耿璐 王麗娟 魯靜朝

【摘要】心房顫動是最常見的快速性心律失常，炎癥反應可通過影響心房結構重構和電重構參與心房顫動的誘發(fā)與維持。銀屑病是一種慢性炎癥性疾病，可通過免疫介導全身炎癥反應增加心血管疾病發(fā)生風險。部分臨床研究發(fā)現(xiàn)銀屑病和心房顫動的發(fā)病風險具有相關性，與各類免疫細胞浸潤和細胞因子表達增加有關，引起心房電-機械活動異常、內分泌代謝失調、機體內環(huán)境紊亂，從而誘發(fā)心房顫動的發(fā)生。

【關鍵詞】心房顫動；銀屑??；炎癥反應

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.02.000

Psoriasis Affects the Occurrence of Atrial Fibrillation?and Possible Mechanisms

GENG?Lu1，WANG?Lijuan2，LU?Jingchao1

（1.Second Division，Department of Cardiology，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang?050000，Hebei，China;2.Department of Dermatology，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，Hebei，China）

【Abstract】Atrial fibrillation is the most common tachyarrhythmia，and the inflammatory response can participate in the induction and maintenance of atrial fibrillation by affecting atrial structural remodeling and electrical remodeling. Psoriasis is a chronic inflammatory disease that can increase the risk of cardiovascular disease development through an immune-mediated systemic inflammatory response. Some clinical studies have found that the risk of psoriasis and atrial fibrillation is related，which is related to the infiltration of various immune cells and increased expression of cytokines，causing abnormal atrial electrical-mechanical activity，endocrine dyscrasia and environmental disorder in the body，thus inducing the occurrence of atrial fibrillation.

【Keywords】Atrial fibrillation; Psoriasis; Inflammatory response

心房顫動（房顫）作為臨床最常見的快速性心律失常，可造成腦卒中、心力衰竭等不良事件，嚴重影響患者生活質量。除藥物與導管消融治療外，生活方式及危險因素的控制已成為房顫綜合管理的基本環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)的心血管疾病危險因素，如吸煙、飲酒、肥胖、糖尿病等影響房顫的發(fā)生。銀屑病是一種慢性炎癥性疾病，其發(fā)病與代謝異常、自身免疫紊亂、慢性炎癥狀態(tài)等有關[1]。既往發(fā)現(xiàn)銀屑病可與多種疾病伴發(fā)，如冠心病、腦卒中、心力衰竭、高血壓、血脂異常、糖尿病等，被統(tǒng)稱為銀屑病共病[2-5]。然而，銀屑病與房顫的潛在關系目前尚未得到重視?，F(xiàn)歸納分析現(xiàn)有的研究，對銀屑病與房顫的相關性、可能的發(fā)病機制進行總結，以期為銀屑病與房顫的綜合管理提供理論依據(jù)。

1 ?銀屑病與房顫發(fā)生的相關研究

基于全球疾病負擔的流行病學數(shù)據(jù)[6]顯示，中國銀屑病患病人數(shù)與發(fā)病率在1990—2017年均呈持續(xù)增長的趨勢，2017年中國銀屑病發(fā)病率為69.2/10萬，發(fā)病總人數(shù)較1990年上升了82.36%。目前關于銀屑病和房顫相關性的研究不多，2012年的丹麥全國性隊列研究[7]發(fā)現(xiàn)，銀屑病會增加新發(fā)房顫的風險，并可能間接影響房顫相關并發(fā)癥的發(fā)生。房顫校正風險比在年齡＜50歲和年齡≥50歲的輕癥銀屑病患者中分別為1.55（95%?CI?1.21～1.86）和1.16（95%?CI?1.08～1.24），在重癥銀屑病患者中分別為2.98（95%?CI?1.80～4.96）和1.29（95%?CI?1.01～1.65），提示年輕銀屑病患者的房顫發(fā)病率更高，且房顫的發(fā)生風險與銀屑病的嚴重程度呈正相關。對缺血性卒中前有房顫發(fā)作的患者進行統(tǒng)計，在年齡＜50歲的患者中輕癥和重癥銀屑病的風險比分別為1.98（95%?CI?1.67～2.36）和2.90（95%?CI?1.87～4.50），即在年輕的重癥銀屑病患者中，房顫和缺血性卒中的發(fā)病風險更高。分析原因考慮為年輕的銀屑病患者可引發(fā)更明顯的機體炎癥反應，從而引發(fā)房顫及相關并發(fā)癥。之后一項隊列研究[8]同樣發(fā)現(xiàn)重癥銀屑病可增加血栓栓塞的風險（RR=1.27，95%?CI?1.02～1.57），但輕癥銀屑病群體中未表現(xiàn)該效應（RR=0.99，95%?CI?0.87～1.11）。

