王寶貝

張 慧1,3

劉宇松1

陳洪彬1,2

郭鳳仙1,2

鄭宗平1,2

(1. 泉州師范學(xué)院海洋與食品學(xué)院福建省海洋藻類(lèi)活性物質(zhì)制備與功能開(kāi)發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,福建 泉州 362000;2. 近海資源生物技術(shù)福建省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,福建 泉州 362000;3. 福建農(nóng)林大學(xué)食品科學(xué)學(xué)院,福建 福州 350002)

高血壓是一種全球性的高發(fā)性心血管疾病,是引起中風(fēng)、心肌梗死、心臟病等并發(fā)癥的主要危險(xiǎn)因素。當(dāng)前,全球高血壓人數(shù)已超過(guò)10億人,其中中國(guó)高血壓患者占比高達(dá)23.2%。并且,這個(gè)數(shù)字還在持續(xù)增加,預(yù)計(jì)2025年全球高血壓人數(shù)將達(dá)到16億人[1-2]。人體主要通過(guò)腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(the renin angiotensin aldosterone systemm,RAAS)和激肽—一氧化氮系統(tǒng)(kinin-nitric oxide system,KNOS)共同調(diào)節(jié)血液循環(huán)維持血管系統(tǒng)的血壓[3]。其中,RAAS控制血管收縮程度,KNOS控制血管舒張程度。當(dāng)前臨床上治療高血壓的藥物多為針對(duì)RAAS靶點(diǎn)開(kāi)發(fā),比如:卡托普利、依那普利和賴(lài)諾普利等治療高血壓的藥物正是血管緊張素-Ⅰ-轉(zhuǎn)換酶(angiotensin-I-converting enzyme,ACE)抑制劑[4],阿利吉侖則是通過(guò)抑制腎素活性來(lái)降低血壓[5]。這些化學(xué)合成的藥物多有一定的不良反應(yīng),長(zhǎng)期使用會(huì)引起干咳、皮疹、味覺(jué)障礙、腎功能損傷等癥狀[6]。

生物活性肽由短的氨基酸序列組成,結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、生物穿透性好、易于被細(xì)胞吸收,且不容易與其他藥物分子結(jié)合而產(chǎn)生不良反應(yīng)。研究[6]表明,許多食源性蛋白來(lái)源的多肽具有抗氧化、抗菌、降血壓、降血脂等生物活性。自20世紀(jì)80年代報(bào)道牛酪蛋白酶解物中具有ACE抑制活性可以用于預(yù)防或者治療高血壓后,降血壓肽開(kāi)始受到關(guān)注,關(guān)于降血壓肽的篩選鑒定、制備、作用機(jī)制和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)等的研究越來(lái)越多。中國(guó)對(duì)降血壓肽的研究起步較晚,繼國(guó)家“九五”規(guī)劃將降血壓肽列入攻關(guān)課題之后,科研工作者對(duì)降血壓肽開(kāi)展了廣泛的研究[7]。分別在中國(guó)知網(wǎng)及Web of Science上檢索2000年以來(lái)文中出現(xiàn)“降血壓肽”和“antihypetension peptide”的文章,匯總?cè)鐖D1所示?？梢?jiàn),2006年以后國(guó)內(nèi)外有關(guān)降血壓肽的研究報(bào)道快速增加,2011年以后每5年發(fā)表的文章數(shù)量保持在700篇左右。說(shuō)明自2006年以來(lái),國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)降血壓肽的研究一直保持較高的熱度。

圖1 2000年以來(lái)國(guó)內(nèi)外發(fā)表降血壓肽相關(guān)論文情況

降血壓肽的來(lái)源廣泛,陸生動(dòng)植物、水生動(dòng)植物等均有發(fā)現(xiàn)具有降血壓功效的多肽(表1)。

表1 多肽的降血壓作用效果

當(dāng)前,已有大量具有降血壓活性的生物肽被分離鑒定,部分已被證實(shí)能夠有效降低自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneous hypertensive rats,SHR)的血壓,比如Pan等[22]從螺旋藻蛋白水解物中分離純化得到兩條三肽(IQP和VEP)對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠具有明顯的降血壓作用。來(lái)源于牛奶酪蛋白的IPP、VPP和LPP(俗稱(chēng)乳源三肽)已通過(guò)臨床試驗(yàn),被證實(shí)能夠有效降低高血壓患者的血壓,并且對(duì)正常血壓者的血壓無(wú)影響[25]。天然來(lái)源的降血壓肽因?yàn)閬?lái)源豐富、毒副作用小而引起了廣泛關(guān)注。雖然近年來(lái)關(guān)于降血壓肽的制備、分離鑒定等的研究報(bào)道已有不少[26-28],但對(duì)這些多肽降血壓機(jī)制的歸納總結(jié)卻較少。文章對(duì)近年來(lái)天然來(lái)源的降血壓肽的作用機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié),以期為今后開(kāi)發(fā)降血壓肽的相關(guān)產(chǎn)品提供參考。

