任晚霞，陳玉武

1.山東省壽光市稻田鎮(zhèn)畜牧獸醫(yī)工作站，山東壽光 262706；

2.山東省壽光市洛城街道畜牧獸醫(yī)工作站，山東壽光 262705

近年來，大腸桿菌病在養(yǎng)殖業(yè)中呈現(xiàn)嚴(yán)重的流行趨勢。大腸桿菌是1 種革蘭氏陰性菌，它在動(dòng)物體內(nèi)能引發(fā)多種疾病，包括泌尿生殖道感染、呼吸系統(tǒng)感染以及消化系統(tǒng)感染等。特別是在家禽和畜牧業(yè)中，大腸桿菌病已成為1種常見的疾病，給動(dòng)物健康帶來了極大的危害[1]。對于家禽而言，大腸桿菌病通常表現(xiàn)為腹瀉、貧血和死亡等癥狀。家禽感染大腸桿菌后，該菌可在家禽的消化系統(tǒng)中持續(xù)存活數(shù)周甚至數(shù)月，難以完全根除。同樣地，在畜牧業(yè)中，大腸桿菌病也會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物消瘦和死亡等問題。

傳統(tǒng)藥物在治療大腸桿菌病方面存在一些局限性。大腸桿菌病原體具有高度的變異性，容易產(chǎn)生耐藥菌株，且許多傳統(tǒng)藥物在治療大腸桿菌病時(shí)效果存在較大差異，長期使用抗生素還會(huì)引發(fā)藥物耐受性和環(huán)境污染等問題。除了傳統(tǒng)藥物治療，科學(xué)家們正在積極探索其他治療手段，如預(yù)防性接種、新型抗生素開發(fā)以及微生物代謝工程等方法都得到了廣泛研究。此外，一些養(yǎng)殖業(yè)者也開始采用生物技術(shù)手段來提高動(dòng)物的免疫力，增強(qiáng)其對病原體的抵抗能力。通過這些新的治療手段，能有效克服傳統(tǒng)藥物治療的局限性，并更好地應(yīng)對大腸桿菌病的挑戰(zhàn)。這些方法的研究和應(yīng)用將為大腸桿菌病的防控提供新的途徑和可能性，有助于減少藥物耐受性的發(fā)展，并降低環(huán)境污染的風(fēng)險(xiǎn)。黃若超[2]研究表明，在大腸桿菌注射前后給予噬菌體進(jìn)行預(yù)防和治療，可以明顯改善病雞的精神狀態(tài)和食欲，減輕病雞的腸道出血和腫脹，同時(shí)使盲腸和十二指腸的絨毛高度升高、肌層變薄。此外，血液中的炎癥因子水平也顯著下降。

1 噬菌體治療的優(yōu)勢

1.1 選擇性

噬菌體具有強(qiáng)大的選擇性，只攻擊目標(biāo)細(xì)菌，這使得它們能夠在殺死細(xì)菌的同時(shí)不影響人體正常細(xì)胞[3]。相對于抗生素，噬菌體的選擇性更強(qiáng)，對人體的傷害也較小。噬菌體的選擇性源于其構(gòu)造特點(diǎn)，噬菌體外套膜上的蛋白質(zhì)與細(xì)菌表面的受體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)感染。由于每種細(xì)菌表面的受體都不同，噬菌體只能感染匹配的細(xì)菌，此外，噬菌體的選擇性還與其基因組的大小有關(guān)。噬菌體基因組僅包含感染所需的基本功能，如寄主細(xì)胞的識(shí)別、DNA注入和基因轉(zhuǎn)錄等。因此，噬菌體無法在沒有寄主的情況下存活和繁殖。

噬菌體的選擇性是其在治療細(xì)菌感染中應(yīng)用的重要優(yōu)勢之一。通過精確選擇噬菌體，可以避免人體有益菌被殺死，同時(shí)有效消滅致病菌。其選擇性強(qiáng)大，即使細(xì)菌發(fā)生了突變，也不會(huì)影響噬菌體的感染能力，從而保證了治療效果。

