卜聲鏑 陸翔 李虹穎 李善善

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一組起源于造血干細(xì)胞, 以血細(xì)胞病態(tài)造血、無效造血、高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化為特征的難治性疾病, 具有高度異質(zhì)性［1］。目前其病因仍不明確,表觀遺傳學(xué)的改變?cè)贛DS 的發(fā)病中起重要作用, 涉及DNA 甲基化、核糖核酸(RNA)剪接、組蛋白修飾、轉(zhuǎn)錄、DNA 修復(fù)調(diào)控、粘連蛋白和RAS 通路等多方面的基因突變, 造成DNA 高度甲基化和組蛋白去乙?；痊F(xiàn)象。DNA 的甲基化異常在MDS 患者的發(fā)病機(jī)制中尤為重要［2］。去甲基化藥物作為一種新型的藥物治療方式, 其作用機(jī)制在于通過抑制DNA 甲基轉(zhuǎn)移(DNMTs)活性, 抑制DNA 甲基化, 誘導(dǎo)沉默的基因重新表達(dá),使腫瘤細(xì)胞恢復(fù)正常分化或凋亡［3］。目前去甲基化藥物已成為國(guó)內(nèi)治療中、高危MDS 患者的一線用藥, 而老年患者常同時(shí)合并多種慢性病, 治療相關(guān)死亡率高,耐受性極差。在這個(gè)基礎(chǔ)上, 老年MDS 患者具體治療劑量及方案優(yōu)化仍然是討論熱點(diǎn)。關(guān)于去甲基化藥物如地西他濱治療MDS, 美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)推薦劑量為20～25 mg/m2×5 d［4］, 國(guó)內(nèi)有學(xué)者提出［5］,低劑量方案10 mg/m2×10 d 療效更佳。同時(shí)還有研究提出, 地西他濱在更低濃度劑量3.5～7 mg/m2時(shí), 既可以發(fā)揮去甲基化作用, 且不良反應(yīng)發(fā)生率最低, 也稱為超低劑量。本研究分析去甲基化藥物治療初診MDS 患者的臨床療效及安全性, 從而為MDS 患者使用去甲基化藥物治療提供更多的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院2019 年2 月～2023 年7 月收治的33 例初診MDS 患者的臨床資料。本研究經(jīng)南寧市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：2021-029-02)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①骨髓標(biāo)本經(jīng)骨髓形態(tài)學(xué)、免疫分型、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等檢查確診MDS, 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《骨髓增生異常綜合征中國(guó)診斷與治療指南(2019 年版)》［1］；②至少接受去甲基化藥物治療3 個(gè)療程；③所有患者美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分≤2 分, 化療前均無嚴(yán)重的臟器功能損傷, 未合并嚴(yán)重感染；④臨床資料及病史、檢查記錄等資料完善。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①并發(fā)嚴(yán)重心、肝、腎疾??；②患有心腦血管疾?。虎刍加袊?yán)重精神??；④對(duì)化學(xué)藥物嚴(yán)重過敏；⑤患者及家屬對(duì)研究?jī)?nèi)容未知情同意。

1.4 方法 33 例患者中, 18 例使用地西他濱10～20 mg/(m2·d), 連續(xù)5～7 d, 每28 天為1 個(gè)療程；15 例使用阿扎胞苷75 mg/(m2·d), 連續(xù)7 d, 每4 周為1 個(gè)療程。每個(gè)化療周期前完善血尿常規(guī)、肝腎功能、胸部CT, 心臟彩超等檢查, 評(píng)估患者一般情況, 并根據(jù)患者具體情況給予粒細(xì)胞刺激因子升白細(xì)胞、白細(xì)胞介素-11 升血小板、輸血、抗感染等治療。

1.5 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 分析兩組患者的臨床特征、臨床療效, 記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況, 分析去甲基化藥物化療3個(gè)周期中發(fā)生3～4級(jí)感染、出血、惡心嘔吐與肝功能損傷情況。所有患者經(jīng)3 個(gè)療程后評(píng)估療效,根據(jù)MDS 國(guó)際工作組療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn), 療效評(píng)價(jià)分CR、mCR、PR、HI、SD、PD。ORR=(CR+PR+mCR+HI)/ 總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征 33 例患者中男性22 例, 女性11 例；年齡38～82 歲, 中位年齡69 歲。根據(jù)預(yù)后積分系統(tǒng)［6］分為較低危組［骨髓增生異常綜合征國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)低危組、中危-1 組, 骨髓增生異常綜合征修訂國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS-R)極低危組、低危組、中危組(≤3.5 分), 骨髓增生異常綜合征WHO 分型預(yù)后積分系統(tǒng)(WPSS)極低危組、低危組和中危組］7 例和較高危組［IPSS 中危-2 組、高危組, IPSS-R 中危組(＞3.5 分)、高危組、極高危組, WPSS 高危組和極高危組］26 例。

2.2 患者療效評(píng)估 所有患者經(jīng)3 個(gè)療程治療后,ORR 為54.5%(18/33), 其中2 例CR, 2 例mCR, 5 例PR,9 例HI, 6 例SD, 9 例PD。

2.3 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間發(fā)生3～4 級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)26 例, 發(fā)生3～4 級(jí)感染15 例, 惡心嘔吐3 例, 無3～4 級(jí)出血和肝功能損傷。

