王爽

那次午休結(jié)束、即將上班之時(shí)，有位年輕女性患者前來咨詢：“您好，前段時(shí)間我眼睛不太舒服，今天來醫(yī)院檢查是Graves眼病……我和我家人都很想要寶寶，請(qǐng)問現(xiàn)在應(yīng)該怎么辦呢？”

“又是一例關(guān)于備孕期女性應(yīng)該如何用藥的問題……而且，Graves眼病并不是什么常見病，估計(jì)別人談的不會(huì)太多，值得詳細(xì)聊聊?！蔽倚南孪胫?。那么，得了Graves眼病，備孕期女性用藥應(yīng)該如何選呢？不愿意影響備孕，也不想影響治療，選擇哪種藥物更安全呢？用藥之后多久可以懷孕呢？今天，我們就來聊聊這些問題。

一、什么是Graves眼病

Graves眼病，又稱格雷夫斯眼病，是與甲狀腺密切相關(guān)的一種器官特異自身免疫性疾病，表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可引起單眼或雙眼眼瞼退縮、眼球突出、畏光流淚、視物重影、視力下降甚至失明等。除了在視功能方面的影響，Graves眼病也會(huì)對(duì)患者的容貌造成影響，產(chǎn)生消沉、低落等不良情緒以及就業(yè)、生存等心理壓力，降低患者的生活質(zhì)量。

對(duì)于Graves眼病，治療方法包括藥物治療、眼眶放射治療及手術(shù)治療。術(shù)業(yè)有專攻，藥師就來談?wù)勊幬镏委?，希望能為有需要的患者提供幫助?/p>

二、Graves眼病的藥物治療

針對(duì)Graves眼病，目前臨床上主要會(huì)用到三種藥物：糖皮質(zhì)激素、生物制劑和傳統(tǒng)免疫抑制劑。

1.糖皮質(zhì)激素

（1）糖皮質(zhì)激素大劑量沖擊療法。

糖皮質(zhì)激素具有抗炎和免疫抑制作用，可減輕眼瞼、淚腺等眼眶周圍組織的炎性反應(yīng)，還可改善眼外肌水腫等癥狀。其中，糖皮質(zhì)激素大劑量沖擊療法一直是中重度和極重度活動(dòng)期Graves眼病患者的一線治療方案，臨床應(yīng)用主要包括：

①對(duì)于中重度活動(dòng)期患者，推薦甲潑尼龍0.5 g靜脈滴注，每周1次，共6周，繼而將劑量減至0.25 g，每周1次，共6周，總計(jì)12周，累積使用藥量4.5 g。

②對(duì)于伴有嚴(yán)重眼部病變或病情復(fù)雜的中重度活動(dòng)期患者則應(yīng)加大劑量，推薦甲潑尼龍0.75 g靜脈滴注，每周1次，共6周，繼而將劑量減至0.5 g，每周1次，共6周，總計(jì)12周，累積使用藥量7.5 g。

【提醒】上述兩種方案應(yīng)用6周后均需要評(píng)估療效，以制訂下一步的治療計(jì)劃。

③對(duì)于眼部病變極重度的活動(dòng)期患者，推薦甲潑尼龍0.5～1 g靜脈注射，每天或隔天1次，每周3次，共2周，在1～2周后評(píng)估療效，以制訂下一步的治療計(jì)劃。

（2）口服糖皮質(zhì)激素。

口服糖皮質(zhì)激素是Graves眼病中重度活動(dòng)期的二線治療方案，可與眼眶放射治療或免疫抑制劑治療聯(lián)合使用。常用藥物為潑尼松或潑尼松龍，起始劑量推薦每千克體重1 mg/d或60 mg/d，使用1周后逐漸減量，每周減少5～10 mg，4～6個(gè)月后停藥。

（3）眶內(nèi)局部注射糖皮質(zhì)激素。

對(duì)于以眼瞼癥狀或單條眼外肌增粗為主要表現(xiàn)，且對(duì)全身糖皮質(zhì)激素治療不能耐受的早期活動(dòng)期的Graves眼病患者，可選擇曲安奈德注射液20～40 mg局部注射，每間隔3～4周注射1次，注射3次或眼部病變穩(wěn)定后方可停藥。需要注意的是，對(duì)于眼壓增高或多條眼外肌增粗的中重度或極重度患者，此方案謹(jǐn)慎使用。與此同時(shí)，球后注射治療不作為常規(guī)推薦。

2.生物制劑

如替妥木單克隆抗體（未在國內(nèi)上市）、利妥昔單克隆抗體和托珠單克隆抗體等靶向藥物，是目前新興的治療方案，可作為中度活動(dòng)期Graves眼病的二線治療。