1.2 高效性

噬菌體治療具有高效的治療效果。由于噬菌體具有特異性，只攻擊特定的病原體，因此它們能夠有效地殺死容易產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌。此外，噬菌體的殺菌速度也非常快，通常只需幾個(gè)小時(shí)就能完全消滅目標(biāo)細(xì)菌，可迅速侵入并寄生于細(xì)菌體內(nèi)，利用其自身的酶來破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁，最終導(dǎo)致細(xì)菌的溶解和死亡。

1.3 安全性

相對于抗生素的治療方式，噬菌體治療的不良反應(yīng)和副作用較少[4]。噬菌體是1 種天然存在于環(huán)境中的微生物，對人體不會(huì)造成損害。此外，噬菌體在完成對目標(biāo)細(xì)菌的殺滅任務(wù)后，會(huì)自然地被消化吸收或排泄出體外，因此不會(huì)對人體產(chǎn)生持久性的負(fù)面影響。

1.4 特異性

噬菌體具有明顯的寄主特異性，即只能感染特定類型的細(xì)菌，這種特異性是由于噬菌體所攜帶的受體的限制。當(dāng)噬菌體進(jìn)入細(xì)菌時(shí)，它會(huì)與該細(xì)菌表面上存在的受體結(jié)合，并在該細(xì)菌內(nèi)部進(jìn)行繁殖。因此，噬菌體可以高度選擇性地攻擊目標(biāo)細(xì)菌，而不會(huì)影響其他正常微生物群落的平衡。

噬菌體還有多種作用機(jī)制。它們可通過直接殺死寄主細(xì)胞來發(fā)揮作用，也可通過切斷寄主細(xì)胞的代謝路徑、破壞其細(xì)胞壁等方式來殺死細(xì)菌。此外，噬菌體還能夠誘導(dǎo)宿主免疫系統(tǒng)的反應(yīng)。

2 噬菌體在治療雞大腸桿菌病上的應(yīng)用

在目前的研究中，已經(jīng)證明噬菌體能夠有效地對抗雞大腸桿菌病[5]。王元超等[6]研究發(fā)現(xiàn)，與未接受噬菌體處理的對照組相比，給予雛雞在感染致病性大腸桿菌前12 h 內(nèi)氣囊接種4×108pfu 噬菌體可以將死亡率從80%降低至10%；而在感染前3 h 內(nèi)皮下接種相同劑量的噬菌體，雛雞的死亡率從80%降低至40%。李敏等[7]研究表明，以禽致病性大腸桿菌為宿主菌分離鑒定的寬裂解譜噬菌體BP16 可有效治療由O2血清型大腸桿菌感染引起的雛雞大腸桿菌病。

目前，有多種噬菌體株用于治療這種疾病。如，T4、T2 和ΦX174 等噬菌體都展示出了很好的殺菌效果。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在特定情況下，同時(shí)使用多種噬菌體可以獲得更好的治療效果。噬菌體在治療雞大腸桿菌病方面具有顯著的療效，與傳統(tǒng)抗生素相比，噬菌體治療的成功率可達(dá)90%以上。此外，由于噬菌體僅攻擊靶菌，不會(huì)影響人體內(nèi)的有益微生物，使噬菌體成為1種更安全、更可靠的治療選擇。在用量方面，目前還沒有確定的標(biāo)準(zhǔn)劑量。與抗生素不同，噬菌體具有菌株特異性，不同的噬菌體對不同細(xì)菌的殺滅作用存在差異。目前，噬菌體治療的最佳用量范圍通常在106～109pfu（噬菌體感染單位），準(zhǔn)確的用量仍需要進(jìn)一步研究和優(yōu)化，以確保治療效果的最大化。

3 噬菌體與抗生素的聯(lián)合應(yīng)用

由于細(xì)菌的進(jìn)化和適應(yīng)能力，使用噬菌體療法可能導(dǎo)致細(xì)菌對噬菌體產(chǎn)生抗性。某些細(xì)菌可以通過改變表面結(jié)構(gòu)、突變外排泵蛋白以及形成生物膜等方式減少噬菌體的吸附能力，從而降低噬菌體的殺菌效果。在使用噬菌體療法時(shí)，常見出現(xiàn)噬菌體抗性菌株，而這些抗性菌株通常對抗生素敏感。研究表明，抗生素可以增加噬菌體的裂解量，幫助噬菌體的裂解酶有效清除感染。因此，噬菌體和抗生素的聯(lián)合應(yīng)用可能是1 種更合理且有效的治療方法[8]。

