丁海文，童 彤，杜黎黎，劉 圣*

（1.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）藥學(xué)部，合肥 230001；2.無錫安之卓醫(yī)療機(jī)器人有限公司，江蘇無錫 214000）

0 引言

靜脈用藥調(diào)配中心（pharmacy intravenous admixture services，PIVAS）在保證靜脈藥物的無菌調(diào)配和用藥安全中起著重要作用[1]。由于靜脈藥物與基礎(chǔ)輸液中可能有自身攜帶的異物，調(diào)配過程反復(fù)穿刺抽吸帶入的碎屑，以及藥品與溶劑配伍后產(chǎn)生理化反應(yīng)、pH 值改變等均可能產(chǎn)生不溶性微粒，影響成品輸液質(zhì)量[2-3]。因此，提高靜脈用藥調(diào)配技術(shù)，保證輸液質(zhì)量具有重要意義。

配藥機(jī)器人適用于普通藥物、抗菌藥物及化療毒性藥物的調(diào)配，據(jù)統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)已有多家醫(yī)院使用機(jī)器人調(diào)配抗腫瘤藥物[4-6]，然而占用調(diào)配時(shí)間最多的普通藥物未使用機(jī)器人調(diào)配。臨床上日均醫(yī)囑量較大的靜脈注射/滴注藥物主要為質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）類，調(diào)配強(qiáng)度集中，更適合采用機(jī)器人批量調(diào)配。調(diào)配過程中注射器的推拉次數(shù)、溶解時(shí)間、進(jìn)針?biāo)俣取⑷苊襟w積的控制等存在不確定性，缺乏量化標(biāo)準(zhǔn)，易出現(xiàn)藥品未溶解、藥液殘留、漏液、掛壁及劑量不精準(zhǔn)等現(xiàn)象。因此，本研究為促進(jìn)成品輸液質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)化與同質(zhì)化，以注射用艾司奧美拉唑鈉為例，采用正交試驗(yàn)優(yōu)化配藥機(jī)器人調(diào)配過程中推拉次數(shù)、靜置時(shí)間、轉(zhuǎn)針?biāo)俣?、溶媒體積、抽拉角度5 種調(diào)配參數(shù)，以不溶性微粒為考察指標(biāo)，確定批量調(diào)配參數(shù)。同時(shí)觀察室溫0、2、4、6、8 h 時(shí)成品輸液的外觀性狀、pH 值、滲透壓、不溶性微粒、藥液殘留量，并考察機(jī)器人批量調(diào)配效率。

1 材料

1.1 藥品與試劑

本研究所用藥品與試包括：注射用艾司奧美拉唑鈉（湖北人民制藥有限公司，規(guī)格：40 mg）；注射用泮托拉唑鈉（揚(yáng)子江藥業(yè)有限公司，規(guī)格：40 mg）；注射用奧美拉唑鈉（山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：20 mg）；注射艾普拉唑鈉（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，規(guī)格：10 mg）；0.9%氯化鈉注射液（安徽豐原藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：100 mL）。

1.2 儀器

本研究所用儀器主要包括：PYJQR-F02C 配藥機(jī)器人（無錫安之卓醫(yī)療機(jī)器人有限公司，粉針）；GWF8-8JA 微粒分析儀（天津天河分析儀器有限公司）；SMC 30C 滲透壓摩爾濃度測(cè)定儀（天津斯格瑞科技有限公司）；E201-C 酸度檢測(cè)儀（杭州齊威儀器有限公司）；YB-3 澄明度檢測(cè)儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）；一次性配藥用注射器（蓮花醫(yī)療用品有限公司，側(cè)孔，分別選用1、20、50 mL）；一次性使用機(jī)用配藥用注射器（無錫安之卓醫(yī)療機(jī)器人有限公司，側(cè)孔，20 mL）；實(shí)驗(yàn)用紅光激光筆[深圳市眾來科技有限公司，功率5 mW，波長(zhǎng)（650±10）nm]。