替妥木單抗可明顯改善中重度活動(dòng)期Graves眼病患者的眼球突出度及復(fù)視癥狀。初始劑量為每千克體重10 mg，維持劑量為每千克體重20 mg，每3周靜脈滴注1次，共8次。

目前，臨床常用的生物制劑為利妥昔單抗和托珠單抗。利妥昔單抗是一種抗CD20的人鼠嵌合性單克隆抗體，適用于病程短的中重度活動(dòng)期患者，效果良好，可以降低復(fù)發(fā)率。推薦1000 mg/次靜脈滴注，2周后再次使用，共2次；或者500 mg/次，共1次。托珠單抗是重組人源化抗人IL-6受體的單克隆抗體，尤其適用于糖皮質(zhì)激素治療效果不佳或不能耐受的中重度活動(dòng)期患者。推薦8 mg/kg靜脈滴注，每月1次；或采用每次162 mg皮下注射，每周1次，以上兩種治療方案的用藥時(shí)長均為4～6個(gè)月。

3.傳統(tǒng)免疫抑制劑

如嗎替麥考酚酯（MMF）/嗎替麥考酚酸鈉，該類藥物可與糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊療法聯(lián)合應(yīng)用，適用于病情復(fù)雜、合并嚴(yán)重眼部病變、復(fù)視的患者。推薦方案：甲潑尼龍靜脈沖擊治療累積劑量4.5 g、共計(jì)12周，同時(shí)聯(lián)合嗎替麥考酚酯1 g/d口服24周，或嗎替麥考酚酸鈉0.72 g/d口服24周。

三、用藥后多久才能安全備孕

孕期使用糖皮質(zhì)激素，可能增加孕婦發(fā)生高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松和感染等的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也會(huì)增加胎兒宮內(nèi)生長受限的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于備孕女性來說，使用糖皮質(zhì)激素需要特別謹(jǐn)慎。考慮到糖皮質(zhì)激素的清除存在個(gè)體差異，通常在停藥后1個(gè)月備孕更為理想。

雖然替妥木單抗至今還未在國內(nèi)上市，暫無相關(guān)數(shù)據(jù)，但國外的藥品說明書指出，使用該藥可能增加胎兒流產(chǎn)的發(fā)生率，在治療期間或最后一劑藥物使用后的6個(gè)月內(nèi)都應(yīng)避免妊娠。至于已上市的利妥昔單抗和托珠單抗，臨床試驗(yàn)表明，利妥昔單抗可使母體免疫球蛋白G（IgG）通過胎盤屏障，在妊娠中晚期應(yīng)避免應(yīng)用，否則嬰兒出生后可能會(huì)出現(xiàn)B淋巴細(xì)胞減少癥。利妥昔單抗的藥品說明書指出，育齡女性在最后一次藥物治療后的12個(gè)月內(nèi)都應(yīng)避免妊娠。托珠單抗直接作用于IL-6受體，可增加自然流產(chǎn)率與胎兒宮內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)，在治療過程中及治療后的3個(gè)月內(nèi)須采取有效避孕措施。

妊娠期間使用嗎替麥考酚酯會(huì)增加流產(chǎn)或先天畸形的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，所以，用藥期間必須采取避孕措施，停藥后至少6～12周后才可妊娠。

四、藥師說如何選藥、如何備孕

上述三種藥物治療方案適用于不同情況的Graves眼病患者，藥物的選擇也各有利弊。雖然如此，相比其他治療方案，藥師更加推薦有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或較多資料可以證明女性備孕期間能安全使用的藥物，比如糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素是Graves眼病的一線推薦用藥，有較多孕期使用的資料可作為參考，同時(shí)該藥在人體內(nèi)的清除速度較快，在時(shí)間上更符合備孕期患者的需求。但是，具體如何選擇適合自己的用藥方案，患者還需要及時(shí)就醫(yī)，認(rèn)真聽取醫(yī)生的建議。另外，所有藥物（無一例外）都有不良反應(yīng)，均可能會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生潛在的危險(xiǎn)，所以，能不用就不用，若無法避免，請(qǐng)?jiān)卺t(yī)生和藥師的指導(dǎo)下安全使用藥物。

目前，Graves眼病的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，可能與自身免疫、遺傳以及環(huán)境等多方面的因素有關(guān)。因此，為減少這些已知風(fēng)險(xiǎn)因素的影響，備孕期Graves眼病患者在生活上要嚴(yán)格戒煙戒酒，減少鹽、辛辣刺激性和含碘食物的攝入，避免長時(shí)間觀看電子產(chǎn)品，防止用眼過度，外出時(shí)盡量佩戴墨鏡，保持精神愉悅，減少心理壓力。同時(shí)，控制高膽固醇血癥，尤其是控制低密度脂蛋白的指標(biāo)、維持正常的甲狀腺激素水平。

最后，祝大家安全備孕！