近。如男性供者為女性受者供心，即使是供者體質量較小，若供心符合受體所需心臟的大小，亦可為受者提供充足的心排血量，繼而克服受體的肺血管阻力。我們建議，盡可能選擇體質量較大的供體，供受體體質量比值不應低于0.8。若受者術前超聲心動圖提示可能存在肺動脈高壓時，較大的供心是有利的。此外，若緊急情況下選擇與受體體質量相差較大的供心，術中出現低心排血量綜合征和術后出現心功能不全時，應用IABP 輔助減輕心臟后負荷，改善心功能，或者聯(lián)合應用ECMO保護性肺通氣，降低心臟前后負荷，改善心肺功能。近年來，女性供體、男性受體這種性別錯配問題成為心臟移植術后死亡率增加的重要危險因素［9］。2014 年REED 等［10］首次提出預測心臟質量（PHM）這一概念。有研究表明，基于PHM 的心臟移植供受者匹配標準能更有效地預測心臟移植患者預后［11］，故進一步研究PHM是非常有必要的。

3.3 供心結構 理論上，供體既往要無心臟病史，心臟結構無異常，左心室射血分數≥50%，冠狀動脈血流通暢。因等待心臟移植患者眾多，對簡單先天性心臟病或輕度二尖瓣、主動脈瓣畸形的供心也可用于心臟移植，通常不影響受者近期生存率。供心冠狀動脈病變較輕時，心臟移植后血管病變不會加重。當供心左心室室壁厚度≥14 mm時，受者術后生存率顯著降低，特別是當供體合并高血壓以及冷缺血時間延長時，對受者長期生存率的影響較大［12］。KUPPAHALLY 等［13］研究認為，接受患有高血壓供體的供心，心臟移植術后心室肥厚會加重，應積極控制血壓抑制心室壁增厚。若將心室肥厚的供心用于危重受者，并且受者術前應用心室輔助裝置，手術時體外循環(huán)時間會延長，這也是導致受者死亡率增加的危險因素。我們認為，若供體腦死亡的原發(fā)病為高血壓腦出血時，術前需行心臟超聲評估左心室室壁厚度，行冠狀動脈增強CT 或CT 血管造影評估供心冠狀動脈病變情況，棄用有左心室肥厚的供心，緊急情況時可使用輕度冠狀動脈病變的邊緣供心，但術后要長期監(jiān)測冠狀動脈血流情況。若受者出現冠狀動脈嚴重狹窄，行冠狀動脈搭橋治療，其長期存活率可能不受影響。若供體血流動力學不穩(wěn)定且血管活性藥物無法維持或需要長期大劑量藥物維持時，棄用此供心。

3.4 供體感染或中毒 供體感染是心臟移植術后受體早期死亡的主要原因之一。國內專家共識推薦，同時滿足以下條件感染者可考慮為供體：供者為社區(qū)性感染且在96 h 內死亡；供體接受針對致病菌的特異性抗感染治療；供體獲取前多次血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)等均為陰性；供心心功能正常且未發(fā)現感染性心內膜炎。此類供心移植后需連續(xù)血培養(yǎng)1 周，預防性使用廣譜抗生素。有感染證據的，針對病原菌進行特異性治療［4，14］。有研究報道，供體巨細胞病毒（CMV）血清抗體陽性與受體遠期死亡風險增加密切相關［15］。受者移植后在遠期各種微生物感染中以CMV 感染率最高，故棄用CMV 感染的供心。ALTSHULER 等［16］研究認為，丙型肝炎病毒（HCV）陽性供體不影響術后早期生存率。吳敏等［17］研究發(fā)現，乙型肝炎病毒（HBV）陽性供體移植于HBV 陰性受體，術后受體經乙肝免疫球蛋白治療未感染HBV，該研究認為除肝臟移植外，其他實體器官移植時乙型肝炎的傳染性不強。但HBV、HCV 陽性的供心安全性尚不明確。而目前對于使用硫化氫等中毒的供心數據較少，尚需進一步研究。

3.5 供心心肌保護 供心離體后的心肌保護主要有兩個時期：熱缺血時期和冷缺血時期。熱缺血時間是指器官從供體供血停止到冷灌注開始的這段時間，此時間段心臟受損最為嚴重，心臟盡快停跳是此時期心肌保護的重點。本院心臟獲取團隊配合熟練，通常能將熱缺血時間控制在5 min 左右，建議不應超過10 min。冷缺血時間是指供心獲取后冷灌注開始至移植后心臟恢復供血的這段時間，此時間段心臟完全缺血缺氧，目前的心肌保護技術可安全保存供心3～4 h。ISHLT 推薦，供心冷缺血時間一般＜4 h，年輕供心經綜合評估后可＞6 h，但一般不＞8 h。JOHN 等［18］研究報道，年齡≤18 歲的供者供心衰竭與冷缺血時間無明顯相關性，但對于18歲以上的供者來說，冷缺血時間＞4 h 會顯著降低受者的存活率。我們認為，雖然供心管理技術的進步在一定程度上減輕了較長冷缺血時間對供心帶來的負面影響，但盡量縮短冷缺血時間仍然是必要的，建議冷缺血時間＜6 h，僅有少部分心功能極佳且應用極少量正性肌力藥物的年輕供心可忍受較長時間的冷缺血。

綜上所述，供受體最大限度匹配可使心臟移植患者獲益最大；同時，適當放寬供心選擇標準，增加供心數量，將為眾多等待心臟移植患者帶來希望。但應避免盲目擴大使用邊緣供心，從而影響受者的遠期生存率和生活質量。