【摘要】糞菌移植（FMT）是對于艱難梭菌感染（CDI）較為成熟且有效的治療措施，其在其他疾病治療中也發(fā)揮著重要作用。近年來，針對于FMT建立糞便庫，改善篩選標(biāo)準(zhǔn)，調(diào)整儲存應(yīng)用方式，提升了FMT的穩(wěn)定性與有效性。隨著對于FMT的深入了解，本文闡述了FMT的歷史發(fā)展過程，糞便準(zhǔn)備及應(yīng)用方式，以及目前的應(yīng)用領(lǐng)域與發(fā)展前景，并總結(jié)了部分疾病使用FMT后數(shù)年后的生存率、長期有效性及可能的不良事件發(fā)生情況，以為臨床豐富FMT的使用范圍，為疾病治療提供熱點(diǎn)話題，打開新思路，帶來更多可能。

【關(guān)鍵詞】糞菌移植 ; 艱難梭菌感染 ; 腸道菌群

【中圖分類號】R378 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.02.0127.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.02.039

糞菌移植（FMT）又稱腸道微生物移植、糞便治療，F(xiàn)MT是通過各種方式將健康捐贈者的糞便菌群移植入患者消化道內(nèi)，旨在重建患者腸道菌群從而達(dá)到對腸道內(nèi)外疾病治療的目的。人體微生物群是對人體內(nèi)部與體表所有微生物有機(jī)體的總稱，其概念是從“人體正常菌群”演變而來。人體微生物群在黏膜器官分布最多，如口腔和腸道[1]。腸道菌群還可以稱為人體“第二基因組”，腸道內(nèi)含有大量的微生物，如細(xì)菌、真菌等。據(jù)研究估計，人結(jié)腸中所含微生物約占人體全部微生物的70% [2]，這些微生物還存在巨大的個體差異，有研究將其個體差異性與人類的健康和疾病的表現(xiàn)聯(lián)系起來[3]。腸道微生物對宿主的健康至關(guān)重要，其不僅可以改善宿主營養(yǎng)、調(diào)節(jié)代謝，還可以調(diào)控腸道上皮發(fā)育、誘導(dǎo)先天性免疫等，其功能相當(dāng)于機(jī)體的一個重要“器官”。目前有研究指出，腸道菌群失調(diào)不僅會引起相應(yīng)的胃腸道疾病，其與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病也存在一定的關(guān)系[4]。人們對于腸道菌群的認(rèn)知日益完善深刻，也引發(fā)了對于疾病治療方面的深層次探索，其中日益發(fā)展的便是FMT。因此，本文就FMT的研究進(jìn)展及其應(yīng)用作一綜述，為臨床FMT的應(yīng)用提供新思路。

1 FMT的發(fā)展

FMT的概念發(fā)展可追溯到東晉時期，葛洪編著的《肘后備急方》曾記載用新鮮糞汁或發(fā)酵糞水治療疾病[5]。明朝時期李時珍所著的《本草綱目》中記載了人糞治病的療方多達(dá)20多種，也強(qiáng)調(diào)了采用發(fā)酵糞便上清液和新鮮糞清治療疾病[6]。1958年，美國外科醫(yī)師EISEMAN等[7]通過FMT對患有嚴(yán)重偽膜性腸炎的4名患者進(jìn)行治療，并取得了良好療效。自1978年后，艱難梭菌感染（clostridium difficile indection，CDI）被認(rèn)為是偽膜性腸炎的主要原因，并與抗生素的使用密切相關(guān)，于是FMT逐漸得到重視[8-9]。后期經(jīng)西醫(yī)療法的改進(jìn)，F(xiàn)MT應(yīng)用于CDI的治療，相較于過去的方式，糞菌從獲得、提純到應(yīng)用的過程均嚴(yán)格把控，使用后療效顯著，安全性更高[10]。至此，F(xiàn)MT開始在各種腸道菌群失調(diào)引起的胃腸道疾病中嘗試，與此同時，各學(xué)者也在其他領(lǐng)域開始嘗試并獲得了一定的突破。在2018年有學(xué)者將FMT用于幫助糖尿病神經(jīng)病變患者控制血糖[11]。2021年曾有學(xué)者針對于FMT治療腸易激綜合征的療效從多方面尋找原因[12]；2022年有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT可能對人類腸道細(xì)菌膽汁酸的代謝有影響[13]。

