吳洪瀚,范青洪,瓦慶德

(遵義醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 骨科,貴州 遵義 563006)

近年來,我國前列腺癌(prostate cancer,PCa)發(fā)病率逐步增加[1]。晚期PCa患者大約有80%發(fā)生骨轉移,而PCa發(fā)生骨轉移后常出現(xiàn)骨痛、脊髓壓迫及病理性骨折等嚴重并發(fā)癥,且近一半的患者生存期僅有30～35月[2-3]。隨著醫(yī)療水平的不斷發(fā)展,治療方法也得到顯著改進,PCa骨轉移患者癥狀得以緩解,同時生存率也得到提高[3]。本文總結了目前常用的治療措施及其相關機制,以期為PCa骨轉移的患者選擇更合適的治療方法提供參考。

1 藥物治療

針對PCa骨轉移的患者,藥物治療能起到預防或延遲骨痛、脊髓壓迫等骨相關事件(skeletal related events,SREs)的作用,并且可以延長患者的生存時間,提高患者的生活質量。本文介紹了針對骨轉移患者的鎮(zhèn)痛藥物、一線骨改良藥物以及治療基礎的內分泌藥物治療。

1.1 鎮(zhèn)痛藥物治療 晚期PCa骨轉移患者常發(fā)生骨痛,嚴重的骨痛常影響患者生活質量。研究表明,約有60%～75%的PCa骨轉移患者,在確診時出現(xiàn)不同程度的骨痛,給患者的日常帶來極大的干擾[4]。目前,針對PCa骨轉移患者疼痛的處理原則應遵循不同部位及其特點,采取合適的鎮(zhèn)痛策略[1]。而鎮(zhèn)痛藥物的選擇也應按照WHO癌癥疼痛治療的基本原則,按照階梯給藥、按時給藥及個體化給藥原則[1]。

目前的鎮(zhèn)痛藥物有阿片類及非甾體抗炎藥物等,臨床上常通過采用數(shù)字評分法對疼痛程度進行分類,以選擇合適的藥物。若數(shù)字評分≤3分為輕度疼痛,該類患者可選用非甾體抗炎藥物;若數(shù)字評分為3～7分為中度疼痛,該類患者可選用弱阿片類藥物或低劑量阿片類藥物,并且還可聯(lián)合使用非甾體抗炎藥物進行輔助治療;若數(shù)字評分≥7分為重度疼痛,該類患者常使用強阿片類藥物并聯(lián)合使用非甾體抗炎藥進行輔助治療[5]。除了上述藥物,研究發(fā)現(xiàn)骨改良藥物如唑來膦酸及地舒單抗等均可延緩骨痛的加重,并可降低阿片類藥物的使用比例。同時抗驚厥藥物、抗抑郁藥物及皮質激素等輔助鎮(zhèn)痛藥物也可達到一定的治療效果[1]。

1.2 骨改良藥物治療 骨改良藥物主要是緩解由于骨轉移而引起的SREs事件,是一類藥物的總稱。目前主要包括雙膦酸鹽及地舒單抗兩類藥物。雙膦酸鹽通過誘導破骨細胞凋亡來阻止破骨細胞骨吸收。研究表明,雙膦酸鹽通過抑制腫瘤自種、腫瘤相關血管生成和腫瘤相關巨噬細胞向腫瘤的募集來直接抗腫瘤活性[6]。RANKL通路已被證實與PCa骨轉移相關,地舒單抗可通過抑制破骨細胞RANKL的活性,從而達到抑制骨轉移目的[7]。

