唐建蓉 賈 蓓

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科,重慶市傳染病寄生蟲病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 (重慶, 400016)

1 病例資料

患者,男,25歲,因“全身多處鱗屑、皮膚發(fā)紅20余年,瘙癢7月,加重2月”于2020年11月30日于我院就診。患者出生時(shí)為 “火綿膠樣兒”,表面薄膜剝脫后不久,皮膚開始出現(xiàn)紅斑、鱗屑,隨后診斷為先天性魚鱗病,予以潤膚治療,皮膚情況有好轉(zhuǎn),但仍可見全身皮膚多處鱗屑,頭面部、軀干皮膚發(fā)紅。入院7個(gè)月前,該患者出現(xiàn)雙側(cè)大腿瘙癢,逐漸蔓延至全身,于我院皮膚科就診,診斷為“疥瘡”,予以硫磺軟膏治療后瘙癢有所緩解。入院前2個(gè)月因瘙癢加重,蔓延至全身,遂再次于我院皮膚科就診,診斷為“過敏性皮炎”,予以氯雷他定片、金蟬止癢膠囊口服治療后,皮膚瘙癢較前緩解。本次就診時(shí)瘙癢再次加重,影響睡眠,故住院治療?；颊咦园l(fā)病以來無腹痛、腹脹、黃疸,無肌力異常,無聽力、視力下降,無癲癇發(fā)作史。其余既往史無特殊。父母體健,否認(rèn)近親婚配,家族中無類似病史。

入院后體格檢查:一般情況良好,身高165 cm,體重63 kg,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)23.1,智力、發(fā)育無明顯異常。雙側(cè)瞼外翻,頭面部、軀干、四肢皮膚發(fā)紅,面積超過90%,軀干四肢皮膚可見大量鱗屑(圖1)。腹軟,無壓痛、反跳痛及肌緊張,肝脾肋下無觸及。四肢肌力正常。

圖1 患者表現(xiàn)為魚鱗狀紅皮病、雙側(cè)瞼外翻

實(shí)驗(yàn)室檢查:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)114 U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)73 U/L,堿性磷酸酶(ALP)78 U/L,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)71 U/L,乳酸脫氫酶(LDH)556 U/L,肌酸激酶(CK)1 186 U/L。甘油三酯、膽固醇未見升高。血沉、體液免疫、抗核抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體未見明顯異常。影像學(xué)檢查:腹部彩超見肝臟細(xì)密,遠(yuǎn)場衰減,提示脂肪肝。心電圖無明顯異常。純音測試提示患者存在雙耳中度感音神經(jīng)性耳聾。眼科檢查提示患者存在由白內(nèi)障引起的視力下降。肝臟穿刺活檢(圖2):脂肪性肝炎,SAF評分:S3A2F3,肝細(xì)胞脂肪變性3/3,小葉內(nèi)炎癥1/2,氣球樣變性1/2,總分5/7。纖維化分期F3。

圖2 患者肝穿刺活檢結(jié)果示肝細(xì)胞脂肪變性、點(diǎn)狀壞死

考慮患者可能為Chanarin-Dorfman綜合征(CDS),因此對患者進(jìn)行了外顯子基因檢測(圖3),檢測到ABHD5基因的兩個(gè)新的雜合突變:c.665(exon5)T>G和c.133+2(IVS2)del T(圖2)。其中c.665(exon5)T>G突變可能導(dǎo)致外顯子5的典型受體位點(diǎn)的消失,使得該基因序列編碼的蛋白a/b水解酶結(jié)構(gòu)域第222號(hào)的亮氨酸由終止密碼子取代,其后的128個(gè)氨基酸均無法翻譯(p.Leu222Ter,128)。c.133+2(IVS2)del T突變則為內(nèi)含子突變,不造成氨基酸改變。

