陳 堅(jiān) 汪周艷 曾衛(wèi)強(qiáng) 潘琦琦 譚惠簡(jiǎn) 陳靜儀

慢性阻塞性肺疾病(簡(jiǎn)稱慢阻肺)是以氣流阻塞為特征的異質(zhì)性肺部狀態(tài)[1]。慢阻肺急性加重期(Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, AECOPD)是指14 d內(nèi)患者咳嗽、痰量、呼吸困難等癥狀急性惡化,是臨床過(guò)程中重要事件,是導(dǎo)致慢阻肺患者死亡的重要原因[2]。在臨床上,痰濁阻肺證是AECOPD常見(jiàn)的一種證型[3]。蘇子降氣湯治療AECOPD痰濁阻肺證療效較明顯,但其臨床效果和安全性尚未有最終定論,且缺乏此類研究的系統(tǒng)分析,故本研究通過(guò)對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析,旨為臨床運(yùn)用蘇子降氣湯治療AECOPD痰濁阻肺證提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)①研究對(duì)象:符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國(guó)專家共識(shí)(2017年更新版)》[4]中AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn);根據(jù)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)》[5]進(jìn)行中醫(yī)證候歸納,“痰濁阻肺”“痰濁壅肺”“痰濁蘊(yùn)肺”“痰濁閉肺”歸屬痰濁阻肺證;中醫(yī)證型符合《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)(2011版)》[6]痰濁阻肺證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②干預(yù)措施:試驗(yàn)組采用蘇子降氣湯加減聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療;對(duì)照組僅用西醫(yī)常規(guī)治療。③研究類型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),不限定使用分配隱藏和盲法。④結(jié)局指標(biāo):關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo):臨床總有效率、中醫(yī)證候積分;重要結(jié)局指標(biāo):PO2、PCO2、FVC、FEV1、FEV1/FVC、不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、綜述以及會(huì)議等;②數(shù)據(jù)明顯錯(cuò)誤或不全的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略檢索CNKI、WanFang、VIP、CBM、PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library,收集蘇子降氣湯聯(lián)合西藥治療AECOPD痰濁阻肺證的RCT,從建庫(kù)截止至2023年7月。中文檢索詞為: “慢性阻塞性肺疾病”“慢阻肺”“痰濁阻肺”“痰濁壅肺”“痰濁蘊(yùn)肺”“痰濁閉肺”“蘇子”;英文檢索詞為: “ Chronic Obstructive Pulmonary Disease” “COPD”“syndrome/pattern of turbid phlegm obstructing the lung”“syndrome/pattern of turbid phlegm congesting the lung”“syndrome/pattern of turbid phlegm closing the lung”“suzi”。

1.4 文獻(xiàn)篩選與信息提取2名研究員各自運(yùn)用EndNote X9.1軟件進(jìn)行篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù),若意見(jiàn)不一致,第三方介入判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan 5.4軟件分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)指標(biāo),計(jì)量資料用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)為效應(yīng)指標(biāo),計(jì)算95%CI(P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。P≥0.10,I2< 50%,運(yùn)用固定效應(yīng)模型;P<0.10,I2≥50%,運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型。運(yùn)用漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果檢索獲得文獻(xiàn)582篇,經(jīng)篩選,納入18篇文獻(xiàn)[7-24],患者1401例。見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析中西醫(yī)結(jié)合的臨床試驗(yàn),難做到分配方案的隱藏和盲法,這2項(xiàng)在文獻(xiàn)中均未描述(除葉伯鑫[15]提及盲法外),判斷為不清楚。9篇為隨機(jī)數(shù)字表法,判斷為低風(fēng)險(xiǎn),其余為不清楚。4篇缺失數(shù)據(jù)的數(shù)目在各干預(yù)組相當(dāng)且缺失原因類似,其余沒(méi)有缺失數(shù)據(jù),結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性均為低風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)

圖2 納入文獻(xiàn)產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)所占百分比

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率納入13篇文獻(xiàn)[7,9-12,14-16,19,21,23,24],1022例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=86.00%、P<0.00001,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,蘇子降氣湯組可提高臨床有效率[RR=1.15,95%CI(1.05, 1.26),P=0.003]。見(jiàn)圖3。