Rhee等[9]報道重癥銀屑病患者房顫及血栓栓塞風險明顯增高，在進行多變量調整分析后，發(fā)現(xiàn)只有重癥銀屑病是房顫發(fā)病的獨立預測因子（HR=1.77，95%?CI?1.39～2.24，P<0.000?1）。Bang等[10]發(fā)現(xiàn)銀屑病與新發(fā)房顫相關（OR=3.49，95%?CI?1.24～9.81，P=0.018），尤其是年輕的銀屑病患者，經多元回歸分析發(fā)現(xiàn)銀屑病是房顫發(fā)生的獨立預測因子。近期Yang等[11]的薈萃分析納入6項觀察性研究（共11?187例房顫患者），銀屑病患者的房顫總體相對危險度為1.39（95%?CI?1.26～1.52，P<0.000?1），在亞組分析中，輕癥和重癥銀屑病發(fā)生房顫的相對危險度分別為1.229（95%?CI?1.139～1.327，P<0.000?1）和1.634（95%?CI?1.490～1.791，P<0.000?1），認為房顫的發(fā)生受銀屑病的嚴重程度影響。2022年發(fā)表的一項孟德爾隨機化研究[12]在克服傳統(tǒng)混雜因素的干擾后，為銀屑病與房顫的潛在因果關系提供證據(jù)，從基因層面證實銀屑病為新發(fā)房顫的獨立預測因素（OR=1.04，95%?CI?1.02～1.07，P=3.27×10﹣4）。

上述研究是在不同年齡和特征的人群中進行的橫斷面調查或回顧性分析，且大部分為西方人群。因此，還需大樣本、不同種族的前瞻性隊列研究分析不同程度的銀屑病對房顫的影響。而銀屑病對血栓栓塞、缺血性卒中等不良事件的影響是否能獨立于房顫也有待進一步驗證。

2 ?銀屑病增加房顫發(fā)病風險的可能機制

銀屑病增加房顫發(fā)生風險的機制依然未知，近年來一些病理生理學機制或可解釋銀屑病與新發(fā)房顫的關聯(lián)。房顫作為代謝性疾病與肥胖和糖尿病等引起的脂肪組織炎癥及全身炎癥疾病相關。銀屑病的發(fā)展涉及真皮層的一系列炎癥級聯(lián)反應，與各類免疫細胞浸潤和細胞因子表達增加密切相關。免疫介導的全身炎癥反應可能引起心房電-機械活動異常、內分泌代謝失調、機體內環(huán)境紊亂，并引起冠狀動脈微循環(huán)障礙及心肌纖維化。同時，全身炎癥和脂肪組織的炎癥還可引起局部心外膜脂肪組織形態(tài)和生理的改變，引發(fā)心房心肌病，從而增加房顫發(fā)生風險[13]。作為銀屑病的誘發(fā)因素，神經精神因素對房顫的發(fā)生也會產生推波助瀾的作用。

2.1??銀屑病與機體炎癥狀態(tài)