2 糞便準(zhǔn)備及應(yīng)用方式

從糞菌的獲得到制備，并安全抵達(dá)腸道后發(fā)揮作用的過程，均需嚴(yán)格把控。人們致力于尋找最佳糞便捐贈者，獲得最使患者受益的糞菌保存方式，篩選最適合患者的應(yīng)用方式，使糞菌抵達(dá)體內(nèi)后發(fā)揮最大作用。因此，用于FMT的糞便大部分來自健康的捐贈者，且捐贈者需要通過多方面評估，如胃腸道病原體篩查、血液篩查及心理健康狀況評估，確保糞便不會成為傳染疾病的載體對受試者產(chǎn)生危害[14]。之后通過一套全自動化的機(jī)器進(jìn)行分離，經(jīng)注水、攪拌、過濾、離心、沉淀等多項(xiàng)步驟，得到純化的細(xì)菌[15]。純化后的細(xì)菌可通過冷凍、冷藏或保存液保存法等方式用于常溫條件下的樣品采集、儲存和運(yùn)輸[16]。微晶纖維顆粒是一種自由流動的材料，可以為細(xì)菌提供保護(hù)，使用微晶纖維顆粒作為濃縮過濾新鮮糞便的吸附劑，可使糞便在干燥的環(huán)境中保持微生物群的活力及其多樣性。臨床常見FMT途徑包括上、下消化道，具體有通過鼻胃/鼻空腸管、口服膠囊、食管胃十二指腸鏡、結(jié)腸鏡、灌腸、內(nèi)窺鏡（經(jīng)內(nèi)鏡腸道植管術(shù)、經(jīng)皮內(nèi)窺鏡盲腸造口術(shù)）等方式到達(dá)體內(nèi)發(fā)揮作用，需根據(jù)患者的耐受情況、病變部位以及疾病特點(diǎn)選擇最佳方式。

3 FMT的應(yīng)用

3.1 FMT在消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用 艱難梭菌是一種機(jī)會致病菌，通常會在人胃腸道菌群多樣性減少時導(dǎo)致CDI，復(fù)發(fā)率高，不易治愈。目前，F(xiàn)MT已成為治療CDI的成熟療法，治療效果佳、復(fù)發(fā)率低，是目前達(dá)成共識的確定使用FMT唯一治療機(jī)制明確的疾病。2013年美國臨床醫(yī)學(xué)指南將FMT列入復(fù)發(fā)型CDI的治療[17]。但FMT治療炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）、慢性結(jié)腸炎、活動性潰瘍等相關(guān)胃腸道疾病的有效率有較大差別[18]。眾說紛紜，其預(yù)后及數(shù)周隨訪的復(fù)發(fā)率數(shù)據(jù)不穩(wěn)定，患者在短時間內(nèi)獲得緩解后無其他反應(yīng)，但關(guān)于其作用時間，移植后的長期安全性還有待進(jìn)一步研究。在FMT用于治療克羅恩病的研究中，觀察患者6周內(nèi)腸道內(nèi)菌群水平無顯著增加，但患者癥狀得到一定緩解，其治療前后對比無統(tǒng)計學(xué)意義，但也無法據(jù)此證明FMT對于克羅恩病不存在效果，確切的證據(jù)還需進(jìn)一步研究[19]。

3.2 FMT在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用 腸道 - 微生物組 - 腦軸相關(guān)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，為FMT應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了新思路。腦卒中患者發(fā)病后，疾病發(fā)病時間、搶救后干預(yù)、患者本身狀態(tài)均會影響患者預(yù)后，神經(jīng)元損傷會引起各種肢體活動障礙，患者通常需要面對巨額康復(fù)費(fèi)用，數(shù)年如一日訓(xùn)練增加患者及家人的心理與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有研究指出，腸道菌群可影響卒中患者預(yù)后，通過腸道 - 微生物組 - 腦軸的相關(guān)機(jī)制影響腸道微生物群后進(jìn)一步改善患者認(rèn)知[20]。此可為FMT治療腦卒中，促進(jìn)患者后續(xù)康復(fù)提供更多可能。PARK等[21]將FMT應(yīng)用于神經(jīng)退行性病變的疾病，如阿爾茨海默氏癥癡呆并患有嚴(yán)重CDI的90歲女性中，患者的認(rèn)知功能和煩躁情緒得到了顯著改善，癡呆評分得到有效提高。在抑郁癥的診療中，長期的抑郁狀態(tài)及軀體化的改變，使患者陷入疾病狀態(tài)無法自我扭轉(zhuǎn)，抑郁癥患者腸道微生物及其代謝產(chǎn)物能夠影響宿主5-羥色胺水平并促進(jìn)患者產(chǎn)生抑郁癥狀，通過研究其腸道內(nèi)菌群組成，嘗試在抑郁癥人群中使用FMT，相較于益生菌的短期效應(yīng)，F(xiàn)MT的作用時間更持久，因此可通過FMT調(diào)節(jié)患者腸道菌群的代謝來調(diào)節(jié)其神經(jīng)生物學(xué)和行為改變[22]。自閉癥是一種神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)導(dǎo)致的發(fā)育障礙疾病，對小兒自閉癥沒有認(rèn)知的家長，單純將患兒的狀態(tài)歸結(jié)為發(fā)育較慢的正常狀態(tài)，影響其最佳干預(yù)年齡時間，隨著年齡增長，為自閉癥的治療帶來了困難。有研究指出，F(xiàn)MT通過誘導(dǎo)微生物群產(chǎn)生與正常兒童體內(nèi)的相似的菌群，不僅可改善其胃腸道狀態(tài)還可使自閉癥癥狀得到顯著緩解[23]。腸道 - 微生物組 - 腦軸相關(guān)機(jī)制經(jīng)FMT改變糞便中的微生物群組，操縱腸道微生物群為神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的治療提供了新思路。