3 討論

目前國(guó)內(nèi)治療MDS 的去甲基化藥物主要包括阿扎胞苷和地西他濱。阿扎胞苷可以同時(shí)抑制DNA 和RNA 的甲基化, 抑制腫瘤相關(guān)蛋白合成及導(dǎo)致抑癌基因重新表達(dá)。地西他濱主要以磷酸鹽形式與DNA 整合,抑制DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶活性, 重新激活沉默抑癌基因,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［7］。

本研究共納入18 例使用地西他濱和15 例使用阿扎胞苷治療MDS 患者, 探討去甲基化藥物治療MDS患者的臨床效果及安全性, 雖然例數(shù)少, 但以較高?；颊邽橹? 所有患者經(jīng)3 個(gè)療程治療后ORR 為54.5%,獲得一定的臨床療效, 同時(shí)患者有關(guān)癥狀及血常規(guī)指標(biāo)等得到了一定的改善, 提示去甲基化治療MDS 緩解率較高, 與既往研究報(bào)道基本一致［8,9］。一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)的Ⅲ期臨床研究(AZA-001)結(jié)果顯示：無論患者核型如何, 阿扎胞苷組2 年總生存率均高于支持治療組。在高危MDS 患者, 阿扎胞苷治療組與支持治療組總反應(yīng)率(OR)分別為71%與48%, 總體生存時(shí)間(OS)分別為24.5 個(gè)月VS 15.0 個(gè)月(P=0.0001＜0.05),證實(shí)阿扎胞苷治療高危MDS 患者的OR、OS 優(yōu)于支持治療組［10］。在中國(guó)注冊(cè)臨床研究(AZA-002)中,72 例高危MDS 患者接受了阿扎胞苷治療, 在療效和安全性方面得到相似結(jié)果［11］。一項(xiàng)地西他濱對(duì)照支持治療Ⅲ期隨機(jī)臨床研究結(jié)果顯示, 地西他濱組中位無進(jìn)展生存明顯優(yōu)于單純支持治療組(6.6 個(gè)月VS 3.0 個(gè)月, P=0.004＜0.05), OR 分別為34% VS 2%, 但兩組OS 分別為10.1 個(gè)月VS 8.5 個(gè)月, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.38＞0.05)［12］。一項(xiàng)來自韓國(guó)9 個(gè)醫(yī)學(xué)中心的研究中回顧了300 例接受去甲基化藥物治療的患者, 亞組分析顯示年齡＞65 歲MDS 患者接受阿扎胞苷治療的OS 顯著優(yōu)于地西他濱(P=0.017＜0.05), 高?；颊呓邮馨⒃罩委烵S 略優(yōu)于地西他濱。該研究表明高齡、高危MDS 患者接受阿扎胞苷治療獲益明顯［13］。但在另一項(xiàng)針對(duì)難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(MDS-RAEB)患者的回顧性研究中, 接受阿扎胞苷或地西他濱治療的 患 者 在OR(49.1%VS 64.5%, P=0.166＞0.05)、中 位OS(20.4 個(gè)月VS 16.8 個(gè)月, P=0.59＞0.05)均無明顯差異［14］。同樣結(jié)果在另一項(xiàng)MDS-RAEB 患者的回顧研究中也獲得證實(shí)［15］。這表明了對(duì)于較高危MDS 患者,使用去甲基化藥物治療均能提高療效, 改善OS。老年患者使用阿扎胞苷似乎更獲益, 但地西他濱可能獲得更高CR 率［16］。

為減少不良反應(yīng)的發(fā)生及減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),低劑量去甲基化藥物的使用已成為研究熱點(diǎn)。本研究中使用10 mg/d 地西他濱治療5～7 d 患者共18 例, 但因例數(shù)較少, 無法比較低劑量療效是否更優(yōu)。目前已有研究證實(shí)超低劑量去甲基化藥物治療的優(yōu)勢(shì)。肖志堅(jiān)［5］指出, 超低劑量去甲基化在不影響療效基礎(chǔ)上可顯著降低其不良反應(yīng), 進(jìn)一步探索適合我國(guó)老年患者的治療方案。一項(xiàng)來自于MD 安德森癌癥中心隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn), 低劑量地西他濱治療組OR 為70%, 阿扎胞苷治療組OR 為49%, 提示在具有高風(fēng)險(xiǎn)突變的低危MDS 患者中, 早期使用低劑量阿扎胞苷或地西他濱干預(yù)安全有效［17］。

本研究治療期間發(fā)生3～4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)26例,發(fā)生3～4 級(jí)感染15 例。Bouchla 等［18］證實(shí)阿扎胞苷和地西他濱均可增加骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)的一項(xiàng)多中心、單臂試驗(yàn)對(duì)72 例高危MDS 患者行皮下注射阿扎胞苷治療, 最常見不良反應(yīng)為血小板減少(72%)、貧血(53%)、白細(xì)胞減少(69%)、中性粒細(xì)胞減少(67%)［11］。與阿扎胞苷相比, 地西他濱發(fā)生3～4 級(jí)血細(xì)胞減少和感染的比例更高。Ma 等［19］報(bào)道阿扎胞苷組3～4 級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率(67% VS 87%)和感染發(fā)生次數(shù)(11.8 次VS 15.7 次)均低于地西他濱組。

綜上所述, 去甲基化藥物治療MDS 可獲得突出的臨床療效, ORR 高, 藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低, 安全性較高。希望在接下來的研究中可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量, 增加觀察指標(biāo), 延長(zhǎng)隨訪時(shí)間, 由此更好地對(duì)去甲基化藥物治療MDS 的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。