杜曉光， 魏 榮， 劉琦慧， 于力群， 周 麗

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是血管性認(rèn)知障礙的主要原因［1］。2013 年荷蘭馬斯特里赫特大學(xué)協(xié)作小組［2］提出的CSVD 總負(fù)荷評(píng)分可以評(píng)價(jià)CSVD 的全腦損傷［3］，已廣泛用于臨床研究。該評(píng)分包含腔隙、腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH）、擴(kuò)大的血管周圍間隙（enlarged perivascular space，EPVS）和腦微出血（cerebral microbleed，CMB）。Lau 等［4］在前述評(píng)分基礎(chǔ)上對(duì)WMH、EPVS 和CMB 進(jìn)行改進(jìn)，得到總分為6分的CSVD 改良負(fù)荷評(píng)分。這兩種評(píng)分均與CSVD 患者整體認(rèn)知功能、執(zhí)行功能、信息處理速度相關(guān)［4-6］。與總負(fù)荷評(píng)分比，CSVD改良負(fù)荷評(píng)分對(duì)癥狀性卒中后認(rèn)知障礙的預(yù)測(cè)價(jià)值更優(yōu)［5，6］。

腔隙是一個(gè)形態(tài)學(xué)概念，組織病理通常表現(xiàn)為直徑0.5～15.0 mm、病灶邊緣形狀不規(guī)則、中心充滿液體的空洞［7］。它是評(píng)估CSVD 嚴(yán)重程度的關(guān)鍵影像標(biāo)記物［8］，也是影響輕度認(rèn)知障礙患者認(rèn)知軌跡的重要因素［9］，與癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［10］。臨床研究常把影像顯示的無癥狀腔隙與無癥狀性腔隙性腦梗死（lacunar infarct， LI）混用［7，11］，臨床也常把影像顯示的無癥狀腔隙診斷為無癥狀性LI［12］。我國(guó)社區(qū)人群無癥狀性LI 的發(fā)病率是18.2%［12］，長(zhǎng)期預(yù)后較差［13］。目前對(duì)CSVD 總負(fù)荷評(píng)分和改良負(fù)荷評(píng)分與癥狀性卒中認(rèn)知關(guān)系的研究較多，但與無癥狀性卒中認(rèn)知關(guān)系的研究較少。因此本研究旨在探討這兩種CSVD 負(fù)荷評(píng)分與伴無癥狀腔隙的CSVD 患者認(rèn)知功能的關(guān)系，以期為該病的臨床防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2021 年7 月—2023 年10 月就診于濰坊市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的128 例伴腔隙的CSVD 患者，其中男84 例，女44 例，年齡50～75 歲。根據(jù)蒙特利爾量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評(píng)分將患者分為認(rèn)知障礙組（cognitive impairment，CI）和無認(rèn)知障礙組（non-cognitive impairment，NCI），以MoCA＜26 分屬于認(rèn)知障礙組，若受教育年限≤12 年則MoCA 評(píng)分加1 分來矯正教育偏差，最高分為30分。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2015 年《中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)》診斷標(biāo)準(zhǔn)［14］；（2）存在1 個(gè)及以上腔隙；（3）未服用影響認(rèn)知的藥物。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）癥狀性腦卒中；（2）顱內(nèi)外大動(dòng)脈狹窄≥50%；（3）非腔隙性梗死；（4）非血管因素導(dǎo)致的腦白質(zhì)病變；（5）伴有顱內(nèi)出血、感染、腫瘤等其他嚴(yán)重的顱內(nèi)疾?。唬?）阿爾茨海默病等非血管因素所致認(rèn)知障礙；（7）存在嚴(yán)重臟器損害；（8）合并抑郁癥等神經(jīng)精神障礙；（9）無法完成認(rèn)知評(píng)定和磁共振檢查；（10）文化程度≤小學(xué)6年級(jí)。

1.2 數(shù)據(jù)收集 在入院后收集以下人口學(xué)特征和臨床資料，包括性別、年齡、受教育年限、心臟病史（包括冠心病、心力衰竭、心房纖顫）、吸煙史（1支/d且連續(xù)1 年以上）、飲酒史（50 g/d 且連續(xù)1 年以上）、入院時(shí)收縮壓及舒張壓。若既往有明確的高血壓、糖尿病和高脂血癥史，且已接受正規(guī)治療，即使檢查結(jié)果在正常范圍，也認(rèn)定其具有該項(xiàng)危險(xiǎn)因素。

入院后第1 天早上抽取患者空腹血，收集實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，包括血常規(guī)、血糖、肝功、腎功、血脂、甲功三項(xiàng)、維生素B12、HIV抗體、梅毒抗體等。

