程欣欣，張玲玲，劉 婉，劉 莉，楊永超，高 潤，朱慧敏，張傳文

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，南京 210029）

0 引言

腦卒中亦稱中風(fēng)或腦血管意外，是突然發(fā)病并導(dǎo)致局灶性神經(jīng)功能缺損的腦血管疾病的總稱，其是我國成人死亡和致殘的首要原因[1]。運動功能障礙尤其是上肢功能障礙是導(dǎo)致腦卒中后患者日常生活活動能力與生活質(zhì)量下降的主要因素之一[2]。自發(fā)病之日起至6 個月內(nèi)是上肢運動功能障礙恢復(fù)的黃金時期，當(dāng)病程超過6 個月，患者的運動功能恢復(fù)進入慢性期，自發(fā)性恢復(fù)基本穩(wěn)定，康復(fù)治療效果明顯下降，常規(guī)的康復(fù)治療手段將很難進一步提高患者的上肢功能[3]。因此，探索新的康復(fù)治療方式對改善患者的上肢功能，減輕其家庭負擔(dān)及節(jié)約醫(yī)療資源具有重要意義。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重組和代償是腦卒中后患者運動功能恢復(fù)的基礎(chǔ)[4]，而經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）作為一種非侵入性的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，已被證實為可有效促進腦卒中患者上肢功能康復(fù)。tDCS 不僅能調(diào)節(jié)對側(cè)大腦半球的經(jīng)胼胝體抑制，還能影響產(chǎn)生運動誘發(fā)電位的皮質(zhì)脊髓環(huán)路[5]。已有研究顯示，陽極tDCS、陰極tDCS、雙側(cè)經(jīng)顱直流電刺激（dual-hemispheric transcranial direct current stimulation，Dual-tDCS）均能改善患者的運動功能[6-7]，然而，tDCS 效果會因患者卒中的類型和病程不同而效果不同。隨著功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技術(shù)的發(fā)展，tDCS 在神經(jīng)調(diào)控方面的作用也得以深入研究，但對于Dual-tDCS 的神經(jīng)調(diào)控機制研究相對較少?；诖?，本研究使用Dual-tDCS 模式進行治療，旨在探索其改善慢性期腦卒中患者上肢功能障礙的效果以及腦功能重組機制，為其治療慢性期腦卒中上肢運動功能障礙患者提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科及神經(jīng)內(nèi)科住院的慢性期腦卒中偏癱患者30 例，按隨機數(shù)字表法將其分為研究組（采用Dual-tDCS 聯(lián)合常規(guī)康復(fù)治療）15 例，對照組（采用tDCS 偽刺激聯(lián)合常規(guī)康復(fù)治療）15 例。2 組患者的平均病程、平均年齡、性別及偏癱側(cè)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（詳見表1）。納入標準：（1）符合由第四屆中華醫(yī)學(xué)會全國腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的《各類腦血管疾病診斷要點》中對腦卒中的診斷標準，經(jīng)MRI 檢查證實為腦梗死；（2）發(fā)病年齡25～75 歲；（3）首次發(fā)病，病程＞6 個月且＜1 年，生命體征平穩(wěn)，單側(cè)肢體偏癱，患側(cè)上肢在Brunnstrom 技術(shù)中分期≤Ⅲ階段；（4）意識清醒；（5）發(fā)病前無上肢周圍神經(jīng)損傷。排除標準：（1）短暫性腦缺血發(fā)作、多發(fā)性腔隙性腦梗死以及卒中后無運動功能障礙的患者；（2）多次發(fā)作或多發(fā)性腦梗死者；（3）伴有Pusher 綜合征和偏側(cè)忽略的患者；（4）精神疾病患者、認知功能障礙者、交流障礙者；（5）循環(huán)、消化、呼吸及內(nèi)分泌系統(tǒng)有嚴重疾病患者、癲癇患者、惡性腫瘤患者；（6）失語、意識不清者，嚴重聽力、視力障礙者，嚴重聽理解障礙者。剔除標準：因疾病惡化或加重以及不能配合檢查導(dǎo)致無法繼續(xù)參與研究者。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審批，所有患者均同意參與研究，且簽署知情同意書。