圖3 臨床有效率的森林圖

2.3.2 中醫(yī)證候積分納入5篇文獻(xiàn)[9,10,14,23,24],408例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=89.00%、P<0.00001,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,蘇子降氣湯組可降低中醫(yī)證候積分[MD=-5.59,95%CI(-7.55,-3.62),P<0.00001]。

2.3.3 PO2納入5篇文獻(xiàn)[8,12,14-16],320例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=88.00%、P<0.00001,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,蘇子降氣湯組可提高PO2[MD=9.63,95%CI(5.04, 14.21),P<0.0001]。

2.3.4 PCO2納入4篇文獻(xiàn)[8,12,15,16],260例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0、P=0.41,采用固定效應(yīng)模型,蘇子降氣湯組可降低PCO2[MD=-5.83,95%CI(-6.78,-4.88),P<0.00001]。

2.3.5 FVC納入7篇文獻(xiàn)[9-11,17,18,20,22],580例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=79.00%、P<0.0001,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,蘇子降氣湯組可提高FVC[MD=0.64,95%CI(0.50, 0.79),P<0.00001]。

2.3.6 FEV1納入8篇文獻(xiàn)[7-11,18,20,22],686例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=79.00%、P<0.0001,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,蘇子降氣湯組可提高FEV1[MD=0.27,95%CI(0.17, 0.38),P<0.00001]。

2.3.7 FEV1/FVC納入7篇文獻(xiàn)[7-9,11,18,20,22],566例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=18.00%、P=0.29,采用固定效應(yīng)模型,蘇子降氣湯組可提高FEV1/FVC[MD=7.75,95%CI(6.57,8.92),P<0.00001]。

2.4 敏感性和亞組分析

2.4.1 敏感性分析臨床有效率的異質(zhì)性較大,3篇文獻(xiàn)[12,14,15]中對(duì)照組、試驗(yàn)組的臨床有效率均為100%,經(jīng)敏感性分析,剔除這3篇文獻(xiàn)后,I2=16.00%、P=0.29。見(jiàn)圖4。

圖4 臨床有效性敏感性分析的森林圖

2.4.2 亞組分析FVC、FEV1的異質(zhì)性較大,結(jié)合臨床,考慮其與病程相關(guān),按照平均病程進(jìn)行亞組分析。①FVC:平均病程<10年組:I2=86.00%,P<0.0001,[MD=0.65,95%CI(0.47,0.83),P<0.00001];平均病程≥10年組:I2=0,P=0.92,[MD=0.62,95%CI(0.41,0.82),P<0.00001]。②FEV1:平均病程<10年組:I2=52.00%,P=0.08,[MD=0.36,95%CI(0.26,0.46),P<0.00001];平均病程≥10年組:I2=0,P=0.48,[MD=0.15,95%CI(0.08,0.21),P<0.00001]。見(jiàn)圖5、圖6。

圖5 FVC亞組分析的森林圖

圖6 FEV1亞組分析的森林圖

PO2的異質(zhì)性較大,考慮氧分壓與無(wú)創(chuàng)通氣有關(guān),按照是否使用無(wú)創(chuàng)通氣進(jìn)行亞組分析,無(wú)創(chuàng)通氣組:I2=0,P=0.78,[MD=7.67,95%CI(6.05,9.29),P<0.00001];未使用無(wú)創(chuàng)通氣組:I2=90.00%,P<0.0001,[MD=10.63,95%CI(0.88,20.38),P=0.03]。見(jiàn)圖7。

圖7 PO2亞組分析的森林圖

2.5 安全性評(píng)價(jià)袁琛等[7]報(bào)道對(duì)照組1例心動(dòng)過(guò)速,2組的不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。王競(jìng)波[13]報(bào)道對(duì)照組皮疹、頭痛、支氣管痙攣各1例;蘇子降氣湯組皮疹、頭痛各1例,2組的不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.6 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)對(duì)臨床有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn),漏斗圖顯示各點(diǎn)分布不對(duì)稱,發(fā)表偏倚的可能性較大。見(jiàn)圖8。

圖8 臨床有效率發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

慢阻肺屬于中醫(yī)“肺脹”范疇,肺脹是痰邪阻塞導(dǎo)致肺氣脹滿,肺失宣降的一種病證[15]。AECOPD有風(fēng)寒襲肺、痰濁阻肺、痰熱壅肺、痰蒙神竅等證[4],痰濁阻肺證是常見(jiàn)的一種證型[25],故本研究選擇痰濁阻肺證為研究對(duì)象。痰濁阻肺證初起痰濁,責(zé)之于肺失宣降,主要癥狀為咳嗽胸悶、喘息氣短、胃脘痞滿,痰多色白且黏膩多泡沫,舌苔白膩等[4]。中醫(yī)治則是燥濕化痰,宣降肺氣[4]。