2 方法與結(jié)果

2.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

以不溶性微粒為考察指標(biāo)，采用多因素多水平正交試驗(yàn)，各項(xiàng)因素設(shè)置見表1。參數(shù)為推拉次數(shù)（A）：注射器上下抽拉混勻藥液的次數(shù)；靜置時(shí)間（B）：溶媒在西林瓶中加入溶媒后的靜置的時(shí)間；轉(zhuǎn)針?biāo)俣龋–）：注射器推桿旋轉(zhuǎn)推進(jìn)西林瓶的速度；溶媒體積（D）：溶解藥品所需的溶媒體積；抽拉角度（E）：注射器注入溶媒時(shí)針頭抽拉轉(zhuǎn)動(dòng)的角度[7]。

表1 各項(xiàng)參數(shù)水平

2.2 機(jī)器人藥物調(diào)配方法

按照機(jī)器人工作流程和方式（如圖1、2 所示），將配藥機(jī)器人專用注射器固定于注射器安裝處，待溶解藥品置于西林瓶轉(zhuǎn)盤上，將100 mL 溶媒（0.9%氯化鈉溶液）安裝在輸液袋位置；在參數(shù)界面設(shè)置相關(guān)參數(shù)：推拉次數(shù)（1、2、3、4 次）、靜置時(shí)間（0、5 s）、轉(zhuǎn)針?biāo)俣龋蚩欤?、溶媒體積（3、5、6、8 mL）、抽拉角度（0°、60°、90°、180°），按照正交試驗(yàn)方案進(jìn)行調(diào)配。

圖1 機(jī)器人配藥流程圖

圖2 配藥機(jī)器人工作示意圖

2.3 正交試驗(yàn)與結(jié)果

按照正交試驗(yàn)方案進(jìn)行16 組實(shí)驗(yàn)。由表2～4 可知，以直徑≥10 μm 不溶性微粒為評(píng)價(jià)指標(biāo)，其最佳調(diào)配參數(shù)為A2B2C1D3E3，各因素影響的主次順序?yàn)镈＞E＞A＞B＞C，其中推拉次數(shù)具有顯著性影響（P＜0.05）；以直徑≥25 μm 不溶性微粒為評(píng)價(jià)指標(biāo)，其最佳調(diào)配參數(shù)為A2B2C1D1E3，各因素影響的主次順序?yàn)镋＞C＞D＞A=B，D 因素影響較弱。綜合2 種指標(biāo)，最佳調(diào)配參數(shù)為A2B2C1D3E3，即將機(jī)器人調(diào)配參數(shù)設(shè)置為推拉次數(shù)2 次、靜置時(shí)間5 s、轉(zhuǎn)針?biāo)俣嚷佟⑷苊襟w積6 mL、抽拉角度90°。

表2 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

表3 正交試驗(yàn)各因素指標(biāo)值

表4 不溶性微粒的方差分析

2.4 調(diào)配參數(shù)驗(yàn)證

為驗(yàn)證上述正交試驗(yàn)得到的調(diào)配參數(shù)是否適用于其他批量調(diào)配藥品，本實(shí)驗(yàn)選用我院臨床常用的4種PPI 類藥物（注射用泮托拉唑鈉、注射用艾司奧美拉唑鈉、注射用奧美拉唑和注射用艾普拉唑鈉）。根據(jù)2020 年版《中國藥典》[8]規(guī)定：標(biāo)示量為100 mL 以下的溶液，每個(gè)供試品容器中含直徑≥10 μm 的微粒不超過6 000 粒，含直徑≥25 μm 的微粒不超過600 粒。測(cè)定其不溶性微粒，每個(gè)水平重復(fù)3 次，結(jié)果（見表5）顯示，4 種藥品的供試液中不溶性微粒符合上述規(guī)定，表明該參數(shù)適用于批量藥品的調(diào)配。

