高曉倩，于華惠，劉 圣，焦曉璐，呂倩雯，張 銘，秦彥文*

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院/北京市心肺血管疾病研究所，北京 100029；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院 2.心血管重塑相關(guān)疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3.心內(nèi)科，北京 100029

心血管疾病是世界上常見(jiàn)的死亡原因之一[1],急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是一種常見(jiàn)的嚴(yán)重的心血管疾病,是冠心病的一種嚴(yán)重類型。ACS是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲,繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征[2],經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)是治療ACS的重要方法,可最大程度恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血液灌注。然而,仍有ACS患者在接受PCI術(shù)后出現(xiàn)主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)[3]。盡管已經(jīng)開(kāi)發(fā)出不同的預(yù)測(cè)模型和評(píng)分來(lái)評(píng)估ACS患者M(jìn)ACE的風(fēng)險(xiǎn)并指導(dǎo)臨床決策[4],但其在預(yù)測(cè)外部隊(duì)列不良事件和改善預(yù)后方面的有效性尚未完全確定。因此,迫切需要找到有效的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物來(lái)評(píng)估PCI術(shù)后MACE的風(fēng)險(xiǎn),更好地為ACS患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層,選擇適當(dāng)?shù)闹委煵呗?改善疾病預(yù)后。

血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)是蛋白質(zhì)的代謝產(chǎn)物,受腎小管重吸收的影響。腎小管的重吸收過(guò)程受腎素-血管緊張素-醛固酮活性、交感神經(jīng)活性和精氨酸-血管加壓素活性的調(diào)節(jié)[5]。目前臨床上廣泛將BUN作為腎功能的診斷標(biāo)志物,高水平的血 BUN 可能反映了腎臟低灌注狀態(tài),而腎臟低灌注狀態(tài)可能是由低血容量、腎血管疾病、心排血量減少、神經(jīng)激素激活等原因引起[6]。血BNU檢測(cè)方法簡(jiǎn)單、成本低、易測(cè)量。已有研究表明血清BUN水平與急性或慢性心力衰竭患者的死亡率密切相關(guān)[7]。尿素氮與急性心肌梗死患者的死亡率相關(guān)[8]。BNU可能是接受PCI治療的ACS患者造影劑誘導(dǎo)腎病的預(yù)測(cè)因子[9]。BUN也可以作為反映心臟病學(xué)功能受損和神經(jīng)激素激活的綜合標(biāo)志物[5]。然而,目前BUN對(duì)接受PCI治療的ACS患者心血管事件預(yù)后的影響并未完全闡明。因此,本研究主要探討血BUN水平對(duì)ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

納入2017年4月至2017年11月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科就診并診斷為ACS且接受PCI手術(shù)患者共853例,對(duì)其中512例患者進(jìn)行了隨訪。隨訪收集了患者的心血管危險(xiǎn)因素、合并癥、實(shí)驗(yàn)室檢查、冠狀動(dòng)脈形態(tài)和出院用藥數(shù)據(jù)。該研究的隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)36個(gè)月,中位數(shù)為29.3個(gè)月,四分位距(interquartile range,IQR)為12.5～33.6個(gè)月。ACS包括ST段抬高型心肌梗死(ST elevated myocardial infarction,STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST elevation myocardial infarction,NSTEMI)、不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris,UAP)和Ⅰ型心肌梗死[12]。本研究得到北京安貞醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并已在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)(No.ChiCTR-COC-17010792),研究遵守《赫爾辛基宣言》,所有患者均簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

主要納入標(biāo)準(zhǔn):1)受試者年滿18 歲;2)受試者計(jì)劃進(jìn)行擇期冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù);3)受試者正在接受PCI;4)受試者愿意并能夠提供書(shū)面知情同意書(shū)。主要排除標(biāo)準(zhǔn):1)進(jìn)行PCI術(shù)時(shí)受試者的預(yù)期壽命少于 2 年;2)需要進(jìn)行其他心臟或非心臟外科手術(shù)(例如:瓣膜置換術(shù)、頸動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)等);3)心源性休克和/或需要機(jī)械/藥物血流動(dòng)力學(xué)支持;4)左心室射血分?jǐn)?shù)低于30%;5)正在接受器官移植評(píng)估;6)已參與或計(jì)劃參加其他臨床試驗(yàn);7)無(wú)法接受6個(gè)月雙重抗血小板治療;8)既往冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting,CABG)或既往PCI;9)存在左主干病變需要血運(yùn)重建;10)合并有其他肝臟疾病、腎功能不全、急性傳染病、癌或正在懷孕。