1 以RAAS系統(tǒng)通路為靶點(diǎn)調(diào)節(jié)血壓

1.1 ACE/Ang Ⅱ/AT1R信號(hào)通路

RAAS系統(tǒng)首先將腎臟中的腎素原轉(zhuǎn)化為腎素,并將其釋放到血液中。然后,血液中的腎素刺激血管緊張素原使其釋放血管緊張素Ⅰ (angiotensin Ⅰ,Ang Ⅰ),Ang Ⅰ經(jīng)ACE催化裂解為具有活性的Ang Ⅱ,Ang Ⅱ與其Ⅰ型受體(angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1R)結(jié)合引起血管收縮[29](圖2)。Ang Ⅱ還能刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌醛固酮,增加腎臟循環(huán)血量,進(jìn)而導(dǎo)致血壓升高[30]。過(guò)度活躍的RAAS系統(tǒng)是引起原發(fā)性高血壓的主要原因。減少血管收縮因子Ang Ⅱ的生成是治療原發(fā)性高血壓的常用方法。因此,Ang Ⅱ生成的兩個(gè)關(guān)鍵酶,腎素和ACE,常被作為食源性降高血壓多肽的靶點(diǎn)。此外,由于Ang Ⅱ需要與其受體AT1R結(jié)合才能發(fā)揮收縮血管的作用,因此AT1R抗結(jié)劑可以通過(guò)阻礙Ang Ⅱ與其受體結(jié)合,起到降血壓的功效。

圖2 RAS和KNOS對(duì)血壓的調(diào)節(jié)機(jī)制

1.1.1 抑制ACE活性 ACE是一種鋅金屬蛋白酶,不僅可以刺激Ang Ⅰ生成Ang Ⅱ引起血壓收縮,還能使緩激肽失活減少NO的生成,減弱血管擴(kuò)張能力。抑制ACE不僅可以減少Ang Ⅱ的生成緩解血管收縮,還有利于NO的生成促進(jìn)血管舒張,起到降血壓的雙重效果。因此,ACE常被作為臨床上治療高血壓的靶點(diǎn)。目前報(bào)道的食源性抗高血壓肽多是以ACE作為靶點(diǎn),其來(lái)源廣泛。馬尾藻[21]、南極磷蝦[17]、鮑魚(yú)副產(chǎn)物[18]等來(lái)源的ACE抑制肽均被證實(shí)能不同程度地降低SHR大鼠的血壓。比如,來(lái)源于新西蘭白兔肉的一種ACE抑制四肽WGAP,其對(duì)ACE的半抑制濃度(half maximal inhibitory concentration,IC50)為140.70 μmol/L。將其給高血壓大鼠灌胃,劑量100 mg/kg,4 h后高血壓大鼠的收縮壓和舒張壓分別降低了5.69,3.81 kPa[31]。Krichen等[32]從蝦蛋白中分離鑒定出4種ACE抑制肽,分別為SSSKAKKMP、HGEGGRSTHE、WLGHGGRPDHE和WRMDIDGDIMISEQEAHQR。

多肽的一級(jí)結(jié)構(gòu)即氨基酸序列是決定其ACE抑制活性的重要因素。C末端含Val、Trp、Ile、Phe、Met、Tyr和Ala等疏水氨基酸或芳香族氨基酸的多肽往往表現(xiàn)出更好的ACE抑制活性[36]。Chen等[37]從核桃蛋白中篩選到3種新的ACE抑制肽(GVVPHN、EHSLDPLK和KTLLNFGPN),其中ACE抑制活性最高的多肽GVVPHN,疏水氨基酸物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)高達(dá)50%。這也表明疏水性作用力在抑制肽和ACE分子的相互作用中起著重要作用。Xie等[23]從小球藻中篩選了兩條具有高ACE抑制活性的多肽TTW和VHW,其IC50值分別為(0.61±0.12),(0.91±0.31) μmol/L,這兩條多肽的C末端均為色氨酸。此外,分子量大小是影響多肽生物活性的另一因素。與大分子肽相比,小分子肽更容易與ACE活性位點(diǎn)結(jié)合形成復(fù)合物,更有效地抑制ACE活性[38]。

