李 梅 陳新瑜 黃 祎 譚梅傲 劉華寶

重慶市中醫(yī)院肝病科 (重慶, 400021)

原發(fā)性肝癌是我國第二位腫瘤致死病因,嚴重威脅人民的生命和健康[1,2]。原發(fā)性肝癌起病隱匿,癥狀、體征出現(xiàn)晚,80%以上的患者就診時已是中晚期[1]。中醫(yī)藥治療肝癌可降低復發(fā)率及(或)轉移率、延長生存時間、提高生存質量[3-7]。中醫(yī)藥有效治療肝癌的關鍵是準確辨證,2019年以前尚無統(tǒng)一規(guī)范的肝癌辨證分型;2019 年版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》將原發(fā)性肝癌分為5個證型[8];2022年版《原發(fā)性肝癌診療指南》指出在肝癌的不同時期,運用中醫(yī)藥配合西醫(yī)治療以控制癥狀、中西協(xié)同、預防復發(fā)轉移及延長生存的作用,未提出明確的中醫(yī)辨證分型[9]。筆者團隊在長期臨證中發(fā)現(xiàn)肝癌的中醫(yī)證型復雜,對肝癌證候的分析亟需大樣本、多方位的深入研究。本研究基于因子分析及聚類分析探求Ⅲ期原發(fā)性肝癌的中醫(yī)證候分布規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取2020年10月至2022年9月重慶市中醫(yī)院、重慶市腫瘤醫(yī)院、豐都縣中醫(yī)院就診的符合Ⅲ期原發(fā)性肝癌診斷標準的739例住院及門診患者的臨床資料。研究通過了重慶市中醫(yī)院倫理委員會的審核(倫理批號:2020-ky-44)。

1.2 診斷標準 參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》,有乙型肝炎、丙型肝炎或者肝硬化,影像學檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑結節(jié)≤2 cm,動態(tài)增強MRI、動態(tài)增強CT、超聲造影及普美顯動態(tài)增強MRI檢查中至少有2項顯示有肝癌典型特征,則可做出肝癌的臨床診斷;對于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑>2 cm的結節(jié),則上述4種影像學檢查只要有1項顯示典型的肝癌特征,即可臨床診斷為肝癌;經(jīng)病理組織學和/或細胞學檢查診斷為肝癌。具體分期參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》分期標準。

1.3 納入及排除標準 納入標準:①符合原發(fā)肝癌診斷標準;②未合并其他臟器原發(fā)性腫瘤者;③簽署知情同意書。排除標準:①妊娠或哺乳期婦女;②合并消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴重并發(fā)癥者;③有其他如心、肺臟器基礎疾病患者;④抑郁癥或焦慮癥患者。

1.4 研究方法 首先,以“原發(fā)性肝癌”“積聚”“中醫(yī)”“證候”為關鍵詞,查閱中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫,搜索收錄近30年來的現(xiàn)代研究文獻,通過文獻管理軟件NotefirstV4.1查重后建立原發(fā)性肝癌現(xiàn)代研究文獻數(shù)據(jù)庫,結合課題組長期治療原發(fā)性肝癌的臨床經(jīng)驗,篩選出原發(fā)性肝癌患者常見癥狀及體征共33個,包括:畏寒、發(fā)熱、手足心熱、自汗、盜汗、神疲、乏力、氣短、身重、消瘦、口干、口苦、口黏膩、惡心、嘔吐、呃逆、厭油膩、胃脘脹滿、納呆、腹脹、腹痛、脅肋疼痛、腰膝酸軟、太息、急躁易怒、失眠、小便黃、便秘、泄瀉、面色晦暗、肌膚甲錯、出血、浮腫;然后,參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》規(guī)范名稱,經(jīng)課題組3名副主任醫(yī)師以上職稱醫(yī)生共同討論,確定上述33個臨床癥狀及體征作為變量,同時納入患者性別、年齡、民族、職業(yè)和居住環(huán)境等一般資料,制定“原發(fā)性肝癌中醫(yī)證候分布調查表”用于臨床研究。