研究的主要終點(diǎn)是隨訪期間的主要不良心血管事件。心血管事件為復(fù)合終點(diǎn),定義為心源性死亡、心臟驟停、心肌梗死、心力衰竭和急性缺血性心臟病(包括穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛)。

非吸煙者定義為參加研究前≥1年內(nèi)從未吸煙或戒煙的患者。其余所有患者均被歸類為吸煙者。飲酒者定義為每周≥3次達(dá)到每日酒精攝入量。降脂藥包括他汀類藥物、貝特類藥物、膽酸螯合樹(shù)脂類藥物、煙酸及其衍生物藥物、依折麥布;降糖藥包括磺酰脲類、雙胍類藥物、α糖苷酶抑制劑藥物、胰島素增敏劑藥物、促進(jìn)胰島素分泌藥物、胰島素;降壓藥包括利尿劑、鈣通道阻滯劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、交感神經(jīng)抑制藥、血管擴(kuò)張劑、復(fù)方制劑?；颊叱鲈汉蟮乃须S訪信息均通過(guò)患者到門(mén)診就診或再次入院或通過(guò)與患者及其家屬的電話訪談獲得。結(jié)果數(shù)據(jù)由訓(xùn)練有素的研究人員輸入,不良事件的發(fā)生由不參與程序的獨(dú)立委員會(huì)裁決。

1.2 冠狀動(dòng)脈介入治療

PCI術(shù)的治療策略及支架選擇均由術(shù)者決定。所有初次PCI術(shù)后患者至少接受24 h監(jiān)測(cè)。根據(jù)《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南》給予患者PCI術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療藥物,包括雙重抗血小板藥物、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體和β受體阻滯劑。

1.3 實(shí)驗(yàn)室參數(shù)檢測(cè)

ACS患者在進(jìn)行PCI術(shù)前經(jīng)肘前靜脈采集禁食狀態(tài)下靜脈血樣進(jìn)行血液常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查,檢測(cè)指標(biāo)包括空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、三酰甘油(triglyceride,TG)、總膽固醇(total chole-sterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、BUN、肌酐(creatinine,CR)、尿酸(uric acid,UA)和高敏C-反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)濃度。所有生化參數(shù)均用北京安貞醫(yī)院檢驗(yàn)科的生化分析儀(Hitachi-7600)中測(cè)量,并進(jìn)行質(zhì)控。

人體測(cè)量和血液提取在1天內(nèi)進(jìn)行。參與者赤腳在校準(zhǔn)的便攜式電子稱重秤和便攜式非柔性身高測(cè)量桿測(cè)量身高和體質(zhì)量。在坐姿休息 5 min后測(cè)量血壓,在右上臂至少測(cè)定3次血壓,并在分析中使用平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 研究人群基線特征及組間比較

該研究前瞻性納入512例符合條件的患者,其中25例失訪,其余487例患者獲得有關(guān)MACE的隨訪數(shù)據(jù)。根據(jù)研究人群血尿素氮水平三分位數(shù)將人群分為3組:低水平血尿素氮組T1(BUN<3.2 mmol/L)、中水平血尿素氮組T2(3.2≤BUN≤7.1 mmol/L)、高水平血尿素氮組T3(BUN>7.1 mmol/L)。研究基線臨床特征如表1,總體平均年齡為(54.5±10.95)歲,男性占86.54%,低水平BUN組、中水平BUN組和高水平BUN組的年齡、性別、BMI、血壓、血糖、血脂、是否使用藥物等均無(wú)顯著差異。

表1 研究對(duì)象一般資料及生化特征Table 1 Anthropometric and biochemical characteristics of the subjects included in the study

2.2 隨訪結(jié)果

在3年隨訪期間,114例患者(占研究人群的23.41%)至少發(fā)生過(guò)1次MACE,且高BUN水平組(35.21%)患者PCI術(shù)后MACE的發(fā)生率最高,其次是中BUN水平組(14.96%)和低BUN水平組(10.26%)。本研究按照ACS患者PCI術(shù)后有無(wú)臨床終點(diǎn)事件MACE發(fā)生將研究人群分為MACE組和非MACE組。MACE組和非MACE組之間的臨床、實(shí)驗(yàn)室和其他特征如表2所示。該研究發(fā)現(xiàn),吸煙患者的MACE發(fā)生率顯著高于無(wú)MACE患者(59.65%)。另外,與無(wú)MACE組患者相比,MACE組患者的HDL-C水平顯著降低(P<0.01)、BUN水平顯著增高(P<0.001),而其他臨床指標(biāo)均無(wú)明顯差異。由此,將吸煙和HDL-C水平作為多因素模型校正分析的校正因素。

