齊永志，陳偉浩，張春燕，楊金津，樂宇，馮欣桐

1 中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學中心檢驗科，北京 100048；2 中國人民解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心泌尿外科醫(yī)學部；3 中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)學創(chuàng)新研究部

前列腺癌是男性第二大常見惡性腫瘤，多見于50 歲以上人群。前列腺癌在歐美國家的發(fā)病率較高，近年來隨著我國人口老齡化加劇，國內前列腺癌的發(fā)病率呈快速上升趨勢［1-2］。目前，根治性前列腺切除術（RP）是治療局限性及局部進展期前列腺癌最有效的方法［3］，但術后易出現(xiàn)復發(fā)，從而嚴重影響患者預期壽命和生活質量。RP 治療后復發(fā)包括生化復發(fā)、局部復發(fā)和遠處轉移，而生化復發(fā)是前列腺癌發(fā)生局部復發(fā)和遠處轉移的先兆。前列腺癌發(fā)病及術后復發(fā)的危險因素一直是臨床研究的熱點，而血脂異常與前列腺癌的發(fā)病風險增加有關［4-6］，但其與前列腺癌預后關系的研究報道較少。鑒于此，本研究探討了血脂與RP 治療后復發(fā)風險的關系?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015 年1 月—2019 年6 月中國人民解放軍總醫(yī)院收治的前列腺癌患者161 例，均經術后組織病理檢查明確診斷。納入標準：①符合前列腺癌診斷標準，病理類型為腺泡腺癌；②初診；③接受RP 治療；④病歷資料完整。排除標準：①入院前接受其他抗腫瘤治療者；②有遠處轉移者；③血脂檢測前服用調脂藥物者。本研究經中國人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會批準（審批編號：倫理第S2021-364-01 號）。

1.2 前列腺癌預后風險分層及生化復發(fā)判斷 根據D′Amico 風險分層方法，將行RP 治療患者分為預后低風險、中風險、高風險。其中，臨床分期T1～T2a期、前列腺特異性抗原（PSA）＜10 ng/mL 且Gleason 評分≤6 分為低風險；臨床分期T2b 期或PSA 10～20 ng/mL 或Gleason 評分7 分為中風險；臨床分期≥T2c 期或PSA＞20 ng/mL 或Gleason 評分≥8分為高風險。按照《中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》，RP 后連續(xù)2 次PSA≥0.2 ng/mL 并有上升趨勢，即可判定為生化復發(fā)［4］。161例前列腺癌患者中，預后中低風險68 例、高風險93 例；術后隨訪3年，生化復發(fā)45例、未復發(fā)116例。

1.3 資料收集分析 收集所有研究對象的一般資料、實驗室檢查資料、Gleason 評分及臨床分期等臨床資料。其中，一般資料包括年齡、BMI、基礎疾?。ǜ哐獕?、糖尿?。粚嶒炇覚z查資料包括治療前PSA、TC、TG、LDL-C、HDL-C、載脂蛋白A1（ApoA1）、載脂蛋白B（ApoB）、脂蛋白a［Lp（a）］。根據中國國家衛(wèi)生健康委員會的標準，BMI 18.5～＜24 kg/m2為正常、BMI 24～＜28 kg/m2為超重、BMI≥28 kg/m2為肥胖［7］。依據《中國血脂管理指南（2023）》［8］，血脂TC＜5.2 mmol/L、LDL-C＜3.4 mmol/L、TG＜1.7 mmol/L、HDL-C≥1.0 mmol/L、Lp（a）＜300 mg/L 為正常；ApoA1、ApoB 按照生物參考區(qū)間判斷，ApoA1≥1.0g/L、ApoB≤1.1 g/L為正常。根據預后高風險對應標準，將Gleason 評分、臨床分期進行分層。比較預后中低風險者與高風險者、生化復發(fā)者與未復發(fā)者上述臨床資料，將差異有統(tǒng)計學意義的指標納入多因素Logistic 回歸模型，分析行RP 治療患者預后高風險和生化復發(fā)的危險因素。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以±s表示，結果比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，結果比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。危險因素分析采用多因素Logistic回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 行RP 治療患者預后高風險的危險因素 行RP 治療患者預后中低風險者與高風險者臨床資料比較見表1。以行RP 治療患者預后風險（中低風險=0，高風險=1）為因變量，以HDL-C 分層（HDL-C正常=0，HDL-C 異常=1）、Lp（a）（原值錄入）為自變量，納入多因素Logistic 回歸模型，結果發(fā)現(xiàn)，HDL-C異常是行RP 治療患者預后高風險的危險因素（P＜0.05），見表2。

表1 行RP治療患者預后中低風險者與高風險者臨床資料比較

表2 行RP治療患者預后高風險的多因素Logistic回歸分析結果

2.2 行RP 治療后生化復發(fā)的危險因素 行RP 治療后生化復發(fā)者與未復發(fā)者臨床資料比較見表3。以行RP 治療后是否發(fā)生生化復發(fā)（否=0，是=1）為因變量，以表3 中差異有統(tǒng)計學意義的6 項指標｛HDL-C 分層（HDL-C 正常=0，HDL-C 異常=1）、Lp（a）（原值錄入）、Lp（a）分層［Lp（a）正常=0，Lp（a）異常=1］、Gleason 評分（≤7 分=0，≥8 分=1）、PSA（原值錄入）、臨床分期（≤T2b 期=0，≥T2c 期=1）｝為自變量，納入多因素Logistic 回歸模型，其中Lp（a）和Lp（a）分層數(shù)據分別與其他指標進行分析，結果發(fā)現(xiàn)，臨床分期≥T2c 期、高PSA 水平和Lp（a）異常是行RP 治療后生化復發(fā)的危險因素（P均＜0.05），見表4。