1.3 認(rèn)知功能評(píng)價(jià) 由1 名獨(dú)立認(rèn)知測(cè)評(píng)師對(duì)患者進(jìn)行MoCA和漢密爾頓抑郁量表測(cè)評(píng)。

1.4 影像學(xué)檢查資料 使用美國(guó)GE 公司3.0T 磁共振儀進(jìn)行頭部磁共振成像（MRI）檢查，根據(jù)CSVD 影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)［1］確定腔隙、WMH、EPVS 和CMB。采用Fazekas 評(píng)分［15］對(duì)白質(zhì)病變進(jìn)行評(píng)價(jià)。所有評(píng)分均由2 名經(jīng)過一致性檢驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師在不知曉患者基本信息的情況下進(jìn)行。

CSVD 總負(fù)荷評(píng)分（0～4 分）［16］：腔隙數(shù)量≥1 個(gè)、深部CMB 數(shù)量≥1 個(gè)、基底節(jié)區(qū)EPVS 數(shù)量＞10 個(gè)、中重度的WMH 分別賦值為1分。中重度的WMH 定義為腦室旁WMH 的Fazekas 評(píng)分3 分或深部WMH 的Fazekas評(píng)分2～3分。

CSVD 改良負(fù)荷評(píng)分（0～6 分）［4］：腔隙灶數(shù)量≥1 個(gè)、CMB 數(shù)量1～4 個(gè)、基底節(jié)區(qū)EPVS 數(shù)量＞20 個(gè)、腦室旁和深部WMH 的Fazekas 總分3～4 分分別賦值為1分；CMB 數(shù)量≥5個(gè)、腦室旁和深部WMH Fazekas總分5～6分分別賦值為2分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（xˉ±s）表示，組間比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］描述，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Spearman相關(guān)分析評(píng)估MoCA 與CSVD 負(fù)荷評(píng)分間的相關(guān)性；采用線性趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)評(píng)估認(rèn)知障礙的發(fā)病趨勢(shì)，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 共納入128 例伴腔隙的CSVD 患者，其中CI 組（MoCA＜26）68 例，占比53.1%，NCI 組（MoCA≥26）60 例，占比46.9%。兩組間性別、年齡、受教育年限、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、高脂血癥、心臟病方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。

表1 CI組與NCI組一般資料比較

2.2 CSVD負(fù)荷評(píng)分比較 CI組CSVD總負(fù)荷評(píng)分和改良負(fù)荷評(píng)分均顯著高于NCI 組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表2）。

表2 CI組與NCI組MoCA和腦小血管病負(fù)荷評(píng)分比較［M（P25，P75）］

2.3 兩種CSVD負(fù)荷評(píng)分與MoCA評(píng)分相關(guān)性分析 運(yùn)用Spearman 相關(guān)分析評(píng)估兩種CSVD 負(fù)荷評(píng)分與MoCA 評(píng)分的相關(guān)性，結(jié)果顯示CSVD 總負(fù)荷評(píng)分和改良負(fù)荷評(píng)分均與MOCA 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.001）（見表3）。

表3 兩種CSVD負(fù)荷評(píng)分與MoCA相關(guān)性分析

2.4 認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)分析 采用線性趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)分析伴腔隙的CSVD 患者認(rèn)知障礙的發(fā)病趨勢(shì)，結(jié)果顯示伴腔隙的CSVD 患者認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)隨CSVD 改良負(fù)荷評(píng)分的增加而增加（Ptrend＜0.001），而認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)與CSVD 總負(fù)荷評(píng)分間趨勢(shì)分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ptrend=0.069）（見表4）。

表4 認(rèn)知障礙發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與CSVD 總負(fù)荷評(píng)分/改良負(fù)荷評(píng)分的趨勢(shì)分析

3 討 論

腔隙多缺乏卒中樣臨床表現(xiàn)，故未受到臨床醫(yī)生的重視。它大部分來源于癥狀性或無癥狀性皮質(zhì)下小梗死，還有一部分來源于腦深部小出血［1］。本研究納入對(duì)象為伴無癥狀腔隙的CSVD 患者，結(jié)果顯示CSVD 總負(fù)荷評(píng)分和改良負(fù)荷評(píng)分在CI 組和NCI 組組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與Zhi 等［5］的研究結(jié)果一致。但后者的研究對(duì)象是首發(fā)癥狀性LI 的CSVD 患者。矣方圓等［17］對(duì)年齡≥65 歲CSVD 患者的研究發(fā)現(xiàn)，CSVD 總負(fù)荷評(píng)分與老年CSVD 患者的MoCA 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，但該研究未對(duì)納入患者是否存在臨床癥狀進(jìn)行分組研究。無癥狀性LI與癥狀性LI未來5年卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)［13］。無癥狀性LI 破壞腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，導(dǎo)致即使很小的病灶也可引起廣泛的認(rèn)知障礙［18］。本研究結(jié)果提示CSVD 總負(fù)荷評(píng)分和改良負(fù)荷評(píng)分均有助于識(shí)別伴無癥狀腔隙的CSVD認(rèn)知障礙患者。