表5 正交試驗(yàn)調(diào)配參數(shù)驗(yàn)證結(jié)果

2.5 外觀性狀、滲透壓、pH 值及不溶性微粒的考察

2.5.1 成品輸液的制備

將機(jī)器人調(diào)配參數(shù)設(shè)置為推拉次數(shù)2 次、靜置時(shí)間5 s、轉(zhuǎn)針?biāo)俣葹槁?、溶媒體積6 mL、抽拉角度90°。分別調(diào)配泮托拉唑鈉、艾司奧美拉唑鈉、奧美拉唑及艾普拉唑鈉4 種成品輸液至100 mL，置于室溫下備用。

2.5.2 成品輸液外觀性狀

室溫下采用澄明度檢測(cè)儀分別于調(diào)配0、2、4、6、8 h 時(shí)雙人裸眼觀察成品輸液的顏色變化及有無沉淀或氣體的形成；同時(shí)使用高強(qiáng)度單向光源照射，并與直徑10 μm 乳膠微粒標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、直徑25 μm 顆粒計(jì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)對(duì)照，觀察成品輸液是否產(chǎn)生丁達(dá)爾效應(yīng)[9]。結(jié)果（見表6）顯示，調(diào)配8 h 時(shí)艾普拉唑鈉溶液顏色變?yōu)榈S色澄清，未產(chǎn)生丁達(dá)爾效應(yīng)；其他3 種成品輸液0、2、4、6、8 h 時(shí)外觀性狀穩(wěn)定，未觀察到絮狀物或沉淀產(chǎn)生，且未產(chǎn)生丁達(dá)爾效應(yīng)。

表6 0、2、4、6、8 h 時(shí)成品輸液外觀性狀

2.5.3 成品輸液pH 值和滲透壓

室溫下分別于調(diào)配0、2、4、6、8 h 時(shí)測(cè)定成品輸液的pH 值和滲透壓，測(cè)定3 次取平均值。結(jié)果（見表7）顯示，4 種成品輸液的pH 值穩(wěn)定，pH 值變化≤1，視為成品輸液物理性質(zhì)相容[10]，且滲透壓無顯著變化。

表7 0、2、4、6、8 h 時(shí)成品輸液pH 值和滲透壓

2.5.4 成品輸液不溶性微粒

分別于調(diào)配0、2、4、6、8 h 時(shí)，在室溫下測(cè)定成品輸液不溶性微粒，測(cè)定3 次取平均值。參照2020 年版《中國藥典》（四部）中的不溶性微粒檢測(cè)法（光阻法）測(cè)定，每5 mL 溶液中直徑≥10 μm 的微粒不超過125 粒，直徑≥25 μm 的微粒不超過15 粒。結(jié)果（見表8）顯示，調(diào)配8 h 時(shí)艾普拉唑鈉溶液中不溶性微粒數(shù)量超過上述規(guī)定，其他3 種成品輸液不溶性微粒數(shù)量符合上述規(guī)定。

表8 0、2、4、6、8 h 時(shí)成品輸液不溶性微粒

2.6 藥液殘留量

根據(jù)張彥等[11]建立的靜脈藥物調(diào)配殘留量限度標(biāo)準(zhǔn)，藥品標(biāo)示裝量≤50 mg，藥液殘留量≤15%；標(biāo)示裝量＜50～＜150 mg，藥液殘留量≤10%；標(biāo)示裝量150～500 mg，藥液殘留量≤7%；標(biāo)示裝量＞500 mg，藥液殘留量≤5%。我院PIVAS 以藥液殘留量≤溶媒體積的5%作為內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，即溶媒體積為6 mL，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)殘留量不超過0.3 mL。連續(xù)采用隨機(jī)抽樣法選取配藥機(jī)器人調(diào)配和人工調(diào)配的4 種成品輸液的空西林瓶?jī)?nèi)殘留藥液，10 支/次。結(jié)果顯示配藥機(jī)器人調(diào)配能夠顯著降低藥液殘留量，藥液殘留均值為0.15 mL，與人工調(diào)配結(jié)果（均值0.22 mL）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），如圖3 所示。