表1 2 組患者一般資料比較

按照排除與剔除標準，研究組中有2 例患者無法完成fMRI 檢查被剔除，對照組有4 例患者因病情變化被剔除，最后共有24 例患者完成最終數(shù)據(jù)收集。研究組13 例、對照組11 例，所有患者胼胝體纖維素完整（如圖1 所示）。

圖1 1 例患者的胼胝體纖維束fMRI 圖像

1.2 干預(yù)方法

所有入組患者均接受常規(guī)康復(fù)治療，包括物理治療、傳統(tǒng)運動治療以及藥物治療。

tDCS 治療：采用華恒京興生產(chǎn)的tDCS 儀。DualtDCS 模式為雙極刺激，具體操作如下：刺激部位選擇陽極置于患側(cè)大腦初級運動皮層（M1）區(qū)，陰極置于健側(cè)M1 區(qū)。研究組電流強度為1.5 mA，刺激時間為30 min，5 次/周，連續(xù)治療4 周。對照組接受tDCS 偽刺激，tDCS 儀僅顯示治療正在進行中，不輸出電信號，通電10 s 后關(guān)閉電源但不移除設(shè)備；電極放置方式、治療時間與研究組相同。2 組患者在完成Dual-tDCS 治療后立即進行常規(guī)康復(fù)治療。

1.3 評定方法

統(tǒng)一培訓(xùn)2 名調(diào)查員，采用盲法評定，在治療前及治療4 周后，對所有入組患者在同一時間段完成以下評定，取其平均值作為對治療的評定結(jié)果。

（1）Fugl-Meyer 運動功能評估量表上肢部分（Fugl-Meyer assessment upper limb scale，F(xiàn)MA-UL）評定：評價患者上肢及手的運動功能，由33 個項目組成，總分66 分，評分越高，表明患者上肢活動能力越強。

（2）日常生活活動能力（activities of daily living,ADL）測評量表評定：評價患者日常生活活動能力，總分100 分，評分越高，表明患者的日常生活活動能力越強。

1.4 MRI 數(shù)據(jù)采集及分析

1.4.1 MRI 數(shù)據(jù)采集

所有患者治療前及治療4 周后均接受靜息態(tài)fMRI 掃描，設(shè)備為Siemens 3.0T Trio 磁共振掃描儀（Magnetom Trio，Siemens，Erlangen，德國），頭顱線圈8 通道?；颊咂教稍跈z查床上，采取固定措施防止頭部活動，佩戴眼罩、耳塞降低掃描機器噪聲及光學(xué)干擾的影響，囑患者保持閉眼放松，避免其主動頭動，休息5 min 后開始掃描。

解剖結(jié)構(gòu)像掃描采用T1-FLAIR 序列，參數(shù)如下：重復(fù)時間（repetition time，TR）/回波時間（echo time，TE）為2 300 ms/2.85 ms；翻轉(zhuǎn)角度為9°；矩陣為256×256；視野（field of view，F(xiàn)OV）為256 mm×256 mm；層厚/層間距為1 mm/0.5 mm，層數(shù)176。靜息態(tài)fMRI采用梯度回波序列，參數(shù)如下：TR/TE 為2 000 ms/30 ms；矩陣為64×64，F(xiàn)OV 為256 mm×256 mm；層厚/層間距為4 mm/0 mm，層數(shù)30。共采集251 個時相，采集時間約為500 s。

1.4.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

由于大腦左右結(jié)構(gòu)基本對稱，為了便于統(tǒng)計分析，使用MRIcro 軟件對受試者參數(shù)圖像進行左、右翻轉(zhuǎn)，使病灶均位于右側(cè)大腦。靜息態(tài)fMRI 數(shù)據(jù)使用RESTplus 軟件進行處理。預(yù)處理步驟如下：去除圖像掃描前的10 個時間點，再將剩下的數(shù)據(jù)進行時間層、頭動校正；接下來使用DARTEL 對數(shù)據(jù)進行空間標準化處理，給予3 mm×3 mm×3 mm 的3 重采樣，空間平滑參數(shù)為全寬半高6 mm 高斯平滑核，為減少低頻漂移、心臟噪聲、高頻生理呼吸的干擾，采用0.01 Hz