本研究發(fā)現(xiàn)CSVD 總負(fù)荷評(píng)分和改良負(fù)荷評(píng)分均與MoCA 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，但伴無癥狀腔隙的CSVD患者認(rèn)知障礙的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨CSVD 改良負(fù)荷評(píng)分增加而增加（P＜0.05），該風(fēng)險(xiǎn)與CSVD 總負(fù)荷評(píng)分間的趨勢(shì)分析無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Zhi 等［5］分別評(píng)價(jià)這兩種評(píng)分與癥狀性LI 患者認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，得到相同的結(jié)果。Goldstein 等［19］對(duì)家族性腦血管病人群的研究發(fā)現(xiàn)，癡呆風(fēng)險(xiǎn)與CSVD 總負(fù)荷評(píng)分的趨勢(shì)分析無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但該研究未對(duì)改良負(fù)荷評(píng)分進(jìn)行分析。此外，與CSVD 總負(fù)荷評(píng)分比，CSVD改良負(fù)荷評(píng)分能更好地預(yù)測(cè)急性小動(dòng)脈閉塞型腦梗死患者的預(yù)后［20］，這提示CSVD 改良負(fù)荷評(píng)分更能代表顱內(nèi)小血管損傷的狀態(tài)。CSVD 改良負(fù)荷評(píng)分通過對(duì)WMH 和CMB 嚴(yán)重程度分層賦分，調(diào)整EPVS 界限值，提高其識(shí)別認(rèn)知障礙高風(fēng)險(xiǎn)人群的敏感性。其可能的依據(jù)包括：（1）EPVS＞20 分的CSVD 患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于評(píng)分＜11 分的患者［4］；（2）WMH 和CMB 負(fù)擔(dān)越重卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高［4］。因此CSVD 改良負(fù)荷評(píng)分更有助于識(shí)別伴無癥狀腔隙的CSVD認(rèn)知障礙高風(fēng)險(xiǎn)人群。

本研究納入的對(duì)象是50～75 歲中老年人，高血壓、糖尿病和高脂血癥患病率較高，其中以高血壓患病率高為著。年齡是發(fā)生腔隙的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素。社區(qū)人群60 歲以后腔隙發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)呈指數(shù)增加［8］。高血壓、糖尿病、脂代謝異常均是獨(dú)立于年齡的腔隙發(fā)生的危險(xiǎn)因素，其中高血壓與腔隙增加強(qiáng)相關(guān)［8］。而吸煙、房顫和卒中史與腔隙發(fā)生缺乏相關(guān)性［8］。故本研究納入對(duì)象是腔隙高發(fā)人群。

綜上所述，CSVD總負(fù)荷評(píng)分和改良負(fù)荷評(píng)分均可作為篩查伴無癥狀腔隙的CSVD 患者認(rèn)知障礙的工具，改良負(fù)荷評(píng)分可用于篩查認(rèn)知障礙高風(fēng)險(xiǎn)人群。本研究不足之處：（1）采用單中心橫斷面研究，樣本量較小，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚，因此需增加樣本量并進(jìn)行多中心縱向研究，以觀察CSVD負(fù)荷評(píng)分對(duì)該人群認(rèn)知障礙的遠(yuǎn)期預(yù)測(cè)價(jià)值；（2）基線腔隙數(shù)量對(duì)癥狀性LI 患者基線及遠(yuǎn)期認(rèn)知功能均有顯著影響。本研究采用的2 個(gè)可視化磁共振CSVD 負(fù)荷評(píng)分均未對(duì)腔隙賦分進(jìn)行分級(jí)，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果帶來偏差；（3）血管危險(xiǎn)因素的治療和動(dòng)脈管壁完整性等CSVD 負(fù)荷評(píng)分之外的因素可能對(duì)本研究結(jié)果產(chǎn)生影響。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)由濰坊市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批號(hào)：KYLL20210326-1），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：杜曉光負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架、起草論文、統(tǒng)計(jì)分析；魏榮、劉琦慧、于力群負(fù)責(zé)研究過程實(shí)施、數(shù)據(jù)收集、整理資料；周麗負(fù)責(zé)擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫論文并最后定稿。