3.3 FMT在自身免疫性疾病中的應(yīng)用 1型糖尿病是一種自身免疫介導(dǎo)導(dǎo)致胰島素分泌減少或絕對缺乏的疾病，患者需依賴外源性的胰島素治療，改善患者病情延緩各類并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量。研究表明，F(xiàn)MT能夠通過重建1型糖尿病患者的腸道菌群，增加有益菌、減少有害菌，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，恢復(fù)腸道菌群的血糖調(diào)節(jié)能力、膽汁酸調(diào)節(jié)能力，提高短鏈脂肪酸水平，從而能有效改善機(jī)體的炎癥狀態(tài)，提高胰島素敏感性，延緩1型糖尿病疾病的進(jìn)展[24]。有研究提出，F(xiàn)MT通過調(diào)查肥胖者的腸道微生物組，確定肥胖者的特定微生物組譜，為闡明肥胖表型中的腸道 - 微生物組 - 腦軸通路奠定了基礎(chǔ)[25]。在確認(rèn)此研究產(chǎn)生的假設(shè)成立的基礎(chǔ)上，可以基于微生物組生成精確干預(yù)措施，對個體化菌群進(jìn)行精準(zhǔn)設(shè)計，重新連接微生物網(wǎng)絡(luò)以支持健康的飲食 - 微生物組 - 腸道 - 腦軸，從而對抗肥胖及相關(guān)并發(fā)癥，為肥胖人士帶來有效治療手段。但有案例通過為肥胖成人以口服膠囊的形式給藥持續(xù)至少12周，結(jié)局并未觀察到臨床顯著的代謝效應(yīng)[26]。此類研究屬于FMT的全新領(lǐng)域，是否與個體化差異有關(guān)還有待進(jìn)一步發(fā)掘。

3.4 FMT在動物實(shí)驗(yàn)中的嘗試 FMT在小鼠中的多種嘗試進(jìn)一步為其開放了可挖掘空間。將幼小（5周齡）小鼠的FMT到老年（42周齡）小鼠體內(nèi)，試圖觀察其對卵巢細(xì)胞功能的影響，F(xiàn)MT通過改善衰老卵巢的免疫微環(huán)境，減少巨噬細(xì)胞及其衍生的炎癥細(xì)胞，可達(dá)到延緩卵巢衰老的目的[27]。針對于犬類的慢性腸病使糞菌通過口服凍干的方式到達(dá)其體內(nèi)，根據(jù)犬慢性腸病臨床活動指數(shù)變化和微生物多樣性指標(biāo)評估FMT的效應(yīng)結(jié)果，指數(shù)的顯著下降提醒FMT在犬類腸道疾病中的嘗試還存在更多可能[28]。周迎等[29]探討了FMT對非肥胖糖尿病小鼠發(fā)生1型糖尿病的影響及相關(guān)機(jī)制，F(xiàn)MT可減輕非肥胖糖尿病小鼠的胰島炎并減緩1型糖尿病的發(fā)生，其機(jī)制可能與FMT重塑非肥胖糖尿病小鼠腸道菌群，并改善腸屏障功能、影響腸 - 胰腺免疫軸的免疫反應(yīng)、糾正氨基酸代謝紊亂、減少支鏈氨基酸的蓄積有關(guān)。有研究嘗試將健康人的FMT到小鼠體內(nèi)，探究腸道微生物群與帕金森病之間的病理機(jī)制關(guān)系，結(jié)果表明，來自健康人類FMT通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞增生和星形膠質(zhì)細(xì)胞病，通過腺苷酸激活蛋白激酶/超氧化物歧化酶2途徑改善線粒體損傷，并恢復(fù)黑質(zhì)紋狀體周細(xì)胞的喪失，來糾正腸道菌群失調(diào)和改善神經(jīng)變性，為FMT在帕金森臨床治療中的潛在應(yīng)用提供了證據(jù)[30]。WANG等[31]通過四氯化碳建立大鼠肝性腦病模型，表明FMT能夠治療慢性肝功能衰竭引起的肝性腦病，可通過減少白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子等在內(nèi)的促炎因子的表達(dá)，降低Toll樣受體4（TLR4）/Toll樣受體9（TLR9）的肝臟表達(dá)，觸發(fā)緊密連接蛋白的表達(dá)，減輕全身炎癥和降低腸道通透性，從而延遲大鼠肝性腦病進(jìn)展。