圖3 基因分析顯示兩個(gè)雜合突變:c.665(exon5)T>G 和c.133+2(IVS2)del T

患者入院明確診斷為CDS,先后予以二氯醋酸二異丙胺80 mg靜脈滴注1次/d,多烯磷脂酰膽堿456 mg口服3次/d,水飛薊素140 mg口服3次/d,保肝及潤膚等治療,并采用優(yōu)質(zhì)蛋白、高碳水及低脂飲食?；颊叱鲈汉箝T診隨訪相關(guān)癥狀及肝功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均有所好轉(zhuǎn),近期相關(guān)復(fù)查示:ALT 91 U/L、AST 48 U/L、ALP 92 U/L、GGT 61 U/L、LDH 376 U/L、CK 680 U/L,甘油三酯、膽固醇為正常范圍?；颊咦栽V近期出現(xiàn)新的癥狀,即手指掌面和雙腿處出現(xiàn)數(shù)枚直徑4～5 mm疣狀結(jié)節(jié),平素?zé)o疼痛等,洗澡后結(jié)節(jié)稍增大,摩擦?xí)r有輕微疼痛,目前于皮膚科門診隨訪中。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2.1 CDS定義 CDS是一種極其罕見的、累及多系統(tǒng)的、常染色體隱性遺傳的中性脂質(zhì)體沉積病[1],最早在1953年由Jordan[2]發(fā)現(xiàn),他從兩個(gè)患有進(jìn)行性肌萎縮癥的兄弟的外周血涂片中發(fā)現(xiàn)了白細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中的脂質(zhì)空泡(Jordan異常)。而后Dorfman等[3]、Chanarin等[4]報(bào)道了一種中性脂質(zhì)體沉積病,這種疾病的特征是脂質(zhì)在外周血白細(xì)胞、骨髓粒細(xì)胞前體、肝細(xì)胞和體內(nèi)其他細(xì)胞中積累。根據(jù)目前已有文獻(xiàn)資料,迄今為止,全世界已報(bào)道的診斷該疾病的人數(shù)只有152例[5,6],我國現(xiàn)已報(bào)道的病例僅有5例[7-10]。該綜合征由ABHD5基因突變引起,可表現(xiàn)為多種不同的臨床癥狀,其中最突出的是非大皰性先天性魚鱗樣紅皮病和肝脂肪變性,其他癥狀包括脾腫大、肌病、感音神經(jīng)性耳聾、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、白內(nèi)障、智力低下和發(fā)育遲緩等[1,11,12]。這些臨床癥狀通常因患者的種族和不同的基因突變而表現(xiàn)各異。值得注意的是,所有檢測到ABHD5基因突變的CDS患者均存在魚鱗病和Jordan異常,這對CDS的診斷提供了可靠的依據(jù)。

2.2 CDS的流行病學(xué) 在全世界已報(bào)道的152例CDS患者中,男性和女性的發(fā)病率相似,但在男性中稍高,其中80例(約52.6%)為男性,72例(約47.4%)為女性[1,5,6,8]?；颊吣挲g跨度較大,小至嬰幼兒,大到中老年人均有發(fā)病。由于診斷有時(shí)會(huì)延遲,患者可能在高齡時(shí)才被診斷出來,這就導(dǎo)致了較高的死亡率和中老年群體發(fā)病率,隨著醫(yī)療水平和科學(xué)技術(shù)的提升,該疾病的發(fā)現(xiàn)和診斷水平也得到提高。

地中海沿岸是CDS最常見的地區(qū),就發(fā)生頻率而言,尤以土耳其最高,印度其次,中東地區(qū)第三。全世界CDS患者中有近一半的父母是近親,土耳其、印度和中東等國家或區(qū)域的近親結(jié)婚率高于世界平均水平,因此,這些地區(qū)的純合子和雜合子患者比例高于其他地區(qū)[1]。而在中國目前所報(bào)道的病例極少,暫時(shí)未發(fā)現(xiàn)明顯的地區(qū)及種族差異。

2.3 CDS的臨床表現(xiàn) 由于CDS是累及多系統(tǒng)的復(fù)雜疾病,其臨床表現(xiàn)多種多樣,但通常以皮膚病變起病,非大皰性魚鱗狀紅皮病是CDS患者的特征性表現(xiàn)[11],主要表現(xiàn)為皮膚表面出現(xiàn)紅斑且伴白色鱗屑。在目前所發(fā)現(xiàn)的病例中,所有患者均有魚鱗病的主要癥狀。

肝臟是CDS最常見的受累器官之一,患者常表現(xiàn)為肝腫大、脂肪肝和肝酶升高。據(jù)報(bào)道,約85%的患者可見肝臟受累,最常見的病理表現(xiàn)為脂肪肝,可進(jìn)一步發(fā)展為肝纖維化和肝硬化[1]。目前已有文獻(xiàn)報(bào)道中,所有的CDS患者均未被診斷為肝細(xì)胞癌。一些患者可有脾腫大,多通過體格檢查和腹部B超檢查發(fā)現(xiàn)。Mitra等[11]曾報(bào)道過1例20月大的男性CDS患兒,其腹部檢查發(fā)現(xiàn)10 cm堅(jiān)硬、無觸痛的肝腫大伴輕度脾腫大,且存在雙側(cè)隱睪癥。但隱睪癥是否與CDS相關(guān)聯(lián)目前暫不明確。

