胡群亮， 田 竺， 張盛蕊， 吳煥成

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是導(dǎo)致缺血性卒中的重要原因，約占缺血性卒中病因的30%～50%，ICAS 也與患者卒中復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)［1，2］。目前不少學(xué)者認(rèn)為對(duì)ICAS 患者使用經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)和支架置入術(shù)治療效果并未較藥物治療體現(xiàn)出更好優(yōu)勢(shì)［3，4］。調(diào)脂治療是ICAS 藥物治療的重要策略。已證實(shí)，高劑量他汀類藥物可通過(guò)抑制3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶降低血清低密度脂蛋白（lowdensity lipoprotein，LDL），并穩(wěn)定ICAS 的動(dòng)脈斑塊［3，4］。盡管降低患者LDL 可穩(wěn)定顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊、進(jìn)一步控制動(dòng)脈血管狹窄，但使用高劑量他汀類藥物同時(shí)患者可會(huì)出現(xiàn)肌肉疼痛、肝功能異常和腎功能不全等藥物不良反應(yīng)［5］。

近來(lái)發(fā)現(xiàn)，使用前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/Kexin9 型（proprotein convertase subtilisin/kexin type-9 inhibitor，PCSK9）抑制劑治療高脂血癥患者可降低LDL 水平約60%［6］。目前PCSK9 抑制劑在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的治療和預(yù)防中已被廣泛報(bào)道［7，8］，但關(guān)于PCSK9 抑制劑對(duì)ICAS 患者治療的效果研究較少。由于高劑量他汀類藥物在實(shí)踐中存在較多不良反應(yīng)，目前中等劑量他汀單藥治療是ICAS 患者臨床主要的降脂治療方式?；诖?，本研究前瞻性觀察比較了PCSK9 抑制劑聯(lián)合中等強(qiáng)度他汀類藥物治療ICAS患者的效果，以期未來(lái)對(duì)ICAS和卒中預(yù)防提供新的策略。

1 材料和方法

1.1 一般資料收集

前瞻性收集2022 年1 月―2023 年4 月期間天津市北辰醫(yī)院收治的接受阿托伐他汀聯(lián)合或未聯(lián)合PCSK9 抑制劑治療的ICAS 患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡＞18 歲；（2）經(jīng)數(shù)字減影血管造影術(shù)（digital subtraction angiography，DSA）證實(shí)大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）、基底動(dòng)脈或頸內(nèi)動(dòng)脈和椎動(dòng)脈顱內(nèi)部分近端存在ICAS（＞50%）［2］；（3）完成本研究12 周治療和隨訪；（4）同意參加本研究并簽署書(shū)面知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）顱外動(dòng)脈狹窄＞50%；（2）合并煙霧病、血管炎、動(dòng)脈夾層或動(dòng)脈粥樣硬化；（3）對(duì)研究所用藥物（他汀類、PCSK9抑制劑、造影劑）存在過(guò)敏或嚴(yán)重不良反應(yīng)無(wú)法耐受；（4）既往使用PCSK9抑制劑治療；（5）使用其他調(diào)脂藥物治療；（6）合并嚴(yán)重肝、腎功能不全者；（7）無(wú)基線MRI資料或HR-MRI成像質(zhì)量差。

1.2 患者分組及治療方法

所有受試者根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為兩組：PCSK9抑制劑組和阿托伐他汀組（下簡(jiǎn)稱“他汀組”）。他汀組：接受阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司）10～40 mg 治療，每日1 次；PCSK9 抑制劑組在他汀組基礎(chǔ)上接受依洛尤單抗注射液（美國(guó)Amgen Manufacturing Limited 公司，1 ml：140 mg） 140 mg 治療，每2 周注射1 次。若患者治療過(guò)程中出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，包括肌肉酸痛、轉(zhuǎn)氨酶升高等其他他汀類藥物治療相關(guān)的藥物不良反應(yīng)，僅調(diào)整阿托伐他汀劑量。兩組患者在治療第12周后均進(jìn)行HR-MRI成像檢查和血脂情況檢查，并與基線情況進(jìn)行比較。