4 FMT的安全性

目前研究報道關(guān)于FMT后短時間內(nèi)出現(xiàn)的輕微不良反應(yīng)包括腹部不適、腹瀉、便秘及低熱，但在經(jīng)藥物的簡單治療后可恢復(fù)或呈現(xiàn)為自限性對患者無影響，部分研究報告提出這可能與患者本身處于免疫力低下的狀態(tài)有關(guān)，或是疾病危重程度存在差異[32-33]。由于糞便捐贈者需要經(jīng)過嚴(yán)苛的篩選，并未有研究報告經(jīng)糞菌傳播的傳染?。ㄈ绫透窝住滩〉龋?，其他根據(jù)腸道微生物群的改變可能誘導(dǎo)的慢性疾病（如糖尿病、肥胖、自閉癥等）的發(fā)生，其機(jī)制與疾病源頭追溯也較困難，也并未有研究報告相關(guān)案例，還需進(jìn)一步探究。以下為部分安全性實(shí)踐的報告。

在輕至中度潰瘍性結(jié)腸炎患者中，先使用FMT聯(lián)合抗炎飲食（FMT-AID）的療法，使患者再進(jìn)行單獨(dú)抗炎飲食，研究表明，此方法可有效誘導(dǎo)和維持緩解結(jié)腸炎癥狀超過1年，與臨床常用的優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)治療藥物（SMT）相比，F(xiàn)MT在23周和48周隨訪中的數(shù)據(jù)均優(yōu)于SMT，作用長期有效且不存在嚴(yán)重不良反應(yīng)[34]。另一項(xiàng)對腸易激綜合征（irritable bowel syndrome， IBS）患者經(jīng)FMT后長達(dá)3年隨訪研究，通過測定其糞便樣本，并利用問卷調(diào)查患者基線以及FMT后5年和2年后的信息，結(jié)果表明，與安慰組患者進(jìn)行對比，F(xiàn)MT后的患者生存質(zhì)量更高且腸內(nèi)菌群失調(diào)指數(shù)顯著下降，患者病情及生存質(zhì)量顯著提高，輕微的不良反應(yīng)事件進(jìn)一步證明了其安全有效性[35]。FMT應(yīng)用于自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorder， ASD）的治療，研究納入

328名6至9歲兒童且記錄其基線資料和FMT后在預(yù)設(shè)定的時間點(diǎn)記錄結(jié)果，并通過四項(xiàng)量表分析其最后得分；結(jié)果顯示，在第26及36個月時基線水平顯著提高，基本可保持至第60個月，患者病情無惡化趨勢，正確引導(dǎo)后有效改善，輕至中度不良反應(yīng)在停止FMT后緩解或消失，未造成不良事件的發(fā)生，進(jìn)一步證明FMT的長期有效性[36]。

5 小結(jié)與展望

FMT是目前較為有效且安全治愈胃腸道疾病的方法之一，隨著研究的不斷發(fā)展，國內(nèi)外對于FMT的運(yùn)用方式有更豐富的探索。研究呈現(xiàn)的關(guān)于長期隨訪的結(jié)局，時間均長于12個月或更長，旨在尋找其長期有效的時間期限，也意在尋找基于現(xiàn)代水平的供體篩選及保存水平，目的是將移植的不適感降到最低，使患者受益更大，獲得長期安全有效的最佳結(jié)局。但是否會發(fā)生傳染疾病或是致死的中毒不良事件仍需要進(jìn)一步在嘗試中尋求結(jié)果。人類針對于腸道菌群的研究逐漸深入，多領(lǐng)域研究與其發(fā)展息息相關(guān)，F(xiàn)MT可為疾病提供更多解題思路。目前FMT的研究雖不限于胃腸道相關(guān)，但其他疾病仍缺少證據(jù)及不良反應(yīng)的分析，仍需大量研究證明其可實(shí)施性、安全性及有效性。綜合過往經(jīng)驗(yàn)不斷明確未來發(fā)展方向，F(xiàn)MT前景有待進(jìn)一步探究。

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