1.2.1 唑來膦酸 唑來膦酸(zoledronic acid,ZA)是第三代雙膦酸鹽藥物,由于其在骨中的高生物利用度,目前被推薦用于治療各種實體瘤的骨轉移[8-9]。由于ZA抑制甲羥戊酸途徑的基石酶法尼基焦磷酸合酶,使該途徑無法異戊烯化,最終抑制蛋白質向細胞內轉運,進一步導致破骨細胞凋亡[10-11]。此外,ZA還能通過影響腫瘤細胞生長、粘附、侵襲和血管生成,以發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。但使用ZA會導致患者出現(xiàn)低鈣血癥、低磷血癥、腎功能損害和下頜骨壞死等不良反應發(fā)生,因此在使用期間還需密切監(jiān)測患者病情變化,同時給予對癥治療。Suominen等[13]研究發(fā)現(xiàn),ZA與223Ra及醋酸阿比特龍聯(lián)用后可能會增加非病理性骨折的風險。針對ZA的使用時間間隔,Himelstein等[9]進行了一項隨機對照實驗,在4周及12周予患者注射ZA,通過SREs的發(fā)生率觀察組間療效差異,結果為每4周給藥組SREs發(fā)生率29.5%,每12周給藥組為28.6%,與既往報道的SREs發(fā)生率一致,結果表明延長ZA的使用時間可能是一種可以接受的治療方式。目前臨床上ZA主要針對骨轉移合并SREs的患者使用,通過降低患者SREs的發(fā)生率,改善患者的生存質量[5]。

1.2.2 阿侖膦酸鈉 阿侖膦酸鈉(alendronate,ALN)于1995年首次獲得FDA批準,是目前醫(yī)學領域使用最多的雙膦酸鹽藥物之一[14]。其作用機制與ZA相似,通過靶向法尼基焦磷酸合酶來影響破骨細胞的代謝[15]。Damasco等[16]制備了一種ALN耦合劑,通過構建裸鼠皮下成瘤模型,觀察ALN骨靶向治療效果,結果表明該耦合劑可成功靶向治療PCa骨轉移,具有較大的治療潛力,但該研究僅應用于動物研究,其對PCa骨轉移患者的療效仍需更多試驗驗證。Long等[17]制備了搭載ALN的聚合物膠束,通過體內、外試驗發(fā)現(xiàn),該聚合物膠束能夠靶向至骨轉移區(qū)至有效劑量,從而抑制腫瘤生長,延長生存時間。ALN主要不良反應包括乏力、惡心、嘔吐及骨骼疼痛等[6]。

1.2.3 地舒單抗 地舒單抗(Denosumab,Dmb)作為有效的破骨細胞骨吸收抑制劑[18],其半衰期大約為26 d,且不會在骨中積累或持續(xù)存在[19]。Dmb是特異性靶向活化因子配體的單克隆抗體,通過抑制特異性靶向活化因子配體與其受體的結合,從而影響破骨細胞激活,導致破骨細胞的分化、活性和存活率降低,最終阻斷腫瘤的促溶骨與溶骨促腫瘤效應的惡性循環(huán)[18]。Dmb具有很多優(yōu)點:首先,由于Dmb既降低腫瘤對骨組織的損傷,也減少腫瘤向骨外組織的轉移,因此延緩了SREs事件及骨轉移發(fā)生過程[20];其次,Dmb能顯著降低臨床骨折風險以及與PCa治療相關的骨質疏松癥,在接受治療的患者中,骨轉換和骨折的生化標志物也顯著降低[18]。Dmb同ZA一樣,也可導致下頜骨壞死的發(fā)生,Kang等[21]研究表明,Dmb導致下頜骨壞死發(fā)生率與ZA相似。有研究將Dmb與ZA進行了比較,雖然Dmb組和ZA組的總生存率沒有顯著差異,但是Dmb將首次SREs的發(fā)生時間延遲了8.21個月,在時間上優(yōu)于ZA,并且風險降低了17%[20]。另有研究表明,Dmb組患者不良反應均高于ZA組,低鈣血癥發(fā)生率為13%[22]。

ZA、ALN、Dmb均為治療PCa骨轉移的藥物。其中Dmb在降低SREs方面較ZA稍有優(yōu)勢,原因可能是與其更加精準的作用機制有關。但在治療的安全性方面,兩種類型的藥物均會產(chǎn)生不同的副作用,如ZA與Dmb導致下頜骨壞死,ALN導致骨痛,并且ZA還可能導致患者腎功能發(fā)生損壞,因此對于特定的患者,如腎功能損害或鈣代謝異常,選擇合適的藥物更為重要,應針對患者個人情況進行個性化治療。