1.4.3 基于種子點的全腦功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）分析

M1 區(qū)一直被認為是運動功能恢復(fù)的關(guān)鍵腦區(qū)，因此選取雙側(cè)M1 區(qū)作為種子點，即感興趣區(qū)（region of interest，ROI）：健側(cè)M1 區(qū)[峰值坐標為（-38，-22，56）]和患側(cè)M1 區(qū)[峰值坐標為（38，-22，56）]，半徑為6 mm。每個ROI 提取參考時間序列后，以體素方式對參考時間序列和全腦進行相關(guān)分析，通過Fisher's r-to-z 變換將每個體素的相關(guān)系數(shù)歸一化為z 分數(shù)，得到每個ROI 的完整大腦z 分數(shù)圖，將該圖用于數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 24.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以例和百分比表示，使用χ2檢驗；計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。M1區(qū)到全腦的FC 分析使用基于Matlab2013b 平臺下RESTplus 軟件，治療前2 組間比較采用雙尾獨立樣本t 檢驗，多重比較校正采用高斯隨機場（Gauss random field correction，GRF）校正，voxel P<0.01，cluster P<0.05（雙尾），并將年齡、性別作為協(xié)變量加以控制；治療前后組內(nèi)比較采用雙尾配對t 檢驗，同樣采用GRF 校正（voxel P<0.01，cluster P<0.05）。

2 結(jié)果

2.1 治療前后FMA-UL、ADL 評分

治療前，2 組患者FMA-UL、ADL 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，2 組患者FMA-UL、ADL 評分均高于治療前，且研究組FMA-UL、ADL評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表2。

表2 2 組患者治療前后FMA-UL、ADL 評分比較（）

表2 2 組患者治療前后FMA-UL、ADL 評分比較（）

注：*表示與同組治療前比較，P<0.05；△表示與對照組治療后比較，P<0.05。

2.2 基于種子點的全腦FC 分析

以雙側(cè)M1 區(qū)為種子點的全腦FC 分析顯示，治療前2 組患者全腦功能FC 相近（P＞0.05）。治療后，對照組健側(cè)M1 區(qū)到患側(cè)枕中回、健側(cè)舌回、健側(cè)角回FC 降低（P＜0.01）；患側(cè)M1 區(qū)未見FC 變化腦區(qū)（如表3、圖2 所示）。治療后，研究組健側(cè)M1 區(qū)到健側(cè)小腦、健側(cè)小腦蚓部FC 降低，到患側(cè)中央前回FC增加；患側(cè)M1 區(qū)到患側(cè)小腦、患側(cè)顳中回FC 增加，到健側(cè)中央前回、患側(cè)扣帶回FC 降低（如表4、圖3所示）。