銀屑病的嚴重程度，與體內炎癥活動度相關。薈萃分析[14]顯示，同健康個體相比，銀屑病患者多種促炎因子的血清水平明顯升高，如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、干擾素（interferon，IFN）-γ、白細胞介素（interleukin，IL）等。為證實血清中TNF-α和IFN-γ升高同全身性炎癥反應相關，Mehta等[15]對來自銀屑病患者的外周血單個核細胞的整體基因表達數(shù)據(jù)進行基因富集分析，表明TNF-α和IFN-γ降低血管內皮的完整性。確定TNF-α和IFN-γ是連接動脈粥樣硬化和銀屑病的主要促炎癥因子。眾所周知，動脈粥樣硬化是房顫發(fā)生的重要危險因素，Mehta等發(fā)現(xiàn)IFN-γ和TNF-α在內皮細胞和動脈粥樣硬化組織中引起顯著的協(xié)同促炎反應，導致單核細胞和T細胞趨化因子顯著增加。同理，慢性炎癥可影響糖尿病、高血壓、高脂血癥等房顫危險因素，其相關機制在此不作贅述[16]在房顫患者心肌組織內浸潤的炎癥細胞提示炎癥與房顫之間存在相關性。作為心肌肥厚和纖維化的調節(jié)因子，TNF-α水平可預測房顫發(fā)生風險并參與房顫維持[17]。另外，來源于輔助性T細胞17（Th17細胞）分泌的IL-17也可促進心房纖維化，參與房顫的發(fā)生[18]。研究發(fā)現(xiàn)如果銀屑病引起異常的炎癥狀態(tài)持續(xù)存在，導管消融術后房顫復發(fā)率增加，且多次消融很難維持竇律[19-21]，原因可能為消融產生的炎癥損傷可導致心房傳導、收縮及舒張功能異常[22]。

針對關鍵因子或受體的生物制劑阻斷炎癥過程是治療銀屑病的有效手段，理論上抑制機體炎癥反應可降低心臟疾病風險。目前國內用于治療銀屑病的生物制劑主要為TNF-α抑制劑和IL-12/23抑制劑等。有研究發(fā)現(xiàn)TNF-α抑制劑能有效減少房顫發(fā)生和心房重構[17]，但2019年研究[23]發(fā)現(xiàn)，使用IL-12/23抑制劑烏司奴單抗與TNF-α抑制劑治療銀屑病或銀屑病關節(jié)炎后，房顫的發(fā)生風險未降低。使用烏司奴單抗治療銀屑病的患者群體在調整傾向性評分后，在Optum和MarketScan數(shù)據(jù)庫中房顫的發(fā)生風險分別為1.40（95%?CI 0.81～2.41）和0.96（95%?CI?0.70～1.33）[23]。而近年，最新選擇性腺苷A3受體激動劑Piclidenoson可通過調節(jié)NF-κB信號通路抑制人體永生化表皮細胞的增殖，并降低IL-17和IL-23的表達，但能否有效降低銀屑病患者的新發(fā)房顫風險仍未知[18]?？傊ㄟ^阻斷機體的炎癥過程治療銀屑病能否防止房顫的發(fā)生，結果并不一致，由此推測銀屑病可通過炎癥之外的機制引起房顫的發(fā)生。

2.2 ?銀屑病與心房結構及功能異常

銀屑病是一種慢性炎癥性疾病，通過免疫介導全身炎癥反應，導致心肌炎性損傷，可能引起心房結構重構和電重構，進而增加房顫風險。研究[9]發(fā)現(xiàn)銀屑病可引起心房心肌病，使房顫的發(fā)生率增加約40%，尤其在年輕重癥銀屑病患者中表現(xiàn)突出。

許多研究者通過測量各類心房傳導變量來探討房顫發(fā)生和維持的電生理基礎。P波離散度（P?wave dispersion，PWD）與P波最大時限（maximum P?wave duration，Pmax）延長表明心房內、心房間傳導時間延長和竇性激動的不均勻傳導，是陣發(fā)性房顫的典型電生理特征，也是預測陣發(fā)性房顫的有效指標[24-26]。心房的電機械延遲時間（electromechanical delay time，EMD）是指從體表心電圖P波起始至舒張晚期A波開始的時間間隔，被證明是房顫發(fā)生的獨立危險因素[27]。心房總傳導時間（total atrial conduction time，TACT）通常在竇性心律不連續(xù)和/或不均勻傳導的情況下延長[28]。左心房整體縱向應變（left atrial global longitudinal strain，LAGLS）是目前一種預測房顫的新工具[29]。