1.3 內分泌藥物治療 內分泌治療是PCa骨轉移治療中的基本治療方式,包括促性腺激素釋放激素拮抗劑地加瑞克、黃體化激素釋放激素類似物戈舍瑞林等。在過去的數(shù)十年里,成為了雄激素剝奪療法的主要形式,是治療轉移性PCa的標準治療方案。但患者最終會發(fā)展為去勢抵抗性PCa。

研究表明,在雄激素剝奪療法的基礎上,于治療早期增加新型內分泌藥物如醋酸阿比特龍、恩雜魯胺、阿帕他胺及達羅他胺等,可延長轉移性激素敏感性PCa患者的總生存期[23]。目前雄激素剝奪療法與醋酸阿比特龍、恩雜魯胺、阿帕他胺聯(lián)用已成為轉移性激素敏感性PCa的一線治療方法[24]。

1.3.1 醋酸阿比特龍 醋酸阿比特龍是CYP17的選擇性雄激素生物合成抑制劑,可抑制腎上腺和腫瘤細胞內來源的雄激素合成,最終抑制轉移性去勢抵抗性PCa進展[25]。轉移性去勢抵抗性PCa的患者在進行化療前,若先使用醋酸阿比特龍,對于疾病進展可起到有效的延緩作用,并且能延長患者的生存期[26]。一項Ⅲ期研究發(fā)現(xiàn),醋酸阿比特龍在治療轉移性激素敏感性PCa患者方面優(yōu)于單用雄激素剝奪治療及雄激素剝奪治療+傳統(tǒng)內分泌藥物治療[27]。研究表明,與安慰劑組相比,醋酸阿比特龍組的死亡風險降低,醋酸阿比特龍組的中位總生存期為34.7個月,安慰劑組為30.3個月[26]。有研究將醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松與多西他賽聯(lián)合潑尼松進行對比,證實了阿比特龍組在縮小原發(fā)灶及骨轉移灶上效果更明顯,且在降低前列腺特異抗原以及改善前列腺梗阻等方面,阿比特龍組也表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢[28]。有研究將醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療轉移性去勢抵抗性患者,通過治療后復查全身骨掃描發(fā)現(xiàn),全身未見明顯新增骨轉移灶[29]。該研究結果可認為醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療可能會延緩骨轉移發(fā)生。但該研究樣本量較少,仍需大量試驗證實。醋酸阿比特龍可能會引起心血管疾病、急性腎損傷及肝損傷,而作為雄激素受體拮抗劑恩雜魯胺,在合并有心血管疾病的患者中使用可能更為安全[30]。

1.3.2 恩雜魯胺 恩雜魯胺是一種新型的強效雄激素受體拮抗劑,其能結合雄激素受體(androgen receptor,AR),阻斷雄激素與受體之間發(fā)生結合,最終抑制腫瘤細胞生長和繁殖[31]。Guerrero等[28]在小鼠模型中發(fā)現(xiàn),恩雜魯胺能誘導腫瘤縮小,而在去勢抵抗性PCa細胞模型中,其不僅能有效抑制雄激素與AR的結合,而且能抑制核易位以及AR配體復合物與DNA的結合,進而抑制AR靶基因的轉錄。一項Ⅲ期試驗通過對1 199人使用恩雜魯胺進行治療,研究指標包括其是否延緩首次SREs的發(fā)生時間,結果表明較安慰劑組相比,恩雜魯胺組延緩了首次SREs發(fā)生時間(16.7vs13.3月)[32]。Beer等[33]發(fā)表的Ⅲ期臨床試驗顯示,恩雜魯胺不僅延緩首次化療的開始時間,同時降低轉移性去勢抵抗性PCa患者的總死亡率。Demirci等[34]通過納入250例轉移性去勢抵抗性PCa患者發(fā)現(xiàn),恩雜魯胺較醋酸阿比特龍更適合用于化療后的轉移性去勢抵抗性PCa患者。目前,恩雜魯胺已被推薦用于癥狀輕微或疼痛明顯的去勢抵抗性骨轉移患者[1]。研究表明,恩雜魯胺的不良反應主要包括:外周水腫、疲勞、腹瀉及癲癇[35]。而在另一項研究的Ⅰ、Ⅱ期實驗中,解釋了癲癇的發(fā)生可能與恩雜魯胺的使用劑量有關,當停止使用恩雜魯胺后,癲癇得到緩解且未復發(fā)[36]。