1.1.2 抑制腎素活性 雖然抑制ACE可以較好地降低高血壓,但會(huì)引起Ang Ⅰ的積累導(dǎo)致激肽代謝紊亂,進(jìn)而使患者產(chǎn)生口干、血管神經(jīng)性水腫等副作用。分泌腎素是RAAS調(diào)控血壓的第一步,是誘導(dǎo)血管緊張素原釋放Ang Ⅰ的關(guān)鍵步驟。抑制腎素活性可以從源頭上減少Ang Ⅱ的生成,避免抑制ACE引起的副作用。已有研究發(fā)現(xiàn),菜籽粕[39]、火麻籽[40]、亞麻籽[41]、豌豆[42]等植物種子來(lái)源的生物活性肽具有抑制腎素活性的功效。何榮[43]從菜籽粕蛋白中分離得到一條抑制腎素催化活性的四肽(RALP),體外IC50為(0.97±0.04) mmol/L。用其給SHRs灌胃24 h,劑量30 mg/kg BW,可以使大鼠收縮壓降低2.13 kPa。此外,動(dòng)物肌肉、血清蛋白、藻類(lèi)[44]等來(lái)源的多肽也被發(fā)現(xiàn)具有抑制腎素活性的功效。Lafarga等[45]用木瓜蛋白酶水解牛血清蛋白,其中相對(duì)分子質(zhì)量<1 000的蛋白水解物可以使SHRs的收縮壓在8 h內(nèi)降低(4.30±0.48) kPa。進(jìn)一步對(duì)該水解物進(jìn)行質(zhì)譜分析,從中篩選得到一條對(duì)腎素活性有很好抑制功效的三肽,其對(duì)腎素的半抑制濃度為(7.29±0.16) mmol/L,該多肽同時(shí)對(duì)ACE-I也有抑制作用。Fitzgerald等[44]用木瓜蛋白酶水解紅藻(Palmariapalmata)蛋白,并從中分離出具有抑制腎素活性和ACE活性的多肽IRLIIVLMPILHA。該多肽可以使SHRs大鼠的收縮壓降低4.40 kPa,其降血壓效果比卡托普利更佳[45]。

腎素是由335個(gè)氨基酸組成的糖基化天冬氨酸蛋白酶,具有高度的專(zhuān)一性,僅以腎素原作為底物[46]。腎素抑制肽一般是通過(guò)與腎素的天冬氨酸殘基(Asp32、ASP35)或活性位點(diǎn)S3的亞基結(jié)合,起到抑制其活性的作用。研究[41]表明,多肽的N末端為亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸等脂肪族氨基酸殘基或者是C末端為苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸Tyr等芳香族氨基酸殘基的小分子肽腎素抑制活性更佳。這可能與腎素的獨(dú)特空間結(jié)構(gòu)有關(guān),其C端和N端結(jié)構(gòu)域形成一個(gè)深邃的裂縫,與該位點(diǎn)結(jié)合的多肽相對(duì)分子質(zhì)量足夠小才能進(jìn)入裂縫。He等[39]從油菜籽中分離得到了3條活性較佳的腎素抑制肽均為小分子的二肽,Leu-Tyr,Ile-Trp和Thr-Phe,其半抑制濃度分別為1.8,2.3,3.7 mmol/L。目前被報(bào)道物質(zhì)中活性最佳的腎素抑制肽的體外半抑制濃度為0.054 mmol/L,也是小分子的三肽(Trp-Tyr-Thr),來(lái)自于火麻仁籽[47]。此外,研究[48]表明,疏水性較強(qiáng)的多肽也具有很好的抑制腎素活性,疏水性作用力也是抑制肽與腎素結(jié)合的重要相互作用力之一,一些疏水性較強(qiáng)的多肽也表現(xiàn)出很好的腎素抑制活性,比如Gly-His-Ser,其IC50為1.09 mmol/L。疏水性較強(qiáng)的抑制肽可能更傾向于通過(guò)ACE/Ang Ⅱ/AT1R信號(hào)通路調(diào)節(jié)血壓。