1.5 數(shù)據(jù)收集方法 制定調查醫(yī)師工作手冊,在開始調查前對調查醫(yī)師進行培訓,由調查醫(yī)師對患者進行現(xiàn)場訪談并填寫1次原發(fā)性肝癌中醫(yī)證候分布調查表,對每天完成的原發(fā)性肝癌中醫(yī)證候分布調查表都要進行檢查,評價所完成原發(fā)性肝癌中醫(yī)證候分布調查表的質量及主要檢查邏輯上的矛盾。

1.6 樣本量 本研究共收集病例739例,33個臨床癥狀及體征作為變量,根據(jù)多因素分析的樣本量處理原則,符合統(tǒng)計學要求。

1.7 統(tǒng)計學方法 本調查結果經(jīng)EpiData 3.1數(shù)據(jù)管理軟件進行雙人錄入,核查后導入SPSS 19軟件包進行統(tǒng)計分析。運用頻數(shù)分析、因子分析、聚類分析3種統(tǒng)計分析方法。

2 結果

2.1 患者一般資料 納入病例739例,男611例,女128例,年齡22～91歲。其中,≤39歲44例(59.5%),40～49歲140例(18.9%),50～59歲249例(33.7%),60～69歲190例(25.7%),≥70歲116例(15.7%)。

2.2 中醫(yī)癥狀和體征分布情況 “原發(fā)性肝癌中醫(yī)證候分布調查表”中的33個癥狀體征在739例Ⅲ期原發(fā)性肝癌患者中均有出現(xiàn),其中排名前10的依次為乏力、納呆、神疲、脅肋疼痛、小便黃、失眠、腹脹、厭油膩、口苦、消瘦。見表1。

表1 患者癥狀和體征分布情況

2.3 因子分析

2.3.1 KMO檢驗和Bartlett球形檢驗 分析前先對本資料的33個變量進行KMO檢驗,統(tǒng)計量0.692>0.5,提示適用因子分析;Bartlett球形檢驗結果P=0.000<0.01,表示原始變量之間存在相關性,適合作因子分析。

2.3.2 主成分分析 根據(jù)特征值>1 的原則提取主成分,得到解釋的總方差表,顯示初始特征值>1的公因子共11個,累積貢獻率為64.96%。

2.3.3 提取公因子 根據(jù)主成分分析法提取出11個公因子,選取載荷系數(shù)>0.4的癥狀,由課題組及科室3名副主任醫(yī)師以上職稱的專家參照文獻[10],對11個公因子所代表的癥候群進行證候要素和證型分析。本研究收集的739例患者中涉及的主要證候要素有,病位證素:肝、脾、腎、膽、胃;病性證素:氣虛、陰虛、陽虛、熱、濕、瘀血、氣滯?？纱笾陆M合為以下證型:肝膽濕熱證(F1)、脾氣虛證(F2、F6、F9、F11)、脾虛濕困證(F2、F6、F7、F10、F11)、肝腎陰虛證(F3、F4)、瘀血阻絡證(F5)、肝郁脾虛證(F8)。因子分析結果見表2。