1.3.3 阿帕他胺 阿帕他胺同恩雜魯胺一樣為第二代新型AR拮抗劑,阿帕他胺的作用機制與恩雜魯胺相似,其能選擇性地與AR發(fā)生結合,從而阻止雄激素與AR的結合及雄激素 -AR、復合物轉移至細胞核[37-38]。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn),阿帕他胺與雄激素剝奪治療聯(lián)合使用可延長PCa骨轉移患者的死亡時間,該治療方案與放療聯(lián)合雄激素剝奪治療相比具有一定優(yōu)勢[4]。有研究表明,通過對30例患者使用阿帕他胺治療,3個月后對9例轉移性激素敏感性去勢抵抗性PCa患者的影像學進行隨訪,發(fā)現(xiàn)有8例患者骨轉移病灶顯著減少,而對4例轉移性去勢抵抗性PCa患者的影像學隨訪發(fā)現(xiàn),1例患者在治療6個月后骨轉移病灶減少[39]。但該研究的樣本量過小,仍需大量樣本支撐。

1.3.4 達羅他胺 達羅他胺作為新一代AR拮抗劑,與受體間有較強的親和力,可競爭性抑制雄激素結合[40-41]。有研究追蹤了12例使用達羅他胺治療后的影像學資料,結果發(fā)現(xiàn),11例患者骨掃描結果提示骨轉移病灶較前縮小,僅1例患者治療后骨掃描結果提示有多發(fā)的新轉移病灶,該結果初步證實了達羅他胺治療PCa骨轉移患者的療效確切[40]。既往研究表明,雄激素剝奪治療+達羅他胺能夠延長轉移性激素敏感性PCa患者的總生存期,提高患者獲益[42]。另有研究發(fā)現(xiàn),在1 306名轉移性激素敏感性PCa患者中使用雄激素剝奪加多西他賽加達羅他胺治療,結果表明該治療方法可使患者明顯獲益[43]。這與既往研究結果相符,再次證明了達羅帕胺具有較好的治療效果。達羅他胺的不良反應主要包括疲乏、盜汗及血糖升高等,經(jīng)治療后均可得到控制[40]。因此,達羅他胺在治療轉移性PCa患者是安全有效的。

2 放射性核素治療

放射性核素治療通過釋放不同的粒子,能夠迅速聚集于轉移病灶,并長時間維持高濃度狀態(tài)。發(fā)生骨轉移的患者,放射治療能夠有效的緩解患者骨痛等骨骼相關癥狀,并且能夠提高患者的生活質量。當放射治療與其他藥物聯(lián)合使用時,兩者發(fā)揮互補的作用,以增加治療效果。

2.1 氯化鍶 氯化鍶作為放射性核素之一,是第一個治療骨轉移的體內放射性核素,其釋放的β輻射具有較高的穿透性。若采用靜脈注射的方式可使其與骨組織快速結合,迅速聚集于骨轉移部位,利用核素衰變所產(chǎn)生的射線對病灶進行持續(xù)內放射治療,并維持藥物高濃度[44-45]。此外,氯化鍶的鎮(zhèn)痛效應能減少麻醉用量,但其鎮(zhèn)痛效應與轉移病灶的部位有關,在非承重部位、關節(jié)內及敏感神經(jīng)分布較少的椎體轉移的效果欠佳[46-47]。而出現(xiàn)的不良反應包括:血小板及白細胞數(shù)量減少等。在治療過程中,輻射雖能影響患者血象,但影響較小且為一過性,隨時間推移,血象逐漸恢復正常[48-49]。氯化鍶是主要是針對骨轉移患者疼痛的姑息性治療藥物,有文獻報道,使用氯化鍶后疼痛緩解通常在給藥后2～4周內開始,效果維持在4～15個月,能夠有效提高患者的生存質量[50]。當氯化鍶與其他藥物聯(lián)合應用,可起到取長補短的效應。當氯化鍶與ZA聯(lián)用時,首先,氯化鍶能夠起到緩解疼痛的效果,其次ZA能夠對抗腫瘤細胞,對腫瘤細胞的凋亡進行誘導,以達到減輕患者的癥狀。兩者聯(lián)合應用,不僅不會增加不良反應的發(fā)生率,還能起到鎮(zhèn)痛、促進病灶修復以及減少骨轉移的效果,具有非?？捎^的應用價值[51]。