圖2 對照組治療前后M1 區(qū)到全腦FC 差異圖

圖3 研究組治療前后M1 區(qū)到全腦FC 差異圖

表3 對照組治療前后M1 區(qū)到全腦FC 比較

表4 研究組治療前后M1 區(qū)到全腦FC 比較

3 討論

上肢運動功能障礙是影響腦卒中患者生存質(zhì)量的主要原因，也是臨床康復(fù)治療的難點。目前，國內(nèi)外關(guān)于腦卒中后單純tDCS 治療或者tDCS 聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練對上肢運動功能障礙的研究較多，但針對慢性期患者治療的研究較少。雙側(cè)大腦半球間交互抑制的理論提示[8]，雙側(cè)大腦半球間的活動因胼胝體相互抑制而處于平衡狀態(tài)，而腦卒中打破了該平衡狀態(tài)，患側(cè)大腦半球活動興奮性下降，而健側(cè)大腦半球活動興奮性增加，同時對患側(cè)大腦半球活動的抑制增加，不利于患側(cè)功能的恢復(fù)。而慢性期腦卒中患者，自發(fā)性恢復(fù)趨于停止，雙側(cè)大腦半球的內(nèi)環(huán)境已基本處于平穩(wěn)狀態(tài)，常規(guī)的康復(fù)治療措施在此類患者上肢運動功能的恢復(fù)方面作用有限。傳統(tǒng)的神經(jīng)發(fā)育療法沒有對受損的腦環(huán)路進行修復(fù)，所以在慢性期腦卒中上肢功能障礙患者中的療效欠佳。tDCS 康復(fù)訓(xùn)練可通過再次平衡雙側(cè)大腦半球間的關(guān)系，即抑制健側(cè)或刺激促進患側(cè)大腦半球活動，從而達到改善患者運動功能障礙的效果[9]。雖然有關(guān)tDCS 治療改善腦卒中后上肢功能障礙的效果仍存在爭議，但近年來，大量研究證實，通過陽極或者陰極tDCS調(diào)節(jié)大腦運動皮質(zhì)興奮性可起到康復(fù)治療作用[7，10]。Goodwill 等[11]研究證實，慢性期腦卒中患者使用tDCS治療能改善其肌張力及運動功能；Au-Yeung 等[12]認為tDCS 能改善慢性期腦卒中患者的上肢功能，尤其是手部功能。Lindenberg 等[13]對20 例偏癱患者進行研究，發(fā)現(xiàn)Dual-tDCS 可改善慢性期腦卒中上肢功能障礙患者的運動功能。因此，本研究推測Dual-tDCS在提高慢性期腦卒中患者的上肢運動功能方面有一定療效，但神經(jīng)機制尚不明確。

基于此，作為對“中樞-外周-中樞”閉環(huán)康復(fù)理論的探索，本研究采用Dual-tDCS 聯(lián)合常規(guī)康復(fù)治療的方式，對慢性期腦卒中偏癱患者的上肢功能進行干預(yù)，促進大腦皮層功能重組。在本研究中，發(fā)現(xiàn)2 組患者在治療后運動功能均有改善，且研究組的FMA-UL、ADL 評分均高于對照組（P<0.05），F(xiàn)MAUL 和ADL 評分均提高，表明2 種治療均有效，且研究組康復(fù)效果優(yōu)于對照組。雖然本研究中選取的受試者數(shù)量較少，但所得結(jié)果與以往的研究一致，并在一定程度上對評估Dual-tDCS 的臨床療效具有重要意義。這意味著在慢性期腦卒中患者中，Dual-tDCS 聯(lián)合常規(guī)康復(fù)治療效果優(yōu)于常規(guī)康復(fù)治療，可顯著改善患者的運動功能。本研究中，對照組健側(cè)M1 區(qū)到患側(cè)枕中回、健側(cè)舌回、健側(cè)角回FC 降低（P＜0.01），未發(fā)現(xiàn)患側(cè)M1 區(qū)FC 明顯變化腦區(qū)，提示卒中后運動功能障礙患者存在大腦半球間和大腦半球內(nèi)的全腦功能FC 降低，本文研究結(jié)果與既往的研究一致[14-15]。大腦半球間FC 在卒中后的降低可能與半球間抑制作用在卒中后已趨于穩(wěn)定有關(guān)[16-17]。在非運動相關(guān)腦區(qū)，卒中后運動障礙患者也存在半球內(nèi)和半球間FC的降低。枕葉參與視覺及知覺信息的處理和組織[18]，而枕中回被認為與視覺和無意識的選擇加工過程有關(guān)[19-20]。角回為頂葉一部分，為M1 區(qū)負相關(guān)網(wǎng)絡(luò)，是典型的默認網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）腦區(qū)，與認知和情感控制有關(guān)，是大腦重要的連接節(jié)點[21]。舌回為枕葉的一部分，為M1 區(qū)正相關(guān)網(wǎng)絡(luò)，與視覺、詞語的識別及社會認知有關(guān)，是重要的視覺信息加工中心[22]。卒中后運動障礙患者非運動相關(guān)腦區(qū)的大腦半球間和大腦半球內(nèi)FC 降低，提示病程進入慢性期后，認知相關(guān)腦區(qū)的代償作用也逐漸減慢[23-24]，運動功能對高級認知網(wǎng)絡(luò)的依賴性減弱。未發(fā)現(xiàn)對照組患者患側(cè)M1 區(qū)到全腦FC 變化的腦區(qū)，提示患側(cè)運動相關(guān)腦區(qū)的自發(fā)性恢復(fù)基本趨于停滯，常規(guī)的康復(fù)訓(xùn)練無法改變腦功能失衡狀態(tài)。因此推測對照組中FMA-UL 和ADL 評分的提高可能與強化性訓(xùn)練相關(guān)。

