賀飛

2024年1月9日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評(píng)審批程序批準(zhǔn)侖卡奈單抗注射液（商品名：樂意保/Leqembi）上市，用于治療由阿爾茨海默?。ˋD）引起的輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆。

流行病學(xué)調(diào)查指出：中國(guó)60歲以上人口中癡呆患者約1507萬，其中AD患者約983萬；輕度認(rèn)知損害（MCI）患者約3877萬。隨著人口老齡化的程度不斷加深，我國(guó)已成為全球AD患者數(shù)增速最快的國(guó)家之一。研究發(fā)現(xiàn)，AD的典型病理生理特征之一是腦內(nèi)β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊積聚。而侖卡奈單抗注射液是一種人源化單克隆抗體（IgG1），可直接拮抗聚集的Aβ，減少Aβ斑塊。因此，侖卡奈單抗注射液的上市，為AD患者帶來了全新的選擇。今天，借這種新藥，我們就一起來聊聊AD。

一、阿爾茨海默病及關(guān)注人群

AD是一種起病隱匿、呈進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，臨床特征主要表現(xiàn)為認(rèn)知障礙、精神行為異常和社會(huì)生活功能減退。根據(jù)發(fā)病年齡，65歲以前發(fā)病的AD為早發(fā)型，65歲以后發(fā)病的則為晚發(fā)型。同時(shí)，根據(jù)是否有家族史，又可分為家族性AD和散發(fā)性AD。遺傳是AD發(fā)病主要的因素之一。目前，確定與AD相關(guān)的基因有4種：淀粉樣前體蛋白（APP）基因、早老素1（PSEN1）基因、早老素2（PSEN2）基因和載脂蛋白E（ApoE）基因。其中，前3種基因的突變或多態(tài)性與早發(fā)型家族性AD的關(guān)系密切，ApoE與散發(fā)性AD的關(guān)系密切。

研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的大腦呈彌漫性腦萎縮，鏡下病理改變以老年斑（SP）、神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）和神經(jīng)元減少為主要特征。其中，SP的主要成分是Aβ，NFT的主要組分是高度磷酸化的微管相關(guān)蛋白，即tau蛋白（與微管系統(tǒng)的形成和穩(wěn)定相關(guān)，微管系統(tǒng)是形成神經(jīng)細(xì)胞骨架的成分）。雖然學(xué)界對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)并不完全統(tǒng)一，但“Aβ生成和清除失衡誘導(dǎo)tau蛋白過度磷酸化，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生”的說法比較公認(rèn)。同時(shí)，AD患者大腦中存在廣泛的神經(jīng)遞質(zhì)異常，包括乙酰膽堿系統(tǒng)、單胺系統(tǒng)、氨基酸類及神經(jīng)肽等。

2018年，美國(guó)國(guó)立老化研究院-AD協(xié)會(huì)（NIA-AA）發(fā)表了AD診斷的的生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。依靠Aβ檢查，將AD分為六個(gè)階段：

第一階段：Aβ陽性，尚無癥狀；

第二階段：Aβ陽性，伴主觀認(rèn)知下降（SCD）；

第三階段：Aβ陽性，客觀檢查出現(xiàn)MCI（如個(gè)人生活不能自理），開始進(jìn)入癡呆階段：

第四階段：Aβ陽性，伴輕度AD癡呆，出現(xiàn)時(shí)間定向障礙（如不知今時(shí)為何年）；

第五階段：Aβ陽性，伴中度AD癡呆，出現(xiàn)地點(diǎn)定向障礙（如離家走失）；

第六階段：Aβ陽性，伴重度AD癡呆，出現(xiàn)人物定向障礙（如不認(rèn)識(shí)親人）。

在《前驅(qū)期AD的簡(jiǎn)易篩查中國(guó)專家共識(shí)（2023年版）》中，我國(guó)專家一致認(rèn)為，AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基于人群大腦或腦脊液中Aβ和tau以及頭顱MRI、FDG-PET的檢查結(jié)果，并進(jìn)一步將認(rèn)知功能劃分為6級(jí)：

第1級(jí)表現(xiàn)為客觀認(rèn)知神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)正常、無認(rèn)知主訴、無神經(jīng)行為癥狀、無知情者報(bào)告認(rèn)知下降或神經(jīng)行為癥狀、無認(rèn)知下降的隨訪測(cè)試證據(jù)；第2級(jí)包括SCD、客觀輕微認(rèn)知下降（Obj-SCD）以及神經(jīng)行為癥狀。第1級(jí)與第2級(jí)合稱臨床前期。

第3級(jí)是客觀認(rèn)知測(cè)試異?；蚴軗p，但尚未達(dá)到癡呆，即輕度認(rèn)知障礙（MCI）。

第4～6級(jí)分別為輕度、中度和重度癡呆。

二、藥物治療現(xiàn)狀

考慮AD的癥狀往往呈進(jìn)行性加重，且治療難度不斷變大、治療預(yù)后不斷變差，目前國(guó)際上主張將AD干預(yù)的窗口前移，即關(guān)注AD癡呆前階段的患者。因此，MCI是防控AD的重要關(guān)口，針對(duì)MCI階段的干預(yù)可能是延緩AD發(fā)生最為有效的策略；及早發(fā)現(xiàn)并管理AD源性MCI，將有助于更長(zhǎng)時(shí)間地維持患者現(xiàn)有認(rèn)知功能，延緩疾病進(jìn)展。