2.2 鐳-223 鐳-223(223Ra)是一種能夠發(fā)射α射線的放射性藥物,其穿透性低,但釋放能量高。223Ra能模擬鈣與羥基磷灰石形成的復合物,并被分布到新骨生成時正常代謝鈣離子的位置,從而達到靶向腫瘤細胞的作用,并且最大限度地減少對周圍組織如骨髓的破壞[52-53]。223Ra可能是通過雙重作用機制發(fā)揮作用,包括穩(wěn)定骨微環(huán)境以及對腫瘤細胞的細胞毒性作用[54]。在穩(wěn)定的環(huán)境中,當骨重塑越多,對鈣離子的吸收及保留就越好,腫瘤細胞發(fā)生骨轉移的時間也相應得到延長[52-53]。一項Ⅲ期實驗表明,223Ra不僅能降低患者骨相關事件風險,還能改善患者的生活質量[54]。并且,223Ra同樣適用于在沒有內臟轉移的情況下,治療出現(xiàn)去勢抵抗性PCa和癥狀性骨轉移的患者。但223Ra療法不宜用于去勢抵抗性PCa無癥狀的骨轉移患者,并且在癥狀較輕的患者中,223Ra僅在風險低于收益的情況下使用[28]。223Ra不需要對老年人這種特殊人群采取單獨的預防措施以及劑量方面的調整,但由于223Ra大多都是通過胃腸道進行排出,因此,對于患有克羅恩病或潰瘍性結腸炎的患者,則需要相應的預防措施[55]。有報道表明,223Ra的使用與治療期間及治療后骨折風險增加有關,因此建議同時使用降低骨折發(fā)生率的藥物如骨健康劑[53]。而對于223Ra使用時機選擇,首先是在任何化療和/或二線雄激素剝奪治療之前,最大限度地保留骨髓儲備。其次,223Ra療法可以在骨骼受累未發(fā)生播散、沒有疼痛的早期或疼痛中等就作為一線治療[52]。

氯化鍶及223Ra通過釋放輻射能量治療PCa,從而延緩骨轉移進展。氯化鍶因其發(fā)射β射線,具有較高的穿透性,可能對周圍組織的損傷更大;氯化鍶是PCa骨轉移患者出現(xiàn)疼痛的姑息性治療藥物,在與其它藥物聯(lián)合使用時可提高其治療PCa骨轉移的療效。223Ra發(fā)射α射線,其穿透性小,但釋放能量較高,對周圍組織的破壞性小,使用223Ra治療可延緩PCa骨轉移發(fā)生的時間及骨痛等SREs相關事件;在延緩PCa骨轉移治療方面,223Ra較氯化鍶有更大的優(yōu)勢,目前常建議在PCa發(fā)生骨轉移及出現(xiàn)疼痛前作為一線進行治療。盡管如此,在治療和選擇上,仍需考慮患者的具體情況、腫瘤負荷及預期目標等。

3 手術治療

手術治療是前列腺癌骨轉移的主要治療手段之一,能夠改善患者肢體穩(wěn)定性,緩解脊髓壓迫和疼痛等癥狀[5]。其主要目的為:通過手術中獲取的病理組織,能夠明確診斷并指導下一步的治療方案;緩解患者SREs等癥狀;防止骨折的出現(xiàn)或對已出現(xiàn)骨折部位采取治療措施;提高生活質量;減少或避免并發(fā)癥,從而間接延長患者的生存期[5,56]。