蘇子降氣湯出自《太平惠民和劑局方》,由紫蘇子、半夏、前胡、厚樸、陳皮、甘草、生姜等組成。君藥紫蘇子辛溫而潤(rùn),功效為降氣平喘止咳消痰,潤(rùn)腸通便。臣藥半夏辛溫而燥,功效為燥濕化痰,散氣除嘔[12];厚樸辛溫苦降,功效為燥濕消痰,下氣除滿。佐藥前胡、陳皮降氣平喘,生姜散寒宣肺。甘草調(diào)和諸藥[13]。全方標(biāo)本兼顧,降氣疏壅,祛痰止咳,健脾補(bǔ)肺。

結(jié)果顯示,蘇子降氣湯組的臨床有效率高于對(duì)照組,但2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示蘇子降氣湯有助于提高臨床療效,發(fā)生機(jī)制可能與蘇子降氣湯止咳平喘、降氣疏壅、燥濕化痰相關(guān)[13]。蘇子降氣湯組的中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組,說(shuō)明蘇子降氣湯對(duì)咳嗽、喘息、痰多的治療有積極促進(jìn)作用,作用可能機(jī)制和方藥中前胡、當(dāng)歸、紫蘇子解痙平喘、祛痰止咳相關(guān)[15,17]。動(dòng)脈血?dú)夥治鲋?蘇子降氣湯組PaO2高于對(duì)照組、PaCO2低于對(duì)照組;肺功能結(jié)果顯示,蘇子降氣湯組均能提高FVC、FEV1以及FEV1/FVC,且優(yōu)于對(duì)照組,說(shuō)明蘇子降氣湯可改善患者的肺功能,促進(jìn)氧合,排出CO2,作用機(jī)制可能與方藥中前胡、紫蘇子、半夏的藥理具有理氣化痰,定喘納氣有關(guān)[12]。此外,僅有少量文獻(xiàn)記錄不良反應(yīng),故其安全性尚未有充分?jǐn)?shù)據(jù)佐證。今后臨床研究,應(yīng)注重研究不良反應(yīng)。

針對(duì)臨床有效性,經(jīng)敏感性分析,I2從86%降到16%,對(duì)照組與試驗(yàn)組的臨床有效率均為100%的3篇文獻(xiàn)[12,14,15]可能是異質(zhì)性的來(lái)源。其臨床有效率均為100%,可能與臨床有效率設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。該結(jié)果提示臨床研究中結(jié)局指標(biāo)的設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)要盡可能嚴(yán)格,保持一致性。FVC的亞組分析結(jié)果,平均病程<10年組的異質(zhì)性反而增大,考慮其異質(zhì)性來(lái)源還可能與患者年齡、不同研究之間等因素有關(guān),有待進(jìn)一步探討。FEV1的亞組分析結(jié)果,兩亞組的異質(zhì)性均明顯減小,考慮其異質(zhì)性可能與平均病程的長(zhǎng)短有關(guān)。PO2的亞組分析結(jié)果中,無(wú)創(chuàng)通氣組的異質(zhì)性明顯減小,且MD的P<0.00001,考慮無(wú)創(chuàng)通氣對(duì)氧分壓的影響較大;但未使用無(wú)創(chuàng)通氣組的異質(zhì)性反而增大,其異質(zhì)性來(lái)源有待進(jìn)一步分析。

局限之處:①部分文獻(xiàn)未明確報(bào)告隨機(jī)方法,納入文獻(xiàn)的質(zhì)量不均;②結(jié)局指標(biāo)納入文獻(xiàn)數(shù)量少,可能影響結(jié)果的可靠性;③存在發(fā)表偏倚的可能性較大;④患者的基線特征未提及吸煙這個(gè)重要因素。

綜上,蘇子降氣湯聯(lián)合西藥治療AECOPD痰濁阻肺證能提高臨床總有效率、降低中醫(yī)證候積分,改善肺通氣功能,且尚未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。建議未來(lái)研究設(shè)計(jì)應(yīng)遵循PICO原則,明確盲法和分配隱藏,開(kāi)展更高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。