1.3 臨床資料收集

收集全部患者入組時(shí)的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息；血管風(fēng)險(xiǎn)因素包括高血壓史、糖尿病史、缺血性卒中史、冠狀動(dòng)脈疾病史和吸煙史；阿托伐他汀使用劑量、抗血小板藥物使用情況。實(shí)驗(yàn)室檢查情況包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）和LDL。

收集患者基線和治療12 周時(shí)HR-MRI 檢查結(jié)果，并比較兩者間變化。同時(shí)收集治療12 周內(nèi)血管疾病相關(guān)事件發(fā)生情況，包括血管疾病死亡、心肌梗死和腦血管事件（缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作和出血性卒中）。此外，收集患者治療隨訪期間發(fā)生的任何藥物不良反應(yīng)，包括肌肉疼痛、肝功能異常、腎功能不全、藥物過(guò)敏等情況。

1.4 HR-MRI檢查及圖像處理

所有受試者均接受3.0 T MRI 掃描儀，使用32通道頭部線圈的高分辨率MRI檢查。在頭部磁共振血管成像基礎(chǔ)上，進(jìn)行注射對(duì)比劑前后3D-T1-SPACE序列檢查，對(duì)比劑使用靜脈注射釓噴酸葡胺注射液（劑量0.2 mg/kg）。

由我院2名工作10年以上影像學(xué)專家采用盲法對(duì)患者M(jìn)RI 圖像進(jìn)行處理，并選擇橫截面上最大狹窄部位和參考部位（狹窄部位對(duì)側(cè)或近側(cè)的正常血管）。記錄病變血管位置。應(yīng)用程序自動(dòng)計(jì)算最大狹窄部位和參考部位的總血管面積和管腔面積［2］。計(jì)算管壁面積=總血管面積-管腔面積；血管壁面積指數(shù)=（血管總面積-血管腔內(nèi)面積）/血管總面積×100%；狹窄率=（1-最大狹窄部位管腔面積/參考部位管腔面積）×100%；管壁面積指數(shù)=最大狹窄部位管壁面積/最大狹窄部位管壁面積；標(biāo)準(zhǔn)化管壁指數(shù)=最大狹窄部位管壁面積/（最大狹窄部位管腔面積+最大狹窄部位管壁面積）［9］；重構(gòu)指數(shù)=最大狹窄部位總血管面積/參考部位的總血管面積。重構(gòu)指數(shù)≥1.05被定義為正性重構(gòu)，0.95～1.05 為中間值，重構(gòu)指數(shù)≤0.95為負(fù)性重構(gòu)。并于3D-T1-SPACE圖像上觀察動(dòng)脈硬化斑塊強(qiáng)化情況。記錄強(qiáng)化斑塊信號(hào)強(qiáng)度，并計(jì)算強(qiáng)化度=（強(qiáng)化后斑塊信號(hào)強(qiáng)度-強(qiáng)化前斑塊信號(hào)強(qiáng)度）/強(qiáng)化前斑塊信號(hào)強(qiáng)度×100%。通過(guò)比較治療12周和基線靶血管的狹窄率變化區(qū)分患者治療反應(yīng)情況。定義治療12周后患者靶血管狹窄率減小為反應(yīng)良好，反之則為反應(yīng)不良。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

本研究所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量使用（xˉ±s）進(jìn)行描述，不滿足正態(tài)分布數(shù)據(jù)使用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］進(jìn)行描述，組間差異分別使用t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行比較。分類變量使用例數(shù)（百分比）［n（%）］進(jìn)行描述，組間差異使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P值＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入患者一般資料

本研究共納入98 例患者，其中他汀組共46 例，PCSK9 抑制劑組52 例。他汀組與PCSK9 抑制劑組患者的基線資料中卒中危險(xiǎn)因素、他汀藥物治療情況、HR-MRI成像中血管增強(qiáng)特征等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見(jiàn)表1）。