1.1.3 抑制AT1R或激活A(yù)T2R 由于腎素原在與細(xì)胞表面受體結(jié)合時(shí)也能表現(xiàn)出與腎素類(lèi)似的活性,因此抑制腎素活性并無(wú)法完全抑制Ang Ⅱ的形成。在RAAS的下游,Ang Ⅱ的Ⅰ型受體(AT1R)和Ⅱ型受體(angiotensin Ⅱ type 2 receptor,AT2R)負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)生理效應(yīng),Ang Ⅱ通過(guò)AT1R在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)發(fā)揮收縮血管的作用,通過(guò)AT2R調(diào)節(jié)血管擴(kuò)張的同時(shí)抑制腎小球旁細(xì)胞腎素的合成[49]。選擇性阻斷AT1R可以從Ang Ⅱ的終端抑制其誘導(dǎo)血管收縮,并且不會(huì)引起與緩激肽降解相關(guān)的副作用。這種能選擇性阻斷AT1R的物質(zhì)被稱(chēng)作Ang Ⅱ受體拮抗劑(Ang Ⅱ receptor blockers,ARB),臨床上使用的氯沙坦正是利用這一原理來(lái)治療高血壓。食源性多肽除了通過(guò)抑制ACE、腎素活性降低高血壓外,還可以通過(guò)直接阻斷AT1R起到降血壓的作用。Chen等[50]發(fā)現(xiàn),蛋清水解物可有效降低SHRs的血壓,并從該蛋清水解物中分離鑒定得到其抗高血壓的主要成分為多肽ITKPNDVYS,該多肽通過(guò)降低血管平滑肌細(xì)胞AT1R水平達(dá)到降低血壓的功效。另外,Cao等[51]發(fā)現(xiàn),牛骨明膠的堿性蛋白酶水解物不僅能直接抑制ACE活性,還能使心肌組織中的AT1R下調(diào)、AT2R上調(diào),通過(guò)抑制ACE/Ang Ⅱ/AT1R通路和激活A(yù)ng Ⅱ/AT2R通路的共同作用,使成年雄性SHRs大鼠的血壓降低。

1.2 激活A(yù)CE2/Ang (1-7)/MasR信號(hào)通路

ACE2是ACE的一種同源酶,該酶不僅能夠催化Ang Ⅱ降解為Ang (1-7),Ang (1-7)通過(guò)Mas受體(mas receptor,MasR)起血管舒張作用[4],還能催化Ang Ⅰ生成Ang (1-7)的前體Ang(1-9),進(jìn)而形成更多的MasR[52],該通路被稱(chēng)為ACE2/Ang (1-7)/MasR信號(hào)通路?？梢?jiàn),提高ACE2的表達(dá)可以減少Ang Ⅱ的積累降低血管收縮程度,還能通過(guò)MasR的過(guò)表達(dá)促進(jìn)血管舒張,達(dá)到雙重的降血壓效果。ACE2自2000年被發(fā)現(xiàn)以來(lái),即引起廣泛關(guān)注,被認(rèn)為是治療高血壓的有效靶點(diǎn)之一。已有研究[52-53]發(fā)現(xiàn),食源性多肽可以通過(guò)刺激ACE2和MasR的轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平降低SHRs血壓。鈍頂螺旋藻中分離得到的多肽Ile-Gln-Pro和Val-Glu-Pro可以通過(guò)上調(diào)ACE2和MasR的mRNA水平而降低SHRs的血壓[22]。Liao等[53]從血清蛋白中分離得到一種三肽(IRW)可以有效降低SHRs的血壓。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),該多肽可以促進(jìn)ACE2和MarS的表達(dá),同時(shí)排除了該多肽對(duì)ACE, AT1R和AT2R的作用,從而確定IRW確實(shí)是通過(guò)激活A(yù)CE2/Ang (1-7)/MasR信號(hào)通路降低SHRs的血壓。IRW在體內(nèi)作為ACE2激活劑的機(jī)制包括增強(qiáng)內(nèi)皮依賴(lài)性血管松弛和減少血管炎癥。

