王勁秋 商斌儀 陳建杰 鄭彥希 陳博武

1.上海市中醫(yī)醫(yī)院感染性疾病科 (上海, 200071) 2.陳建杰全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室 3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科

肝衰竭是由多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害,會導(dǎo)致患者出現(xiàn)合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴(yán)重障礙或失代償表現(xiàn)[1]。其中在肝硬化的基礎(chǔ)上,緩慢出現(xiàn)的肝功能進行性減退可被稱為慢性肝衰竭。肝性腦病(HE)又稱為肝昏迷,是嚴(yán)重肝病引起的以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合病癥,是肝衰竭一種常見的并發(fā)癥。臨床表現(xiàn)包含神經(jīng)精神學(xué)癥狀及神經(jīng)系統(tǒng)體征,目前國內(nèi)外根據(jù)癥狀、體征分級應(yīng)用最廣泛的仍是West-Haven HE分級標(biāo)準(zhǔn)[2],對于確診肝硬化的患者,確診后首個5年并發(fā)顯性HE的可能性為5%～25%,且其他并發(fā)癥發(fā)生率和病死率顯著增加[3]。北美終末期肝病研究聯(lián)盟(NACSELD)證實,HE與肝硬化患者死亡具有一定的關(guān)聯(lián)性[4]。另一方面,這些患者健康相關(guān)的整體生活質(zhì)量、駕駛安全性、工作效率及社會經(jīng)濟地位顯著降低。目前尋求有效、經(jīng)濟、安全性較高的治療方案是研究HE的一大熱點。近年來,多項研究表明中醫(yī)藥對于防治HE有較好的臨床療效,其病因病機在于濕、熱、痰、瘀、毒之邪內(nèi)蘊,治療以清熱、化濕、豁痰、祛瘀、排毒為主。石軍牡蠣煎是在曙光醫(yī)院經(jīng)驗方石軍方的基礎(chǔ)上化裁而來,在臨床HE的綜合治療中取得了一定的療效[5-8],為本研究提供了臨床參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2022年6月至2023年2月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科就診的符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的確診患者共74例。采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為兩組,其中治療組37例,對照組37例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn):參照中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組于2018年發(fā)布的《肝衰竭診治指南》[1],在肝硬化基礎(chǔ)上,緩慢出現(xiàn)肝功能進行性減退和失代償:①血中總膽紅素(TBil)升高,且常小于正常值上限的10倍;②白蛋白(Alb)明顯降低;③血小板計數(shù)(PLT)明顯下降,凝血酶原活動度(PTA)≤40%(或INR≥1.5),并排除其他原因者;④有頑固性腹水或門靜脈高壓等表現(xiàn);⑤HE。

HE診斷標(biāo)準(zhǔn):參照中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會于2018年發(fā)布的《肝硬化HE診療指南》[3],診斷標(biāo)準(zhǔn)采用West-Haven HE分級標(biāo)準(zhǔn):1級:存在瑣碎輕微臨床征象,如輕微認(rèn)知障礙,注意力減弱,睡眠障礙(失眠、睡眠倒錯) ,欣快或抑郁;撲翼樣震顫可引出。2級:明顯的行為和性格變化; 嗜睡或冷漠,輕微的定向力異常(時間、定向) ,計算能力下降,運動障礙,言語不清;撲翼樣震顫易引出。3級:明顯定向力障礙(時間、空間定向) ,行為異常,半昏迷到昏迷,有應(yīng)答;撲翼樣震顫通常無法引出,踝陣攣、肌張力增高、腱反射亢進。4級:昏迷(對言語和外界刺激無反應(yīng)),肌張力增高或中樞神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征。

證型診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會于2011年發(fā)布的《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識》。出現(xiàn)如下癥狀者:主癥:①目膚黃染,色鮮明;②惡心或嘔吐;③口干或口臭;④舌苔黃膩。次癥:①脘悶,納呆,腹脹;②小便黃赤;③大便秘結(jié)或黏滯不暢;④脅肋灼痛;⑤脈弦滑或滑數(shù)。具備主癥2項和次癥1或2項即診斷為濕熱蘊結(jié)證。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①住院患者,符合慢性肝衰竭濕熱蘊結(jié)證合并HE West-Haven 1～3級診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合濕熱蘊結(jié)證的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);③年齡18～75歲,無性別限制。排除標(biāo)準(zhǔn):①急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭患者;②West-Haven 4級HE患者;③近2周內(nèi)服用中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑或鎮(zhèn)靜劑者;④合并嚴(yán)重神經(jīng)或精神疾病者;⑤合并惡性腫瘤者;⑥伴有嚴(yán)重心、腦、腎等重要臟器疾病者;⑦對本研究所用藥物有過敏史者;⑧月經(jīng)期或妊娠、哺乳期婦女。