為避免噬菌體與抗生素產(chǎn)生拮抗作用，可采取以下方法：①在動(dòng)物試驗(yàn)或人類臨床前篩選噬菌體與抗生素組合，避免相互作用。②采用序貫治療，先使用噬菌體影響細(xì)菌狀態(tài)或消除生物膜，再使用抗生素治療。③研究噬菌體的劑量、給藥方式和持續(xù)時(shí)間。噬菌體具有免疫原性，可能被機(jī)體迅速清除，因此需要一定的初始劑量對抗抗體和巨噬細(xì)胞。噬菌體主要在肝臟和脾臟中被清除，不同給藥方式（如局部應(yīng)用、口服和注射）可能產(chǎn)生不同效果；尤其在與抗生素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，噬菌體的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)更難預(yù)測。因此，為了最大限度地發(fā)揮噬菌體與抗生素聯(lián)合治療的優(yōu)勢，還需要進(jìn)一步研究和優(yōu)化噬菌體的使用方法和治療方案，以提高治療效果并降低可能的不良反應(yīng)。

4 噬菌體治療在獸醫(yī)領(lǐng)域的前景展望

4.1 未來發(fā)展前景

基因工程技術(shù)可以用于編輯和改造噬菌體的基因組，以增強(qiáng)其殺菌能力[9]。通過改變噬菌體的外殼蛋白，可以增加其對目標(biāo)細(xì)菌的識(shí)別和結(jié)合能力；通過改變噬菌體的尾部纖維蛋白，可以使其更好地附著于細(xì)菌表面，并進(jìn)一步增強(qiáng)感染能力。另外，基因工程技術(shù)還可以修改噬菌體的基因組，使其攜帶更強(qiáng)大的殺菌效果的基因。這些技術(shù)的不斷發(fā)展推動(dòng)了噬菌體治療技術(shù)的進(jìn)步。

噬菌體治療技術(shù)的不斷研究和改進(jìn)有助于提高其治療效果，幫助更多動(dòng)物治愈疾病。隨著環(huán)境保護(hù)意識(shí)增強(qiáng)和消費(fèi)者對食品質(zhì)量要求的提高，越來越多獸醫(yī)將選擇使用噬菌體治療，科技的進(jìn)步也將持續(xù)優(yōu)化噬菌體治療技術(shù)，未來可能出現(xiàn)更精準(zhǔn)、安全、高效的方法。這些因素使得噬菌體治療技術(shù)在動(dòng)物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具備廣闊的應(yīng)用前景。噬菌體治療在獸醫(yī)領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。它可應(yīng)用于牧場、家禽場、水產(chǎn)養(yǎng)殖等領(lǐng)域，預(yù)防和治療動(dòng)物疾病。噬菌體作為1 種生物控制方法，還能夠維持動(dòng)物飼料中微生物平衡。

4.2 存在問題

噬菌體療法在畜牧中存在一些局限性。首先，不同類型的噬菌體只能感染特定的細(xì)菌菌株，這使得在畜牧中應(yīng)用噬菌體療法需要對具體的細(xì)菌病原體進(jìn)行篩選和鑒定合適的噬菌體，增加了實(shí)施的復(fù)雜性和成本。其次，目前市場上缺乏經(jīng)過驗(yàn)證和批準(zhǔn)的商業(yè)化噬菌體產(chǎn)品，農(nóng)民在使用噬菌體療法時(shí)可能面臨供應(yīng)不穩(wěn)定和質(zhì)量不可靠的問題。此外，噬菌體療法的安全性和效果評估還需要進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證，包括對潛在風(fēng)險(xiǎn)如基因突變和耐藥性產(chǎn)生的認(rèn)識(shí)，以及更多的臨床試驗(yàn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)支持。在一些國家或地區(qū)，噬菌體療法在畜牧中的使用受到法規(guī)和監(jiān)管的限制。盡管噬菌體治療雞大腸桿菌病在實(shí)踐中仍面臨一些問題，但作為1 種新型治療方法，它具有巨大的應(yīng)用前景。未來的研究應(yīng)重點(diǎn)解決噬菌體的穩(wěn)定性、安全性和規(guī)模化生產(chǎn)等問題，以實(shí)現(xiàn)其在雞大腸桿菌病治療中的廣泛應(yīng)用。