表2 原發(fā)性肝癌患者因子分析結果

2.4 聚類分析 選擇Ward最小方差法作為度量方法,Euclidean距離作為度量標準,對33個指標進行系統(tǒng)聚類分析,得出樹狀聚類圖。聚為3類時,盜汗、腰膝酸軟、口干、脅肋疼痛、失眠、消瘦、泄瀉、惡心、嘔吐、畏寒、發(fā)熱、自汗、便秘、出血、呃逆、太息、急躁易怒、手足心熱、浮腫、氣短、身重、腹痛則為同一個證型,證型分布不清晰。聚為≥5類時,神疲、乏力、納呆、胃脘脹滿、腹脹被分為2個證型:胃脘脹滿、腹脹為一個證型,神疲、乏力、納呆被聚為另一個證型,亦不符合臨床實際。由課題組及科室3名副主任醫(yī)師以上職稱的專家結合專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗、因子分析結果,判定本研究中739例Ⅲ期原發(fā)性肝癌患者33個變量聚為4類時分散性良好,證型分布較清晰,因此考慮聚為4類時最符合統(tǒng)計學要求。并由專家分別就4類癥狀群進行命名,分別為:肝腎陰虛證,肝郁脾虛證,脾虛濕困證,肝膽濕熱、瘀血阻絡證。根據(jù)聚類分析結果,第一類癥狀群與因子分析中公因子F3、F4的癥狀接近,故歸屬于肝腎陰虛證;第二類癥狀群與F7、F8、F9、F10、F11所包括的癥狀接近,辨為肝郁脾虛證;第三類癥狀群與因子分析中公因子F2、F6完全相同,歸屬于脾虛濕困證;第四類癥狀群與公因子F1、F5完全相同,歸屬于肝膽濕熱、瘀血阻絡證。見表3。

表3 原發(fā)性肝癌患者聚類分析結果

3 討論

中醫(yī)學里沒有肝癌病名,多將其歸屬于“癌”“積聚”“癥瘕”“肝積”等范疇。一般認為肝癌的病因病機復雜,主要是由于外感六淫、內(nèi)傷七情、飲食失調、勞倦過度、肝病久延、稟賦不足、正氣虧虛等原因導致臟腑功能失調,氣血津液運行失常,產(chǎn)生氣滯、痰凝、濕濁、熱毒等病理變化,蘊結于臟腑,相互搏結,日久積漸而成的一類惡性疾病。肝癌病因病機復雜,各家觀點側重點不盡相同,但對病性的認識大概一致,為本虛標實,虛實夾雜。正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰:“喜怒不適,寒溫不時,邪氣勝之,積聚已留”,指出外感六淫和內(nèi)傷七情可致邪氣內(nèi)勝,形成積聚。又如《衛(wèi)生寶鑒》云“凡人脾胃虛弱,或飲食過度,不能克化,致成積聚結塊”;《醫(yī)宗必讀》曰:“積之成也,正氣不足而后邪氣踞之”。

本研究中,共有7個癥狀及1個體征出現(xiàn)頻率>50%,包括乏力、納呆、神疲、脅肋疼痛、小便黃、失眠、腹脹、面色晦暗。根據(jù)中醫(yī)診斷學,乏力、納呆、神疲,腹脹為脾虛的表現(xiàn),厭油膩、口苦、小便黃、口黏膩為濕熱的表現(xiàn),故考慮Ⅲ期原發(fā)性肝癌的癥狀及體征主要與脾氣虛相關,其次為濕熱。

因子分析顯示739例患者中涉及的主要證素有:肝、脾、腎、膽、胃、氣虛、陰虛、陽虛、熱、濕、瘀血、氣滯,其病因病機為正氣虧虛(氣虛、陰虛、陽虛),臟腑(肝、脾、腎、膽、胃)功能失調,濕熱瘀阻、氣滯互結而成積,病位主要在肝、脾、膽、腎、胃,病性為本虛標實、虛實夾雜。本研究中患者病性以氣虛、濕熱為主,濕熱可能與重慶地區(qū)相關,重慶屬于高濕地區(qū)[11-14],日常飲食含有大量辛溫之品[15,16],基于上述氣候特點及飲食習慣,而長期飲食失調會導致脾氣不足,運化失司,故而出現(xiàn)氣虛,患者癥見:神疲、乏力、納差、腹脹等不適;長期偏嗜肥甘厚膩,故釀生濕熱,脾胃運化失司,濕邪內(nèi)生,郁而化熱,故而出現(xiàn)濕熱,患者癥見厭油膩、口苦、小便黃、口黏膩、失眠等。