1.4 中止和脫落標(biāo)準(zhǔn) ①患者參與試驗后發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),予以中止;②患者依從性差,未能完成規(guī)定療程的治療,按脫落病例處理。

1.5 治療方法 兩組患者均給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療,治療組患者給予石軍牡蠣煎灌腸,對照組患者給予乳果糖溶液灌腸,治療周期均為4周。西醫(yī)基礎(chǔ)治療:①一般支持治療:去除誘因、控制飲食、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡、抗感染和/或抗病毒等;②保肝治療:注射用復(fù)方甘草酸苷120 mg,靜脈滴注,每日1次;注射用還原型谷胱甘肽1.2 g,靜脈滴注,每日1次;注射用促肝細(xì)胞生長素100 mg,靜脈滴注,每日1次。石軍牡蠣煎由我院中藥房提供,組方為大黃、烏梅、敗醬草、煅牡蠣各30 g、石菖蒲15 g,水煎至100 ml后灌腸,每兩天1次。乳果糖15 ml/支,每次兩支,與100 ml 0.9%氯化鈉溶液混合后灌腸,每兩天1次。

保留灌腸的操作方法如下。①準(zhǔn)備灌腸所需物品:準(zhǔn)備好灌腸所需的灌腸袋及灌腸管,石軍牡蠣煎水煎劑、石蠟油、燒杯等。②灌腸前患者準(zhǔn)備:囑患者灌腸前排便以防止灌腸過程中糞便排出。③灌腸:在灌腸袋中加入150 ml石軍牡蠣煎,將灌腸管與灌腸袋連接起來,在灌腸管前段插入肛門口處管壁使用石蠟油棉球潤滑。將灌腸管插入患者肛管中,深入5～6 cm。輕度按壓灌腸袋,控制每次擠入藥液的容量為50～100 ml,同時囑患者深呼吸配合,直至藥液全部擠入體內(nèi),緩慢拔出灌腸管。④排便:囑患者將藥液在體內(nèi)保持15～30 min后排出藥液及糞便,灌腸完成。

1.6 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 主要療效指標(biāo):①HE療效標(biāo)準(zhǔn):顯效:治療后患者神經(jīng)、精神學(xué)癥狀完全消失,神經(jīng)系統(tǒng)體征正常;有效:治療后West-Haven HE分級較治療前下降;無效:治療后West-Haven HE分級無改善,或加重。②肝功能(包括ALT、AST、Alb、TBil等)。③凝血功能全套(包括PT、PTA等)。次要療效指標(biāo):①血氨;②中醫(yī)癥候積分,在治療前、治療4周后采集,中醫(yī)證候分級評分表見表1。安全性觀測:①一般情況,包括心率、呼吸、血壓;②腎功能(Cr、BUN),血常規(guī);③尿、糞常規(guī)化驗;④心電圖、胸片、腹部B超(肝、膽、脾、腹水、門靜脈等)或上腹部CT/MRI檢查。本研究中所有患者的實驗室檢驗均在曙光醫(yī)院檢驗科進行。

表1 中醫(yī)癥候分級評分表 (分)

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線特征比較 見表2。資料具有可比性。

表2 兩組患者基線臨床特征比較

2.2 HE臨床有效率 治療4周后,治療組顯效27例(73.0%),有效5例(13.5%),無效5例(13.5%);對照組顯效17例(45.9%),有效10例(27.0%),無效10例(27.0%)。治療組臨床有效率優(yōu)于對照組(P<0.01)。

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化 (分,

2.4 兩組患者治療前后肝功能的比較 見表4。

表4 兩組患者治療前后肝功能比較

3 討論

慢性肝衰竭是慢性肝病發(fā)展的過程中出現(xiàn)的疾病,引起慢性肝衰竭的原因很多,而慢性肝衰竭多使患者肝功能障礙或失代償從而導(dǎo)致各種并發(fā)癥,如肝硬化、肝腎綜合征、消化道出血、腹水乃至原發(fā)性腹膜炎,HE等,而這些并發(fā)癥往往是慢性肝病的患者直接或間接的死亡原因,臨床上的肝病患者若出現(xiàn)以上并發(fā)癥,往往提示疾病預(yù)后不佳。現(xiàn)有研究表明,HE是影響慢性肝衰竭預(yù)后的重要因素之一,故及時發(fā)現(xiàn)和診斷HE尤為重要[9]。