表1 他汀組與PCSK9抑制劑組患者入組基線資料比較

2.2 兩組患者治療前后血脂變化比較

在基線時(shí)，他汀組與PCSK9抑制劑組的血脂TC、TG、HDL、LDL水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療12周后與基線水平比較分析可見(jiàn)，同組內(nèi)比較PCSK9抑制劑組中TC、TG 和LDL 水平均顯著降低（P均＜0.001），而他汀組僅TC和LDL水平降低差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.001）；組間比較可見(jiàn)，PCSK9抑制劑組較他汀類組的TC和LDL水平更低（P均＜0.001）（見(jiàn)表2）。

表2 他汀組與PCSK9抑制劑組患者入組基線資料比較

2.3 兩組患者治療前后HR-MRI變化

他汀組與PCSK9 抑制劑組患者基線時(shí)的HRMRI特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與同組基線水平相比，PCSK9 抑制劑組治療12 周后動(dòng)脈狹窄率、標(biāo)準(zhǔn)化管壁指數(shù)均降低（P均＜0.05），而他汀組治療12周后HR-MRI 參數(shù)均未觀察到顯著變化（P均＞0.05）。治療12 周后，PCSK9 抑制劑組患者治療反應(yīng)良好比例顯著高于他汀組（P=0.003）（見(jiàn)表3）。

表3 他汀組與PCSK9抑制劑組治療前后HR-MRI參數(shù)變化

2.4 兩組患者治療期間血管事件發(fā)生情況

兩組患者治療間各發(fā)生1 例血管事件，其中PCSK9 抑制劑組1 例女性患者發(fā)生2 次短暫性腦缺血發(fā)作，犯罪血管為左大腦中動(dòng)脈；他汀組1 例女性發(fā)生缺血性卒中，犯罪血管為右頸內(nèi)動(dòng)脈。

2.5 兩組患者治療期間藥物不良反應(yīng)

全部患者治療期間共6 例患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)，均為谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)參考值3 倍以上，其中PCSK9抑制劑組4例（4.26%），他汀組3例（4.26%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.050，P=0.822）。兩組患者治療和隨訪期間均無(wú)肌肉疼痛、藥物過(guò)敏、腎功能不全等其他藥物不良反應(yīng)出現(xiàn)，PCSK9 抑制劑組未出現(xiàn)局部注射部位反應(yīng)。

3 討 論

對(duì)于ICAS患者不加以干預(yù)，其12個(gè)月內(nèi)發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)較高，其中斑塊狹窄度、斑塊破裂伴原位血栓形成是ICAS 相關(guān)卒中的最重要原因［3，10］。較低的LDL 水平與動(dòng)脈粥樣硬化的消退有關(guān)。既往研究在冠狀動(dòng)脈疾病患者群體中發(fā)現(xiàn)，低水平LDL 與患者動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)［11］。目前認(rèn)為對(duì)ICAS 患者顱內(nèi)斑塊的干預(yù)是患者治療的重點(diǎn)。隨著PCSK9 抑制劑的研究進(jìn)展，其在降低LDL水平和改善冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的作用已被廣泛證實(shí)［6-8］。本研究比較了PCSK9 抑制劑和中度強(qiáng)度他汀藥物治療對(duì)ICAS 患者顱內(nèi)斑塊和血脂水平的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用他汀類藥物相比，聯(lián)合PCSK9 抑制劑治療12 周后患者的LDL 和動(dòng)脈狹窄程度均顯著降低。對(duì)于存在大動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者研究發(fā)現(xiàn)，降低患者的LDL 水平有助于降低卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［12］。同時(shí)有數(shù)據(jù)顯示，與以他汀類藥物為基礎(chǔ)的低強(qiáng)度降脂治療相比，高強(qiáng)度的治療可能與動(dòng)脈粥樣硬化患者復(fù)發(fā)性卒中風(fēng)險(xiǎn)的降低有關(guān)［13］。本研究還發(fā)現(xiàn)，患者存在糖尿病可能是影響治療效果的重要因素。既往多個(gè)研究表明糖尿病患者發(fā)生ICAS 風(fēng)險(xiǎn)較高［14，15］，2 型糖尿病與斑塊負(fù)荷增加、斑塊破裂愈合、正性重構(gòu)以及鈣化加劇有關(guān)［16］。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的炎癥（巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞）浸潤(rùn)和壞死核心更大。