因子分析顯示原發(fā)性肝癌患者大致中醫(yī)證型可分為以下6個:肝膽濕熱證、脾氣虛證、脾虛濕困證、肝腎陰虛證、瘀血阻絡證、肝郁脾虛證。在因子分析的基礎上完成了聚類分析,結果顯示本研究739例Ⅲ期原發(fā)性肝癌患者的中醫(yī)證型可分為以下4個:肝腎陰虛證,肝郁脾虛證,脾虛濕困證,肝膽濕熱、瘀血阻絡證。二者的區(qū)別在于聚類分析中將脾虛濕困及肝腎陰虛聚為一類,經(jīng)課題組所有副高以上專家討論,結合2019年版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》,一致認為臨床中脾虛濕困合并肝腎陰虛并不常見,將脾虛濕困及肝腎陰虛列為2個獨立的證型更符合臨床實際情況。對比2019 年版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》的辨證分型,肝郁脾虛證、脾虛濕困證、肝腎陰虛證與指南一致,指南中的肝熱血瘀證與肝膽濕熱證為2個獨立的證型,本研究中因子分析與聚類分析均支持其為復雜證型——肝膽濕熱、瘀血阻絡證,參考聚類分析樹狀圖,本證型可進一步分為瘀血阻絡證及肝膽濕熱證,與指南的辨證分型存在一定的差異。

在本研究中,男性患者占比82.7%,女性占比17.3%,顯示男性患病率顯著高于女性,與目前國內(nèi)外研究基本一致。世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署2020年12月發(fā)布了全新癌癥負擔數(shù)據(jù)(Globocan2020)[17],原發(fā)性肝癌年齡標化后發(fā)病率分別為男性14.1/10萬、女性5.2/10萬;我國一項納入2016～2018年14 891例肝癌的研究,提示男女患病比例為76.01%和23.99%[18]。本研究中40～69歲合計占比78.35%,提示肝癌以中老年為主;HCC-BRIDGE研究分析14個國家18 031例肝癌患者中中國平均發(fā)病年齡為52歲[19]。90%以上肝癌病因學較為明確,包括肝硬化、 HBV感染、HCV感染、酒精、非酒精性脂肪肝病和糖尿病等,以及致癌物的長期暴露,如黃曲霉毒素和馬兜鈴酸等,肝癌家族史可顯著增加病毒感染人群的肝癌發(fā)病風險[20]。我國肝癌患者中,由HBV所致者占84%[21]。《原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測指南(2020版)》將目標人群分為原發(fā)性肝癌的低危、中危、高危、極高危人群,并針對性地制定篩查方案;《原發(fā)性肝癌二級預防共識(2021年版)》[22]提出對普通人群進行一級預防,對慢性肝病人群進行二級預防,對已發(fā)生肝癌并行根治術的患者進行三級預防。臨床診療中,需嚴格執(zhí)行上述指南及共識,在面對≥40歲、男性、慢性HBV/HCV感染、肝硬化等患者需特別強調避免酒精、煙熏食物、黃曲霉素等致癌物的暴露,以期通過分層篩查達到早期診斷及治療,通過一級、二級及三級預防降低肝癌的發(fā)生率、復發(fā)率、轉移率。本研究中分期以Ⅲb期為主,提示肝癌容易發(fā)生肝外轉移,在原發(fā)性肝癌隨訪過程中需注意排除肺、腎上腺、骨及顱內(nèi)轉移。

本研究雖為多中心資料,但主要納入的是重慶地區(qū)大型三級醫(yī)院的患者資料,地域代表性不夠廣,下一步可按比例納入各級醫(yī)院的病例資料,以得到更完整的信息。此外,本研究目前僅分析了癥狀和體征,后續(xù)還可根據(jù)收集的舌象、脈象、分期探討原發(fā)性肝癌各臨床分期的中醫(yī)證候分布規(guī)律。