中國古代醫(yī)學(xué)著作中并無“慢性肝衰竭” 或“肝性腦病”這個病名,但是根據(jù)HE發(fā)病時的意識障礙、行為異常及昏迷等癥狀,可將其歸屬為中醫(yī)學(xué)中的“肝厥”“昏厥”“厥逆” “黃疸”“鼓脹”“積聚”等范疇。其主要病理因素為濕熱、痰毒、瘀血。多為本虛標(biāo)實,虛實夾雜,故治療除了要清利濕熱,豁痰開竅外,同時應(yīng)兼顧脾胃,條暢中焦氣機。治療原則上應(yīng)以清熱化痰、化痰開竅、活血化瘀為主,虛則補益肝腎、平肝息風(fēng),另根據(jù)患者發(fā)病時的證型不同,進行不同的加減。而常見的給藥方式除了口服中藥湯劑或者中藥復(fù)方注射劑外,還積極推薦中藥灌腸。其中中藥灌腸的給藥方式不僅不受患者攝入量的限制,同樣對于4級HE昏迷而不能配合口服的患者同樣適用,另灌腸的給藥方式也大大降低了中藥口服的不良反應(yīng),患者耐受度更高,具有臨床推廣的價值和意義。

本實驗采用石軍方作為主方,加入牡蠣。前期研究表明,曙光醫(yī)院肝病科臨床經(jīng)驗方石軍方在改善濕熱蘊結(jié)型慢性肝衰竭及相關(guān)并發(fā)癥上具有一定療效,方中大黃、石菖蒲、敗醬草、烏梅清熱解毒、逐瘀排濁,加入煅牡蠣能夠加強收澀降濁。處方以大黃為君,瀉下攻積、清熱解毒、活血逐瘀,攻逐實邪;石菖蒲辛溫香散、化濕豁痰,敗醬草辛寒苦瀉、清熱消癰,兩藥共奏化濕、清熱之功效,共為臣藥;烏梅、煅牡蠣收斂固澀,兼有補益生津瀉下而不傷正。全方瀉下清熱,化瘀解毒,條暢下焦氣機,肝腎同治。以湯劑灌腸,既可滌蕩腸胃使邪有出路,又能減少藥物辛、苦、寒對胃腸道刺激。

中藥灌腸技術(shù)現(xiàn)被廣泛運用于多種疾病的治療,并取得了相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?。與其他給藥方式相比,不僅可以減少中藥口服或鼻飼帶來的誤吸、食管反流等不良事件的發(fā)生,不受患者補液量限制的影響,還能夠降低中藥注射液引起過敏反應(yīng),同時避免了消化道吸收中肝臟的首過效應(yīng)對于中藥中有效成分的分解,最大限度發(fā)揮了藥物的療效。另外,大腸可影響大腸周圍血液循環(huán),通過直腸上靜脈,直腸下靜脈和肛門靜脈、淋巴組織參與了藥物的吸收,從而降低患者血氨、肌酐、尿素氮水平總而改善其他系統(tǒng)[10]。同時灌腸的給藥方式也常見于改善腎臟疾病,臨床對于慢性腎功能不全及糖尿病腎病都有較好的療效[11,12]。中藥灌腸和中藥注射液靜脈注射或乳酸菌口服也能取得不錯的療效[13,14],還可配合穴位刺激[15],中藥多種給藥方式的相互配合,一定程度上有助于中藥合理均勻的分布擴散,使得功效發(fā)揮到最大化。

從試驗結(jié)果可以看出,提示石軍牡蠣煎灌腸可有效改善HE的臨床癥狀。同時本試驗納入了不同階段的肝性腦病的患者,從療效評判結(jié)果和中醫(yī)癥候積分的結(jié)果可以看出,石軍牡蠣煎灌腸具有肝衰竭合并HE(濕熱蘊結(jié)證)治療的優(yōu)勢性。綜上,石軍牡蠣煎灌腸具有良好的療效,為治療慢性肝衰竭合并HE提供臨床參考。試驗過程中患者無嚴(yán)重不良反應(yīng),對于個別案例在治療后出現(xiàn)輕微腹瀉的,后自行好轉(zhuǎn),未造成不良后果,本方具有較好的安全性。

本研究的不足之處在于收集樣本量不足,在一定程度上不能夠全面反映治療組與對照組患者的臨床療效;且觀察周期較短,未對病例進行治療后隨訪。應(yīng)再進一步研究中可通過擴大樣本量、多中心研究、延長觀察周期等以增加結(jié)果的客觀性、全面性。另可細(xì)化分級,對于不同階段的肝性腦病應(yīng)細(xì)化觀察治療效果,從而使療效描述更加詳實。