本研究中，治療后研究組中FMA-UL 和ADL 評分均提高（P＜0.05），Dual-tDCS 聯(lián)合康復(fù)治療效果優(yōu)于對照組，可能與Dual-tDCS 打破了大腦半球間和大腦半球內(nèi)的不平衡狀態(tài)有關(guān)。FC 分析顯示，健側(cè)M1 區(qū)到健側(cè)小腦、健側(cè)小腦蚓部FC 降低，健側(cè)M1區(qū)到患側(cè)中央前回FC 增加（P＜0.01）；患側(cè)M1 區(qū)到患側(cè)小腦、患側(cè)顳中回FC 增加，患側(cè)M1 區(qū)到健側(cè)中央前回、患側(cè)扣帶回FC 降低（P＜0.01）；提示經(jīng)DualtDCS 治療后，健側(cè)大腦半球內(nèi)的FC 降低、大腦半球間的FC 增加；患側(cè)大腦半球內(nèi)和半球間的FC 改變，雙側(cè)大腦半球間和半球內(nèi)的平衡被打破，大腦半球間興奮性因半球間的抑制達到再平衡，進而實現(xiàn)卒中患者運動功能康復(fù)的目的[25]。中央前回位于中央溝前側(cè)，包含M1 區(qū)的一部分，為大腦皮層主要運動區(qū)，主要控制自主運動并管理全身骨骼肌的運動。中央前回與大腦信息傳輸、運動執(zhí)行與處理活動有關(guān)[26]，在肢體的運動控制與執(zhí)行中起著重要的作用。既往研究顯示，腦卒中后健側(cè)大腦運動皮層的激活增強表明其可能在執(zhí)行復(fù)雜運動任務(wù)時起到了重要作用[27]，但是這種激活增強更多在腦卒中后康復(fù)效果較差的患者中被發(fā)現(xiàn)[28]，并且提示可能和運動康復(fù)強度呈負相關(guān)。Caria 等[29]發(fā)現(xiàn)，患側(cè)大腦半球與其對側(cè)大腦半球之間的FC 增強對卒中后運動功能恢復(fù)不利。本研究中，雙側(cè)同位腦區(qū)FC 改變，健側(cè)M1區(qū)到患側(cè)中央前回的FC 增加、患側(cè)M1 區(qū)到健側(cè)中央前回的FC 降低（P＜0.01），提示Dual-tDCS 抑制了健側(cè)在腦卒中后的功能代償作用，增強了患側(cè)腦區(qū)在軀體運動與感覺信息的接收處理能力。大量研究表明，M1 區(qū)是參與運動學(xué)習(xí)的重要結(jié)構(gòu)[30-31]，是控制身體正常運動的關(guān)鍵區(qū)域，小腦的齒狀核以興奮性突觸通過腹側(cè)丘腦投射至大腦運動皮層，以小腦-丘腦-皮質(zhì)通路來抑制大腦運動皮層的運動啟動和學(xué)習(xí)功能，被稱為小腦抑制[32]。本研究中，患側(cè)半球內(nèi)小腦與M1 區(qū)的FC 增強，提示通過小腦-丘腦-皮質(zhì)通路，小腦抑制了健側(cè)大腦運動皮層的代償作用[33]。慢性期腦卒中患者交叉性小腦神經(jīng)機能聯(lián)系不良的發(fā)生率較高，而且持久存在[34-35]。既往的一些研究表明，一定強度的康復(fù)運動激活了感覺運動皮層與對側(cè)小腦FC[36]，患者康復(fù)的強度越大，同側(cè)運動皮層和對側(cè)小腦之間的連通性就越強[37]。本研究中，健側(cè)半球內(nèi)M1 區(qū)到小腦的連接減弱（P＜0.01），提示M1 區(qū)到小腦的抑制作用減弱，健側(cè)小腦為患側(cè)運動相關(guān)腦區(qū)提供補償，因此，推測大腦半球間同位腦區(qū)FC 變化在慢性期腦卒中患者運動功能康復(fù)中具有重要作用，為患側(cè)運動功能的恢復(fù)提供了可能。