2013年，Bacaksiz等[30]利用心電圖發(fā)現(xiàn)尋常型銀屑病患者同健康人群的Pmax[（112.6±22.7）ms vs?（93.0±12.8）ms，P＜0.001]與PWD[（69.1±22.6）ms vs?（45.6±19.4）ms，P＜0.001]存在顯著差異，且銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)（psoriasis area and severity index，PASI）評分同Pmax（P=0.002）、PWD（P=0.005）相關，超敏C反應蛋白與PWD之間也呈顯著正相關（r=0.229，P=0.001）。2015年，Tasal等[31]利用組織多普勒成像發(fā)現(xiàn)銀屑病組的心房間EMD[（31.45±14.95）ms?vs （24.82±14.45）ms，P=0.01]和左心房內EMD[（19.07±8.98）ms?vs （12.34±7.16）ms，P＜0.001]較健康個體明顯延長，且PASI與心房間EMD呈顯著正相關（r=0.261，P<0.001），超敏C反應蛋白與心房間EMD之間也呈正相關（P=0.022）。2019年，Duman等[32]發(fā)現(xiàn)銀屑病組的TACT較對照組明顯延長[（103.5±3.7）ms?vs?（99.1±4.4）ms，P<0.05]，LAGLS較對照組明顯降低[（28.2±7.4）%?vs （42.0±3.7）%，P<0.05]，且LAGLS與TACT（r=﹣0.57，P＜0.05）、病程（r=﹣0.62，P＜0.05）、PASI（r=﹣0.45，P＜0.05）之間均存在顯著的負相關?？傊姆侩?機械活動異常程度同銀屑病患者的機體炎癥狀態(tài)和疾病嚴重程度呈正相關。

上述研究結果提示慢性炎癥導致心房電活動傳導延遲和心房機械收縮不同步，由此引起心房電重構與組織纖維化造成的心房結構重構、左心房機械功能障礙，進而引發(fā)房顫。然而上述研究均為橫斷面研究，且病例多為輕度銀屑病并接受局部治療的患者，需納入更多嚴重的銀屑病患者并進行長期前瞻性研究以確定上述心房電-機械活動變量對銀屑病患者未來房顫的預測價值。PWD、EMD、LAGLS能分別通過經胸12導聯(lián)心電圖、組織多普勒成像、三維散斑跟蹤超聲心動圖等，經濟、無創(chuàng)的檢查獲得，有望成為銀屑病高危房顫患者早期識別的有效手段。

2.3??銀屑病與機體內環(huán)境紊亂

銀屑病患者的機體炎癥反應可造成骨髓微環(huán)境紊亂，表現(xiàn)為紅細胞體積分布寬度（red?cell volume distribution width，RDW）和平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）異常，反映紅細胞生成失調和血小板活化障礙。薈萃分析證實RDW和MPV對銀屑病存在預測價值。銀屑病患者皮膚和外周血中炎癥因子的上調，抑制紅細胞成熟，導致紅細胞異質性增加；還可增強多形核中性粒細胞浸潤和血小板表面抗原及可溶性介質引起的聚集，影響血小板活化。RDW和MPV的改變是房顫的獨立危險因素，其中MPV有助于反映血栓前狀態(tài)并和房顫的左心房血液淤滯存在相關性，而房顫時心房不規(guī)則無效收縮所致的血流動力學紊亂甚至會加劇RDW升高[33-35]。Conic等[36]在RDW合并MPV增高的銀屑病患者中發(fā)現(xiàn)，房顫的患病率為5.26%（OR=3.97，95%?CI?3.44～4.57），這些患者應得到密切的臨床關注，并考慮預防性干預。同時Conic RR等還發(fā)現(xiàn)在部分得到規(guī)范治療的銀屑病患者中觀察到RDW降低的趨勢，因此認為RDW可作為生物標志物，判斷銀屑病短期治療效果。