2 以KNOS通路為靶點(diǎn)調(diào)節(jié)血壓

KNOS是控制血管舒張程度的調(diào)節(jié)系統(tǒng)。如圖2所示,在血管內(nèi)皮中,緩激肽激活一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthasee,eNOS)催化精氨酸生成NO,NO激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶催化三磷酸鳥(niǎo)苷(guanosine triphosphate,GTP)生成5′-環(huán)鳥(niǎo)苷酸(5′-cyclic-guanosine monophosphate,cGMP)并激活cGMP依賴(lài)性激酶,進(jìn)而誘導(dǎo)血管舒張[54]?？梢?jiàn),提高eNOS活性可以直接提高NO的生成量,進(jìn)而促進(jìn)血管舒張,達(dá)到降低血壓的目的。eNOS的活性受到其序列中某些氨基酸殘基的磷酸化和去磷酸化的影響。研究[55]發(fā)現(xiàn),心血管疾病患者體內(nèi)的eNOS起催化作用的絲氨酸殘基的磷酸化水平較低,且其MAPK、蛋白激酶B、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性蛋白激酶II(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II,CaMK-II)等eNOS相關(guān)的磷酸化激酶水平也很低。因此,理論上通過(guò)修飾eNOS這些位點(diǎn)可以提高其活性。

2.1 PI3K /Akt/eNOS 信號(hào)通路

研究[4]表明,磷脂酰肌醇-3-磷酸激酶(phosphatidylinositiol-3-phosphate kinase,PI3K)可以激活A(yù)kt,磷酸化eNOS的催化殘基(Ser1 177或Ser1 179)提高eNOS的活性,從而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮平滑肌松弛,降低血壓,此即“PI3K /Akt/eNOS 信號(hào)通路”(圖3)。來(lái)源于牙鲆魚(yú)糜的3種肽IVDR、WYK和VASVI能促進(jìn)Akt和eNOS的磷酸化,顯著促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)中NO的生成。將上述多肽給SHRs口服,可以有效降低SHRs的血壓,發(fā)揮抗高血壓活性[56]。Lin等[57]從牦牛乳酪蛋白中分離出的肽KYIPIQ也能通過(guò)提高eNOS活性促進(jìn)HUVECs中NO的釋放,起到血管舒張的作用。Carrizzo等[58]發(fā)現(xiàn),來(lái)源于螺旋藻的肽GIVAGDVTPI能引起離體SHRs腸系膜動(dòng)脈的血管舒張。使用藥理抑制劑在功能和分子水平上對(duì)細(xì)胞內(nèi)通路進(jìn)行表征,結(jié)果表明,GIVAGDVTPI作用于PI3K/Akt細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路促進(jìn)eNOS磷酸化,增加NO釋放。另外,抑制eNOS可消除GIVAGDVTPI誘發(fā)的SHRs和Wistar-Kyoto正常大鼠的血管舒張,表明NO是GIVAGDVTPI誘發(fā)血管舒張的決定因素。

圖3 PI3K/Akt/eNOS信號(hào)通路和L型Ca2+通道的阻斷機(jī)制

2.2 PPAR-γ/caspase3/MAPK/eNOS信號(hào)通路

研究[59]發(fā)現(xiàn),過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPAR-γ)的活化,能夠減輕氧化應(yīng)激和炎癥,抑制血管收縮以及α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)、RhoA、活性半胱天冬酶-3的表達(dá),同時(shí)提高eNOS水平,促進(jìn)血管舒張,該機(jī)制稱(chēng)作“PPAR-γ/caspase3/MAPK/eNOS信號(hào)通路”(圖4)。因此,PPAR-γ被視為血壓調(diào)節(jié)的新靶點(diǎn)。Ngo等[60]用鰩魚(yú)皮明膠堿性蛋白酶水解物給SHRs灌胃20 d后,發(fā)現(xiàn)大鼠的收縮壓(systolic blood pressure,SBP)顯著降低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)該水解物通過(guò)激活PPAR-γ抑制內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)、α-SMA、RhoA、活性半胱天冬酶-3和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)的表達(dá),進(jìn)而使肺中eNOS活性增強(qiáng)。此外,從水解物中分離的兩種肽LGPLGHQ和MVGSAPGVL還具有明顯的ACE抑制作用。可見(jiàn),鰩魚(yú)皮明膠水解物是通過(guò)PPAR-γ/caspase3/MAPK/eNOS信號(hào)通路和ACE抑制途徑共同發(fā)揮抗高血壓作用。