圖3 配藥機(jī)器人與人工調(diào)配藥液殘留量比較柱狀圖（n=80）

2.7 批量調(diào)配效率

采用隨機(jī)抽樣法抽取3 名工作人員調(diào)配4 種批量成品輸液，分成A、B、C 組（A 組為1 人手工調(diào)配組，B 組為1 人操作1 臺(tái)機(jī)器人組，C 組為1 人同時(shí)操作2 臺(tái)機(jī)器人組），分別記錄3 組在2 h 內(nèi)調(diào)配4種成品輸液的總袋數(shù)。結(jié)果顯示，C 組調(diào)配效率高于A、B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），約為400 袋；B組效率低于A、C 組，如圖4 所示。

圖4 3 組配藥調(diào)配效率比較柱狀圖

3 討論

配藥機(jī)器人通過二維碼掃描技術(shù)實(shí)現(xiàn)患者信息、醫(yī)囑信息、艙內(nèi)靜脈輸液調(diào)配信息自動(dòng)傳輸，根據(jù)不同類型的品種和溶解難易程度實(shí)現(xiàn)個(gè)體化參數(shù)設(shè)置，保證成品輸液的標(biāo)準(zhǔn)化與同質(zhì)化[12-13]。對(duì)于分散性藥品，機(jī)器調(diào)配過程中需反復(fù)更換注射器、裝卸針頭，降低了調(diào)配效率，并且間接增加了針頭與針?biāo)ɑ钊┞陡怕剩{(diào)配時(shí)抽吸藥物會(huì)增加輸液污染概率[6，14]。對(duì)批量藥品集中調(diào)配時(shí)，配藥機(jī)器人通過二維碼掃描技術(shù)核對(duì)醫(yī)囑信息的準(zhǔn)確度與穩(wěn)定性遠(yuǎn)高于人工調(diào)配；且當(dāng)溶解和稀釋溶媒相同的批量藥品時(shí)，注射器可反復(fù)使用，節(jié)約時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本，減少污染機(jī)會(huì)，提高調(diào)配效率。由圖4 可知，配藥機(jī)器人可以提高批量調(diào)配速度，1 人同時(shí)操作2 臺(tái)機(jī)器調(diào)配時(shí)效率最高（P＜0.05）。柳娜等[15]提出，藥物調(diào)配時(shí)溶液中產(chǎn)生的大量泡沫易造成藥液損失，導(dǎo)致患者用藥劑量不精準(zhǔn)。本研究中配藥機(jī)器人使用專用注射器（側(cè)孔），溶媒沿西林瓶?jī)?nèi)壁加入，避免產(chǎn)生大量泡沫，能精準(zhǔn)地抽吸藥物。由圖3 可知，與人工調(diào)配比較，配藥機(jī)器人調(diào)配的藥液殘留量平均為0.15 mL明顯降低（P＜0.05），保證了調(diào)配藥物劑量的精準(zhǔn)性。因此，配藥機(jī)器人更適合批量藥品的集中調(diào)配，可降低藥液殘留量，提高調(diào)配效率。

臨床上日均醫(yī)囑量大的批量藥品主要為PPI類，調(diào)配前應(yīng)進(jìn)行參數(shù)設(shè)定、錄入、調(diào)配效果驗(yàn)證，以確定最佳調(diào)配參數(shù)[16]。不同調(diào)配參數(shù)會(huì)影響成品輸液調(diào)配效果：溶媒體積、靜置時(shí)間不足，會(huì)導(dǎo)致藥品溶解不完全；溶媒體積過大，會(huì)影響西林瓶?jī)?nèi)的壓力，導(dǎo)致調(diào)配過程中易出現(xiàn)漏液；轉(zhuǎn)針?biāo)俣冗^快，溶媒直接噴灑在藥品粉末中心，易產(chǎn)生泡沫，導(dǎo)致調(diào)配的劑量不精準(zhǔn)；抽拉角度不夠，注射器抽吸不完全，會(huì)導(dǎo)致藥液殘留量增加[6，17]。因此，本研究通過正交試驗(yàn)確定最佳調(diào)配參數(shù)，保證調(diào)配過程中的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化。結(jié)果顯示，優(yōu)化后配藥機(jī)器人批量調(diào)配參數(shù)為推拉次數(shù)2 次、靜置時(shí)間5 s、轉(zhuǎn)針?biāo)俣嚷?、溶媒體積6 mL、抽拉角度90°。