表3 行RP治療后生化復發(fā)者與未復發(fā)者臨床資料比較

表4 行RP治療后生化復發(fā)的多因素Logistic回歸分析結果

3 討論

近年來，隨著居民生活水平提高和人口老齡化加劇，我國前列腺癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢。目前，對于局限性前列腺癌可采取主動監(jiān)測、根治性放療和RP等治療，冷凍消融、射頻消融、高能聚焦超聲等低侵襲性治療手段在臨床上亦逐漸應用，但RP仍然是局限性及局部進展期前列腺癌最有效的治療方法［9］。早期前列腺癌患者5 年生存率較高，但約1/3患者治療后會出現(xiàn)復發(fā)、轉移及進展等［10］，從而嚴重影響患者預期壽命和生活質量。

行RP 治療患者預后不良的危險因素一直是臨床研究的熱點。有研究報道，血脂異常與前列腺癌的發(fā)病風險增加有關［4-6］，但這一研究結論存在一定爭議性和不一致性?；A研究證實，LDL-C 可通過激活STAT3 信號通路促進前列腺癌細胞增殖、侵襲和遷移，辛伐他汀治療則可抑制LDL-C 誘導的前列腺癌細胞活性和遷移［11］。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）可通過附著于LDL-C 受體來調節(jié)膽固醇代謝，PCSK9 與包括前列腺癌在內的多種惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展有關，PCSK9抑制劑能夠延緩腫瘤細胞的增殖和侵襲［12］。有學者在前期研究基礎上推測，膽固醇水平升高與腫瘤更高的侵襲性風險有關，但前列腺癌與血脂水平不是直接的定量關系，其對應關系更為復雜，可能與血脂不同組分甚至與HDL-C 亞組的分布不同有關［13］。上述研究結果表明，血脂組分可通過多種生物學機制參與前列腺癌細胞的生長調控，并與前列腺癌患者預后存在一定聯(lián)系。

本研究采用D′Amico 風險分層方法，通過術前PSA、Gleason 評分、臨床分期三項指標預測前列腺癌患者行RP治療后的復發(fā)風險，在此基礎上衍生出多種風險分層方法，但該風險分層方法在國際上仍普遍采用。有研究認為，D′Amico 風險分層與行RP治療患者復發(fā)轉移風險密切相關［14-15］。本研究比較了行RP 治療患者預后中低風險者與高風險者臨床資料，結果顯示，預后高風險者HDL-C 異常率及Lp（a）水平均高于中低風險者；多因素Logistic 回歸分析顯示，HDL-C異常是行RP治療患者預后高風險的危險因素。國內一項臨床研究報道，與非前列腺癌患者比較，前列腺癌患者LDL-C、TC 水平升高，HDL-C 水平降低，并且HDL-C 低水平與前列腺癌高復發(fā)風險有關［16］。但在另一項大樣本量的男性隊列研究中，通過多因素Cox 比例風險回歸分析，未發(fā)現(xiàn)TG、HDL-C 與前列腺癌的發(fā)病風險有顯著關聯(lián)［17］。因此，HDL-C在行RP治療患者預后風險評估中的作用尚不完全清楚，仍需更多的基礎研究和前瞻性隊列研究加以驗證。本研究行RP 治療患者預后高風險者與中低風險者Lp（a）水平比較差異有統(tǒng)計學意義，但在多因素Logistic 回歸分析中經校正后發(fā)現(xiàn)，Lp（a）水平不是行RP治療患者預后高風險的危險因素，但仍可作為備選研究指標。

有研究報道，27%～53%行RP 治療患者會發(fā)生生化復發(fā)［18］。因此，準確評估術后生化復發(fā)風險對前列腺癌治療和預后評估具有重要意義。本研究結果發(fā)現(xiàn)，行RP治療后生化復發(fā)者HDL-C、Lp（a）異常率，Lp（a）、PSA 水平及Gleason 評分≥8 分、臨床分期≥T2c 期比例均高于未復發(fā)者；多因素Logistic 回歸分析顯示，臨床分期≥T2c期、高PSA 水平和Lp（a）異常是行RP 治療后生化復發(fā)的危險因素。術前PSA水平和臨床分期在以往的研究中已被證實是行RP治療后生化復發(fā)的獨立預測因素。Lp（a）與前列腺癌預后關系的研究報道較少，但已有研究證實Lp（a）與前列腺癌存在一定關系?；谟飿颖編斓囊豁椗R床研究顯示，高LDL-C、Lp（a）水平與前列腺癌的發(fā)病風險增加呈正相關［5］?；谌毡竟残l(wèi)生數(shù)據的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，Lp（a）編碼基因區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性與前列腺癌的發(fā)病或死亡可能存在關聯(lián)［6］。人體內Lp（a）水平主要受遺傳因素影響，個體Lp（a）水平相對穩(wěn)定，受性別、年齡、飲食、環(huán)境等影響較小，其穩(wěn)定性優(yōu)于其他血脂成分。Lp（a）作為心血管疾病的獨立危險因素在臨床上已得到廣泛認可，如能確定為RP 治療后復發(fā)的危險因素，在前列腺癌患者預后評估中將發(fā)揮更大作用。

綜上所述，血脂中HDL-C、Lp（a）異常與行RP治療患者預后高風險及生化復發(fā)有關。但本研究為回顧性病例對照研究，存在一定的局限性，如本研究為單中心研究、樣本量相對較小。血脂與行RP治療患者預后高風險及生化復發(fā)具體的內在聯(lián)系，仍需進一步研究。