肌病是CDS的另一常見表現(xiàn),由于ABDH5突變導(dǎo)致ATGL脂解效率降低,脂滴在肌纖維中積累,降低了骨骼肌中的肉堿水平。此外,由于這些脂滴通常用于磷脂的合成,它們的缺乏會(huì)導(dǎo)致磷脂膜的異常,從而導(dǎo)致肌病的發(fā)展。可通過體格檢查、CK水平和肌肉活檢進(jìn)行診斷。患者可表現(xiàn)為肌無力、心肌病等。據(jù)報(bào)道,約60%的患者存在CK升高及肌無力[1]。Arora等[13]報(bào)道患者肌電圖檢查顯示早期復(fù)張,具有提示肌病的完全間期模式。這提示我們還可通過肌電圖來明確診斷。

一些文獻(xiàn)報(bào)道中CDS患者有共濟(jì)失調(diào)、智力低下和小頭畸形[12],以及感音神經(jīng)性耳聾、眼球震顫、瞼外翻和斜視、白內(nèi)障和生長遲緩等常見表現(xiàn),患者通常可經(jīng)過相應(yīng)?？茩z查發(fā)現(xiàn)。此外,還有一系列少見甚至罕見的臨床表現(xiàn),如精神疾病、血管瘤、縱隔神經(jīng)腫瘤、小耳、佝僂病、腎臟受累和內(nèi)分泌腺空泡[11,14,15]。

不可否認(rèn)的是,由于該病較罕見,且表現(xiàn)多樣,許多患者或許未能明確診斷,亦或缺乏詳細(xì)記錄,CDS可能還存在其他相關(guān)臨床表現(xiàn),有待進(jìn)一步發(fā)掘。

2.4 CDS的發(fā)病機(jī)制 CDS是由位于3p21染色體上的ABHD5基因突變引起的,該基因又稱為CGI-58基因。該基因的產(chǎn)物是α/β水解酶蛋白家族的成員,含有349個(gè)氨基酸,分子質(zhì)量約39 kD,能夠激活在細(xì)胞內(nèi)脂肪分解中發(fā)揮重要作用的脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)。ABHD5基因突變導(dǎo)致ATGL的全部或部分失活,從而使脂肪酸從脂肪細(xì)胞和非脂肪組織細(xì)胞內(nèi)三酰甘油存儲(chǔ)中釋放出來,這導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂肪酸動(dòng)員不足,脂滴在肝細(xì)胞、腸黏膜、血液、骨髓、皮膚、纖維細(xì)胞、肌細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞和許多其他類型的細(xì)胞中堆積[16,17 ],產(chǎn)生各系統(tǒng)不同的臨床表現(xiàn)?；颊咄庵苎科梢杂^察到中性粒細(xì)胞內(nèi)的特征性脂滴,稱Jordan畸形,這也是CDS的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。

魚鱗病產(chǎn)生與皮膚通透性屏障缺陷有關(guān)。脂類具有高疏水性,于滲透性屏障的形成至關(guān)重要。在正常的皮膚中,顆粒層和角質(zhì)層之間的間隙充滿了脂質(zhì)層膜,這些脂質(zhì)層主要由神經(jīng)酰胺、膽固醇和游離脂肪酸組成。由此可見表皮中的?；窠?jīng)酰胺是影響皮膚滲透性屏障的重要因素。含有PNPLA1酶的蛋白類磷脂酶結(jié)構(gòu)域在?；窠?jīng)酰胺的合成中起著關(guān)鍵作用。ABHD5基因可激活A(yù)TGL,而ATGL實(shí)際上屬于PNPLA家族,也被稱為PNPLA2。PNPLA1和PNPLA2之間存在序列的相似性[1]。Yusuke等[18]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)ABHD5在產(chǎn)生?；窠?jīng)酰胺的細(xì)胞系統(tǒng)中表達(dá)時(shí),PNPLA1的?；窠?jīng)酰胺合成得到增強(qiáng)。因此,在CDS中發(fā)現(xiàn)的ABHD5基因突變降低了ABHD5基因促進(jìn)PNPLA1依賴性酰基神經(jīng)酰胺產(chǎn)生的能力,導(dǎo)致皮膚屏障功能受損,從而產(chǎn)生魚鱗狀紅皮病等表現(xiàn)。然而,尚未發(fā)現(xiàn)CDS的肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)等癥狀與ABHD5和PNPLA1或PNPLA2之間相互作用的關(guān)系。這些癥狀可能是ABHD5與PNPLA家族的其他蛋白相互作用的結(jié)果。