國家衛(wèi)生健康委頒布的《靜脈用藥調(diào)配中心建設(shè)與管理指南》附件3[18]中指出成品輸液外觀應(yīng)無變色、氣體形成、渾濁、沉淀或者其他可見異物等。丁達(dá)爾效應(yīng)作為靜脈藥物調(diào)配的溶液性狀控制指標(biāo)，在不破壞藥物溶液包裝的情況下，能直觀反映成品輸液的穩(wěn)定性及物理相容性[8，19]。結(jié)果顯示，室溫8 h時(shí)艾普拉唑鈉溶液顏色變?yōu)榈S色澄清，而其他3種成品輸液外觀性狀穩(wěn)定，未產(chǎn)生丁達(dá)爾效應(yīng)。因此，須進(jìn)一步考察在最佳調(diào)配參數(shù)下配藥機(jī)器人調(diào)配成品輸液質(zhì)量的穩(wěn)定性。楊晉源等[20]指出，成品輸液的pH 值、滲透壓和不溶性微粒的變化可反映藥品溶解后在溶媒中的穩(wěn)定性。滲透壓摩爾濃度安全范圍為280～830 mOsmol/kg，超過此范圍會(huì)對(duì)局部組織細(xì)胞產(chǎn)生刺激導(dǎo)致劇烈疼痛[21]。由表7 可知，室溫0、2、4、6、8 h 時(shí)4 種成品輸液的滲透壓未發(fā)生顯著變化，保持在281～286 mOsmol/kg，且pH 值變化≤1，符合靜脈輸液pH 值變化允許范圍[8]。不溶性微粒是2020年版《中國藥典》明確規(guī)定的常規(guī)檢查項(xiàng)目[22]，不溶性微粒過多，會(huì)造成局部血管堵塞、供血不足，產(chǎn)生靜脈炎、過敏反應(yīng)，甚至形成腫瘤或瘤樣病變[23-24]。結(jié)果顯示，室溫下0、2、4、6、8 h 時(shí)泮托拉唑鈉溶液、艾司奧美拉唑鈉溶液、奧美拉唑鈉溶液中的不溶性微粒符合2020 年版《中國藥典》規(guī)定，而艾普拉唑鈉溶液調(diào)配8 h 時(shí)不溶性微粒超過規(guī)定，建議臨床上6 h內(nèi)完成輸注。綜上可知，配藥機(jī)器人在最佳調(diào)配參數(shù)下調(diào)配的成品輸液物理性質(zhì)穩(wěn)定，能夠保證臨床用藥安全。

綜上所述，配藥機(jī)器人更適用于批量藥品集中調(diào)配，在最佳參數(shù)下配藥機(jī)器人調(diào)配的成品輸液質(zhì)量穩(wěn)定，可保證調(diào)配過程中的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化，值得各醫(yī)療機(jī)構(gòu)靜脈用藥調(diào)配中心推廣使用。本研究的不足之處在于由于機(jī)器底部臺(tái)面及背面的清潔有一定的難度，忽略了機(jī)器人自身清潔消毒的問題對(duì)潔凈操作臺(tái)無菌環(huán)境的影響，以及對(duì)調(diào)配的成品輸液的質(zhì)量影響，后期將考察更多的樣本和數(shù)據(jù)。另外，調(diào)配過程中需要人工安裝藥品，間接增加了污染機(jī)會(huì)，因此在全自動(dòng)化操作方面還有待進(jìn)一步開發(fā)設(shè)計(jì)。