3.1 減瘤性根治性前列腺切除術 PCa 骨轉移的病人,行減瘤性根治性前列腺切除術(cytoreductive radical prostatectomy,CRP)僅是姑息性治療手段,該手術主要目的是降低腫瘤負荷[57]。并且近年來有研究發(fā)現(xiàn):CRP手術在降低瘤負荷同時,還可以提高PCa骨轉移患者的2年及5年生存率[58]。Gratzke等[59]通研究觀察發(fā)現(xiàn),74例前列腺癌骨轉移患者接受了CRP,5年總體生存率為55% ,而未手術的僅為21%。另有一項研究發(fā)現(xiàn),接受CRP手術的PCa骨轉移患者,其2年的總體生存率為85.9%,說明CRP手術對治療前列腺癌骨轉移有一定作用,存在應用價值[60]。但部分學者的研究未支持上述觀點,Steuber等[61]的研究結果,CRP手術并未帶來明顯的生存獲益。臨床上,PCa骨轉移患者往往為高齡、體弱以及對手術耐受能力較差的患者,CRP手術會明顯增加手術風險,因此,CRP手術是否最終讓病人獲益,其在骨轉移中的價值,仍需更進一步的觀察研究證實,值得繼續(xù)深入探索。

3.2 經(jīng)皮椎體成形術 經(jīng)皮椎體成形術(percutaneous vertebroplasty,PVP)可在體內產(chǎn)生60～100℃的高溫,最終導致組織發(fā)生凝固性壞死[62]。骨水泥發(fā)生聚合時所產(chǎn)生的熱量能阻礙痛覺的傳遞,緩解病人的疼痛。并且,骨水泥能增加椎體的穩(wěn)定性,從而固定微小病理性骨折。PVP能迅速緩解患者最為緊迫的問題,并且可在術后6個月內維持這樣的狀態(tài)。對于無法接受傳統(tǒng)手術的患者,這樣的方式更具有價值[63]。

CRP和PVP均適用于局部及晚期PCa骨轉移患者。行CRP手術目的在于最大限度的移除腫瘤組織,以延長患者的生存期及生活質量,雖然這種手術可能導致尿失禁和性功能障礙,但其為PCa骨轉移患者提供了一個潛在的治療方式。PVP通過產(chǎn)生熱量阻礙痛覺的傳遞以緩解骨痛癥狀,并且其通過固定微小病理性骨折以改善骨的穩(wěn)定性。該手術方式通常適用于癥狀明顯且不能耐受手術的患者,為其提供了更多的治療方式選擇。

Pca骨轉移目前主要治療措施如圖1所示,Pca骨轉移相關機制如圖2所示。

圖1 前列腺癌骨轉移相關治療措施

PVP:經(jīng)皮椎體成形術;CRP:減瘤性根治性前列腺切除術;ZA:唑來膦酸;ALN:阿侖膦酸鈉;Dmb:地舒單抗;89Srcl:89氯化鍶;223Ra:鐳-223;Abiraterone acetate:醋酸阿比特龍;Apalutamide:阿帕他胺;Darolutamide:達羅他胺。

4 展望

近年來,隨著對PCa骨轉移治療研究的不斷深入,許多新型藥物及治療方法不斷出現(xiàn),為患者提供了更多的治療選擇。目前治療PCa骨轉移方法主要包括鎮(zhèn)痛藥物治療、骨改良藥物治療、內分泌藥物治療、放射性核素治療及手術治療等。雖然這些治療方法應用在PCa骨轉移患者后,患者療效得到了很大改善,但仍存在許多不足,各種治療方案均有其優(yōu)缺點,療效仍難令人滿意,臨床上需要針對不同患者病情制定個性化治療方案以提高療效。同時許多新型治療方案如ALN聚合物膠束等仍處于實驗階段,缺乏臨床驗證,但其表現(xiàn)出極大的潛力。因此,開發(fā)更加有效、副作用更小的新藥及治療手段仍是未來的研究方向,可以為PCa骨轉移患者提供更多治療方案選擇,提高患者生活質量,延長生存期。