2.4??銀屑病與機體代謝異常

目前對于銀屑病患者發(fā)生房顫的過程中，各類脂肪因子的具體作用機制仍未知。有研究[37]發(fā)現(xiàn)在銀屑病患者中脂聯(lián)素通過多種機制發(fā)揮抗炎作用：（1）抑制TNF-α的分泌和生物活性；（2）調節(jié)NF-κB信號通路和IL-10及Toll樣受體表達；（3）抑制CD4+及CD8+T細胞合成和分泌IL-17。脂聯(lián)素還能增加樹突狀細胞MHCⅡ類分子表達促進Th1細胞和Th17細胞反應，調控機體的免疫應答。而針對房顫的既往研究中脂聯(lián)素水平變化與房顫發(fā)生及類型密切相關，臨床結果存在爭議。脂聯(lián)素一方面被認為通過抑制TNF-α發(fā)揮抗炎作用減少房顫的發(fā)生，另一方面高水平的脂聯(lián)素同持續(xù)性房顫的相關性被認為脂聯(lián)素參與心房重構及房顫的維持。有研究者[38]發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素與房顫發(fā)病近似“U”形關系，即竇律組脂聯(lián)素水平最高，持續(xù)性房顫組次之，而陣發(fā)性房顫組脂聯(lián)素水平最低。瘦素可促進銀屑病患者的角質形成細胞和淋巴細胞增殖分泌炎癥因子，并被認為是銀屑病的獨立危險因素，但在銀屑病患者房顫發(fā)病風險的作用有待進一步評估[39]。

最新發(fā)表的一項基于丹麥人口的大型隊列研究[40]確定診斷銀屑病后5年內高度相關的共病，發(fā)現(xiàn)患者遵循從銀屑病到原發(fā)性高血壓再到房顫的發(fā)展軌跡。銀屑病及共病的代謝性疾病可以是房顫的發(fā)病基礎，全面理解房顫和銀屑病及各類代謝性疾病的關系有助于早期干預并進行危險分層。

2.5??銀屑病與精神心理障礙

銀屑病嚴重損害患者心理社會功能，被認為是一種嚴重的心身疾病[41]。下丘腦功能失調在銀屑病的惡化中發(fā)揮作用，常累及下丘腦-垂體-腎上腺軸、交感神經-腎上腺髓質軸、外周神經系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)。

銀屑病的惡化伴隨炎癥介質的產生增加，這可能導致神經遞質的失衡以及抑郁和焦慮癥狀的發(fā)展[42]。精神應激通常被認為是銀屑病的一個主要誘因，且會使病情加重。精神應激的生理反應包括交感神經激活、過度激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，以及促炎細胞因子的釋放[43]。神經系統(tǒng)通過分泌幾種炎癥介質在銀屑病發(fā)病過程中起關鍵作用。急慢性應激、焦慮和抑郁會影響機體的免疫反應，包括循環(huán)促炎細胞因子水平的升高[44]。作為一種嚴重的心身疾病，銀屑病引起的精神心理障礙，精神應激又會加重銀屑病，從而產生免疫炎癥反應，促進房顫的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)房顫與不良心理精神因素相關，近期的一項薈萃分析納入13項研究，發(fā)現(xiàn)焦慮、憤怒、抑郁和工作壓力等不良心理精神因素可增加房顫的風險。焦慮患者的房顫發(fā)生率增加10%（HR=1.10，95%?CI?1.02～1.19，I2=33.6%，P=0.013，n=235?599），憤怒患者的房顫發(fā)生率增加15%（HR=1.15，95%?CI?1.04～1.26，I2=40.2%，P=0.04，n=21?791），應激情況下房顫發(fā)生率增加18%（HR=1.18，95%?CI?1.05～1.32，I2=119.2%，P=0.004，n=51?664）[45]。2015年來自丹麥的隊列研究[46]發(fā)現(xiàn)在銀屑病合并抑郁的患者中，房顫的風險明顯增加。因此，精神心理障礙可能為銀屑病和房顫發(fā)生的共同誘因。