2.5 CDS的診斷 CDS主要通過患者特征性臨床表現(xiàn)及外周血涂片鏡檢發(fā)現(xiàn)Jordan畸形來明確診斷。在極少數(shù)情況下,在粒細(xì)胞中沒有發(fā)現(xiàn)脂滴時(shí),需要對其他組織樣本進(jìn)行檢查,如果懷疑指數(shù)很高,則需要使用電子顯微鏡。臨床中常使用超聲和病理檢查等明確肝臟病變情況。此外,近年來測序技術(shù)隨著高通量二代測序的出現(xiàn)得到進(jìn)一步發(fā)展,因此可作為另一種診斷方法,還可對ABDH5基因突變進(jìn)行遺傳分析。

2.6 ABHD5基因突變的類型 ABHD5基因的突變方式包括剪接位點(diǎn)突變、插入突變、缺失突變、無義突變和錯(cuò)義突變。患者中最常見的突變類型是c.594insC p.N209X,其他突變大多是家族性或局部性的。目前相關(guān)文獻(xiàn)中有明確記錄的CDS患者基因突變情況見表1。

表1 CDS基因臨床特征及突變類型[1,5,6,8]

2.7 CDS的治療 CDS目前還沒有確切有效的治療方法,據(jù)報(bào)道,高碳水化合物和含有中鏈甘油三酯(MCTs)的低脂飲食可以改善患者皮膚和肝臟的癥狀[19]。對于嚴(yán)重魚鱗病患者,維甲酸(如阿維A)是首選治療方法,但是患者存在肝功能受損時(shí)不能給予維甲酸。同時(shí)局部涂抹潤膚劑的治療是有效的[20]。AlNeyadi等[5]報(bào)告的病例中提到,低脂肪酸飲食以及中鏈甘油三酯補(bǔ)充劑可能會(huì)減少肝腫大并使肝酶降至正常范圍,特別是早期開始并與維生素E(10 mg/kg·d)和熊去氧膽酸(UDCA,15～20 mg/kg·d)結(jié)合使用時(shí)。Cakmak等[1]也推薦CDS患者食用富含碳水化合物、中鏈脂肪酸和UDCA的飲食,以及局部應(yīng)用含尿素的潤膚劑。

對于晚期肝硬化患者,應(yīng)給予普萘洛爾、螺內(nèi)酯、利尿劑等對癥治療,并建議進(jìn)行肝移植。肝移植可以作為失代償期肝硬化的CDS患者的一種選擇,但是,這類患者仍需要飲食療法和長期監(jiān)測。

總之,CDS是一種罕見的遺傳性疾病,臨床表現(xiàn)多種多樣,早期多以皮膚病變起病,因此容易漏診和誤診。在臨床診療中,對于先天性魚鱗病患者同時(shí)存在其他多系統(tǒng)表現(xiàn),如聽力下降、肝腫大、脂肪肝、白內(nèi)障、角膜病變、肌病和智力低下時(shí),需考慮存在CDS可能,并可盡早行外周血涂片鏡檢診斷,同時(shí)行ABHD5基因檢測進(jìn)一步診斷,從而早期開始針對性治療,以期改善患者生活質(zhì)量。基因檢測有助于確定ABDH5基因的突變類型,進(jìn)而分析基因型與表型的相關(guān)性,基因分析也可能對解釋CDS患者的臨床表現(xiàn)和預(yù)測預(yù)后較為重要。CDS的治療目前大多只是對癥治療,未來或許能通過收集更多CDS患者的臨床特征及基因分析,為進(jìn)一步研究疾病的發(fā)生發(fā)展和治療奠定基礎(chǔ)。

注:本文病例報(bào)道中相關(guān)信息已獲得患者本人認(rèn)可及同意公開發(fā)表。感謝患者對我們研究工作的積極無私大力支持!