顳中回的功能復(fù)雜多樣，屬于背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)[38]的一部分，主要參與注意和工作記憶的加工、整合，又被稱為任務(wù)陽性網(wǎng)絡(luò)，偏向處理外源性刺激相關(guān)注意任務(wù)。本研究中，患側(cè)M1 區(qū)到患側(cè)顳中回FC 增強（P＜0.01），提示顳中回參與腦功能重塑，通過加強認知來強化運動執(zhí)行。扣帶回是完成運動計劃自動激活的重要區(qū)域，也是大腦DMN 的一個重要節(jié)點[21]。目前，國內(nèi)外大多數(shù)研究均認為DMN 與認知和情感有關(guān)，腦卒中后扣帶回活動性增強，除該區(qū)域動脈解剖分布以及異常的高代謝率等因素外，還可能與患者運動功能代償相關(guān)[39]。在本研究中，患者患側(cè)M1區(qū)到患側(cè)扣帶回FC 降低（P＜0.01），可能與Dual-tDC降低了慢性期腦卒中患者該區(qū)域代謝率以及抑制了運動功能的代償有關(guān)。由于扣帶回可能還與患者的心理因素及年齡相關(guān)，腦卒中患者經(jīng)搶救后大多會有不同程度的焦慮或者抑郁的情緒。本研究納入的腦卒中患者病程較長，Dual-tDC 降低了患側(cè)M1 區(qū)到扣帶回的FC（P＜0.01），證實Dual-tDC使患者的抑郁、焦慮情緒得到了不同程度的改善[40]。

本研究中，研究組患者運動和非運動相關(guān)的腦區(qū)均得到了改善，這表明Dual-tDCS 可以改善慢性期卒中患者運動和非運動相關(guān)區(qū)域的腦功能連接，與單一應(yīng)用常規(guī)康復(fù)治療相比，Dual-tDCS 聯(lián)合常規(guī)康復(fù)治療引發(fā)了更廣泛的腦反應(yīng)，特別是在與運動、認知和情緒相關(guān)的大腦區(qū)域。綜上所述，Dual-tDCS能夠改善慢性期腦卒中患者上肢的運動功能，這種閉環(huán)模式為慢性期腦卒中患者的康復(fù)提供了新機遇。但本研究存在樣本量少、研究時間短這些局限；另外，由于入組的慢性期腦卒中患者的卒中部位涉及兩側(cè)，在統(tǒng)計前進行的自左向右翻轉(zhuǎn)時對fMRI 的結(jié)果可能產(chǎn)生了一定的影響。值得注意的是，本研究作為對“中樞-外周-中樞”閉環(huán)康復(fù)理論的探索，為慢性期腦卒中提供了一種新的康復(fù)契機，并為新的治療研究指出方向。后續(xù)仍需要多中心、大樣本量、多模態(tài)的fMRI 研究，從多模態(tài)層面對Dual-tDCS 改善慢性期腦卒中患者上肢功能障礙的腦機制進行全面的探討。