2.6 ?銀屑病的治療藥物

銀屑病的藥物治療包括局部治療和系統(tǒng)治療。局部外用糖皮質激素是銀屑病的主要治療措施，通過下調促炎基因編碼的細胞因子而發(fā)揮抗炎、抗增殖和局部血管收縮作用，直接作用于皮膚損害，全身不良反應小。系統(tǒng)治療藥物主要包括三類：傳統(tǒng)藥物、生物制劑和小分子靶向藥物[47]。

2.6.1??傳統(tǒng)藥物

主要包括甲氨蝶呤、環(huán)孢素、維A酸類等。

甲氨蝶呤是目前治療銀屑病最有效的傳統(tǒng)藥物之一，通過抗增殖、抗炎機制發(fā)揮作用。主要的不良反應為骨髓抑制、肝腎毒性，對血管內皮損害可誘發(fā)心腦血管疾病[48]。有研究[49]發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤具有心臟毒性，可誘發(fā)心律失常，常為房顫。

環(huán)孢素通過抗炎、抑制角質形成細胞增殖發(fā)揮治療作用。主要不良反應包括腎功能受損、高血壓、疲勞、多毛、胃腸道疾病等，但有報道環(huán)孢素可增加房顫的發(fā)生[50]。

維A酸類藥物用于銀屑病的全身性治療，通過消除角質形成細胞和巨噬細胞中的過度增殖和抑制炎癥而延緩其病理進展。該類藥不良反應輕微，停藥可恢復，未見有心臟毒性反應的報道。

2.6.2 ?生物制劑

包括TNF-α抑制劑、IL-12/23抑制劑及IL-17抑制劑等多種。生物制劑作為靶向細胞外炎癥因子集群的藥物，對機體免疫作用的同時會有一定的傷害，臨床應用時間尚短，在重點關注感染、惡性腫瘤等疾病外，其長期療效及心血管事件的安全性仍需進一步觀察[51-52]。上文已闡述此類藥物抑制機體炎癥反應降低房顫風險的結果不一致，考慮受炎癥以外機制影響。

2.6.3??小分子靶向藥物

目前研發(fā)中的小分子靶向藥物主要靶點集中于磷酸二酯酶4、JAK激酶1～3及酪氨酸激酶2等細胞內的促炎物質，部分產品已經或接近上市，療效和安全性有較大的差異，仍在觀察探索中[53]。

3 ?結論與展望

銀屑病以慢性炎癥為基礎，通過心房電-機械活動異常、內環(huán)境代謝紊亂及精神心理障礙等多種途徑影響房顫的發(fā)生。大多數(shù)銀屑病患者最初是因皮膚表現(xiàn)而就診，在臨床實踐中，接診醫(yī)師應告知嚴重銀屑病患者發(fā)生房顫的風險，早期篩查并恰當管理以減少房顫及相關并發(fā)癥的發(fā)生，同時需對心血管危險因素、機體的炎癥狀態(tài)及精神心理障礙進行綜合的管理。

目前已有研究存在一定局限性。首先，針對銀屑病與房顫的相關性研究多為歐美人群，較少在其他人群進行外推驗證。其次，對于銀屑病、房顫的類型和嚴重程度需依據(jù)國際標準進行更規(guī)范的劃分，并評估銀屑病治療、房顫消融及危險因素和誘因控制等綜合管理方案的共同效應。最后，銀屑病與房顫之間是否存在反向因果關系還需進一步探討；常規(guī)銀屑病治療藥物與房顫的抗凝、抗心律失常藥物之間的矛盾效應均可作為未來研究方向。

利益沖突?所有作者聲明不存在利益沖突

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收稿日期：2023-06-20