研究已證實(shí)，與單獨(dú)使用他汀類藥物治療患者相比，接受PCSK9 抑制劑治療聯(lián)合他汀類藥物的冠狀動(dòng)脈疾病患者的動(dòng)脈粥樣硬化比例下降幅度更大［6］。本研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用中等強(qiáng)度他汀類藥物相比，聯(lián)合PCSK9抑制劑治療可顯著降低ICAS 患者的動(dòng)脈狹窄程度，這提示PCSK9 抑制劑可能具有穩(wěn)定和緩解顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的作用。國(guó)外指南提出LDL 較基線降低≥50%，及LDL＜1.4 mmol/L 對(duì)于預(yù)防患者再次卒中具有積極意義［17］。他汀類藥是臨床最常使用的調(diào)脂藥物，但有報(bào)道他汀類藥物尤其是阿托伐他汀與肝功能損傷間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系［5］?？紤]到他汀類藥物的副作用和劑量反應(yīng)效應(yīng)，單用他汀類藥物很難達(dá)到目標(biāo)LDL 水平。PCSK9抑制劑可以通過(guò)增加肝細(xì)胞中LDL受體分解代謝，并阻斷LDL 受體正常循環(huán)，從而降低血清LDL水平。根據(jù)報(bào)道，PCSK9 抑制劑可降低LDL 水平60%左右［18］。而PCSK9抑制劑聯(lián)合他汀類藥物治療較單獨(dú)使用他汀類藥物可顯著增加纖維帽厚度、降低巨噬細(xì)胞積聚水平，從而增加斑塊穩(wěn)定性［19］。

與本研究類似，既往證實(shí)PCSK9 抑制劑聯(lián)合他汀類藥物治療對(duì)患者血脂水平的抑制更明顯［19］。而本研究中他汀類藥物組患者治療12 周后動(dòng)脈狹窄程度較基線水平并無(wú)顯著差異。兩組患者治療期間的短期血管事件和不良反應(yīng)差異也未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示PCSK9 抑制劑的安全性。這是否與本研究中他汀類藥物劑量較低和隨訪時(shí)間相對(duì)較短存在關(guān)系，值得今后進(jìn)一步探討。

本研究具有以下一些不足和局限性。首先，受到研究條件限制，觀察患者隨訪時(shí)間較短，僅12 周，今后仍需要更大規(guī)模、更長(zhǎng)隨訪周期的研究。其次，本研究對(duì)ICAS 的血管情況評(píng)價(jià)僅在狹窄嚴(yán)重處進(jìn)行，未進(jìn)行更多層面的動(dòng)脈改變情況比較。最后，由于患者隨訪時(shí)間較短患者在這期間的其他藥物使用可能對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展、ICAS 患者的主要血管事件改變產(chǎn)生一定影響。今后仍需要更多的大樣本研究彌補(bǔ)上述不足和局限。

綜上所述，本研究證實(shí)PCSK9 抑制劑聯(lián)合他汀類藥物不僅可降低ICAS 患者LDL 水平，還可降低狹窄嚴(yán)重程度，具有較高安全性。PCSK9 抑制劑聯(lián)合他汀類藥物改善ICAS 患者的遠(yuǎn)期臨床結(jié)局情況值得今后進(jìn)一步研究。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)由天津市北辰醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批號(hào)：KY2020061201），患者均簽署知情同意書(shū)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：胡群亮負(fù)責(zé)論文設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿；田竺負(fù)責(zé)撰寫(xiě)文章、數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；吳煥成、張盛蕊負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。