目前，全球公有兩種用于AD源性MCI的生物治療藥獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，第一個(gè)獲批的是阿杜那單抗注射液（Aducanumab）。阿杜那單抗可以減緩疾病進(jìn)展，使早期AD患者擁有更多的時(shí)間參與日常生活并做到生活自理。另一個(gè)就是侖卡奈單抗注射液。

改善認(rèn)知的藥物如膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊（donepezil），可在早期延緩AD源性MCI向AD的進(jìn)展。研究結(jié)果表明，多奈哌齊治療6個(gè)月可顯著改善AD源性MCI患者的步態(tài)并降低跌倒的發(fā)生率，但其長(zhǎng)期效果仍需研究。對(duì)中度或中重度的AD患者，使用膽堿酯酶抑制劑和谷氨酸受體拮抗劑（如美金剛）聯(lián)合治療，可以獲得更好的認(rèn)知、日常生活能力和社會(huì)功能，改善精神行為癥狀。重塑腸道菌群平衡藥物如甘露特鈉，能降低外周相關(guān)氨基酸代謝產(chǎn)物、減輕腦神經(jīng)炎癥，改善認(rèn)知功能，對(duì)AD源性MCI可能具有改善作用。

此外，對(duì)AD源性MCI患者的情緒（焦慮、抑郁狀態(tài)等）關(guān)注及處理，可能在降低MCI向AD轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)方面獲益。多奈哌齊可延緩伴有抑郁的AD源性MCI向AD的進(jìn)展。常用的抗抑郁藥物如曲唑酮、舍曲林、西酞普蘭、米氮平等。心境穩(wěn)定劑如丙戊酸鈉，可緩解沖動(dòng)和激越行為等癥狀。針對(duì)AD源性MCI的非認(rèn)知性神經(jīng)精神癥狀（NPS），可使用抗精神病藥物治療，但必須權(quán)衡其可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)。常用的藥物如利培酮、奧氮平、喹硫平等。

三、侖卡奈單抗注射液

作為第一個(gè)被國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)、第二個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的針對(duì)AD治療的生物藥，侖卡奈單抗注射液已被證明可降低AD動(dòng)物模型大腦和腦脊液中的致病性Aβ，并防止Aβ沉積。理論上，侖卡奈單抗注射液靜脈給藥后可穿過血腦屏障與腦Aβ分子結(jié)合，通過小膠質(zhì)細(xì)胞（被稱作“腦常駐巨噬細(xì)胞”）途徑清除；侖卡奈單抗也可捕獲、清除外周血中的Aβ，使腦、外周血中Aβ形成濃度梯度，促使腦內(nèi)的Aβ外流。

在輕度AD受試者的臨床試驗(yàn)中，侖卡奈單抗注射液均表現(xiàn)出較好的臨床療效，有效改善了多項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)（如ADCOMS、CDR-SB及ADAS-Cog14等）。整體而言，侖卡奈單抗注射液的耐受性良好。臨床試驗(yàn)顯示：最常見的不良事件為輸注相關(guān)反應(yīng)，其次是淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常-含鐵血紅素沉積（ARIA-H）和淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常-水腫/溝積液（ARIA-E）。ARIA-H最常見的癥狀為眩暈，常見癥狀為頭疼、視覺障礙和意識(shí)模糊。這些不良事件通常發(fā)生在治療早期（6個(gè)月內(nèi)），且在ApoE4純合子受試者中的發(fā)生率遠(yuǎn)高于ApoE4雜合子受試者。其他發(fā)生率≥5%的不良事件還包括頭痛（11.1%）、跌倒（10.4%）、尿道感染（8.7%）、背痛（6.7%）、關(guān)節(jié)痛（5.9%）、眩暈（5.3%） 和焦慮（5.0%）等。

侖卡奈單抗注射液有500 mg/

5 mL和200 mg/2 mL兩種規(guī)格，使用前均需以氯化鈉注射液稀釋。推薦劑量為10 mg/kg，并在1小時(shí)內(nèi)完成靜脈輸注，每?jī)芍芙o藥1次。臨床試驗(yàn)顯示：在每?jī)芍芙o藥1次的情況下，第6周后將會(huì)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，藥物終末半衰期為5～7天。

目前，侖卡奈單抗注射液的經(jīng)濟(jì)成本較高。按照最新定價(jià)2508元/200 mg/2 mL/盒計(jì)算，60 kg體重患者月均費(fèi)用約1.5萬元，年費(fèi)用約18萬。雖然用藥成本較高，但對(duì)于患者及家屬而言，有藥可用已經(jīng)前進(jìn)了一大步。期待未來變得更好！