圖4 PPAR-γ對(duì)血壓的調(diào)節(jié)機(jī)制

2.3 阻斷L型Ca2+通道

鈣通道功能是血管肌膜興奮的基礎(chǔ),并賦予血管顯著的電壓敏感性。細(xì)胞內(nèi)Ca2+與鈣調(diào)蛋白(calmodulin,Cd)形成Ca2+-Cd復(fù)合物,該復(fù)合物通過(guò)抑制eNOS刺激血管收縮。因此,阻斷L型Ca2+通道抑制鈣流入細(xì)胞內(nèi),可以減少Ca2+-Cd復(fù)合物的生成,從而抑制血管收縮,達(dá)到降低血壓的目的[61],如圖3所示。伍強(qiáng)[62]發(fā)現(xiàn)靈芝菌絲ACE抑制肽通過(guò)促進(jìn)eNOS磷酸化生成NO,NO自由擴(kuò)散至鄰近的血管平滑肌細(xì)胞中,結(jié)合并激活NO受體——可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(soluble guanylyl cyclase,sGC),進(jìn)而催化GTP生成第二信使cGMP,cGMP進(jìn)一步激活PK-G,從而激活細(xì)胞膜上鈣泵,導(dǎo)致胞內(nèi)游離Ca2+排除胞外,發(fā)揮降血壓功效。因此,抗高血壓肽作為鈣通道阻滯劑與血管壁和心肌中的電壓門(mén)控鈣通道相互作用,導(dǎo)致血管擴(kuò)張[63]。

3 抑制內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶活性

ET-1的過(guò)度表達(dá)是動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓等心血管疾病的內(nèi)源性因素之一。ET-1可以促使血管收縮,尤其是引起冠狀動(dòng)脈的強(qiáng)烈收縮,進(jìn)而引起血壓升高。腎上腺素、ACE、胰島素及血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷或物理?yè)p傷都能促進(jìn)ET-1的產(chǎn)生[64]。內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶(endothelin converting enzyme,ECE)在血壓調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用,其催化大分子內(nèi)皮素生成ET-1,ET-1與ET受體結(jié)合后誘導(dǎo)包括血管收縮在內(nèi)的一系列生理效應(yīng)。因此,ECE抑制劑和ET受體競(jìng)爭(zhēng)劑可以作為治療高血壓治療的靶點(diǎn)。已有研究[65-66]從鰹魚(yú)肉、牛肉及乳鐵蛋白等的多肽水解物中發(fā)現(xiàn)具有ECE抑制活性的多肽,可以通過(guò)抑制ECE來(lái)減少ET-1的釋放。Zheng等[21]從馬尾藻中分離得到一種多肽(RWDISQPY),發(fā)現(xiàn)其可以通過(guò)抑制ACE活性或保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免受氧化應(yīng)激來(lái)減少ET-1的分泌,從而發(fā)揮抗高血壓作用。Zhao等[64]分別用50,100,200 μmol/L的南極磷蝦多肽(AKP1、AKP3、AKP6和AKP7)處理HUVECs 24 h,HUVECs中ET-1的生成顯著降低,NO的生成以濃度依賴(lài)性方式顯著增加。以上均表明多肽可能通過(guò)影響ET-1和NO系統(tǒng)來(lái)發(fā)揮抗高血壓作用。

4 結(jié)論和展望

食源性降血壓肽在治療和預(yù)防高血壓方面的作用在人體內(nèi)、體外已得到了不同程度的驗(yàn)證。食源性降血壓肽主要通過(guò)基于腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的ACE/Ang Ⅱ/AT1R信號(hào)通路和ACE2/Ang (1-7)/MasR信號(hào)通路,以及以激肽—一氧化氮系統(tǒng)通路為靶點(diǎn)的PI3K/Akt/eNOS信號(hào)通路、PPAR-γ/caspase3/MAPK/eNOS信號(hào)通路和L型Ca2+通道調(diào)節(jié)血壓。此外,也有部分多肽通過(guò)抑制內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶活性降低血壓。降血壓肽的效果和作用機(jī)制主要取決于其氨基酸序列,而氨基酸序列主要決定于原料的種類(lèi)和多肽的制備方法等。當(dāng)前關(guān)于多肽作用機(jī)制的研究多是以單一多肽為研究對(duì)象,對(duì)混合多肽的作用機(jī)制的研究較少。鑒于多肽通過(guò)不同信號(hào)通路調(diào)節(jié)血壓,今后可以理性設(shè)計(jì)復(fù)配多肽使之同時(shí)作用于2條或者2條以上的信號(hào)通路,研究其降血壓功效是否得到增強(qiáng)。