表2 MACE組和非MACE組中受試者的人體測(cè)量和生化特征Table 2 Anthropometric and biochemical characteristics of the subjects included in MACE and non-MACE

根據(jù)BUN水平三分位數(shù),以低水平BUN組(T1)作為參考,使用Cox回歸分析BUN水平對(duì)MACE發(fā)生率的影響。Schoenfeld residual檢驗(yàn)結(jié)果顯示BUN變量服從等比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)(P>0.05),與低水平BUN組患者相比,高BUN水平的ACS患者PCI術(shù)后3年隨訪中發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)比為4.936(P=0.002)。與此同時(shí),將影響MACE的因素吸煙及HDL-C作為校正因素對(duì)模型進(jìn)行調(diào)整后,高水平BUN仍存在預(yù)測(cè)能力(OR=4.722,P=0.003)(表3)。圖1 Kaplan-Meier曲線顯示,高水平BUN組在隨訪時(shí)未發(fā)生MACE的無(wú)事件生存率明顯低于中等或低水平BUN患者。由此可見(jiàn),基線血尿素氮水平與ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),且不受其他心血管危險(xiǎn)因素的影響。

圖1 不同BUN水平的累計(jì)無(wú)MACE生存率Fig 1 Cumulative non-MACE survival at different BUN levels

表3 Cox回歸分析術(shù)前BUN水平對(duì)PCI術(shù)后MACE發(fā)生率的影響Table 3 Cox regression analyses of preprocedural BUN levels and MACE

研究進(jìn)一步探究了BUN在MACE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中的效用,使用Delong檢驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)AUC間差異?；拘难茱L(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型(Default)包含患者年齡、性別、BMI、TC、TG、LDL、HDL、高血壓狀態(tài)、當(dāng)前吸煙狀態(tài)、2型糖尿病狀態(tài)和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病狀態(tài);歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology)提出的SCORE算法模型(SCORE)包含年齡、性別、TC、SBP和當(dāng)前吸煙狀態(tài)。心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型ROC曲線的AUC增益顯示(表4),將BUN額外納入基本預(yù)測(cè)模型后,加入BUN的基本心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的C統(tǒng)計(jì)量為0.742(95%CI0.687～0.797),高于不加BUN的基本心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)的結(jié)果(Delong檢驗(yàn)P<0.001),表明AUC有顯著增益。此外,加入BUN的SCORE模型C統(tǒng)計(jì)量為0.698(95%CI0.638～0.757),高于不加BUN的SCORE模型(Delong檢驗(yàn)P<0.001),ROC曲線的AUC面積也得到顯著改善。

表4 有和沒(méi)有BUN的心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型ROC 曲線的AUC增益

3 討論

本研究對(duì)487例接受PCI手術(shù)的ACS患者進(jìn)行隨訪,研究表明高BUN水平與ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的高風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián)。這種關(guān)聯(lián)與其他心血管危險(xiǎn)因素(包括Ⅱ型糖尿病和冠心病)無(wú)關(guān)。

BUN是一種易于檢測(cè)的血清生物標(biāo)志物,在臨床中已被廣泛用于與肌酐聯(lián)合評(píng)估腎功能[10]。在急性冠狀動(dòng)脈事件中,腎功能不全與病死率增加之間的關(guān)系已得到充分證實(shí)[11],一項(xiàng)橫斷面研究表明,腎功能與冠狀動(dòng)脈疾病的范圍和嚴(yán)重程度密切相關(guān)。已有研究證明,PCI術(shù)后MACE的發(fā)生率與腎功能呈正相關(guān)[12]。 除了作為腎功能不全的指標(biāo)外,尿素氮還可以用作心血管疾病的預(yù)測(cè)指標(biāo)。據(jù)報(bào)道,高尿素氮水平與腎素-血管緊張素-醛固酮和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活之間存在關(guān)系,提示低血容量、腎血管疾病和心輸出量減少導(dǎo)致的腎灌注不足以及腎小球?yàn)V過(guò)率降低[11]。另外,BUN是高血壓發(fā)展的已知危險(xiǎn)因素,可能通過(guò)激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)導(dǎo)致腎血管收縮[13]。在流行病學(xué)研究中,BUN被用作心力衰竭和病死率的有力預(yù)測(cè)標(biāo)志物[1]。因此,BUN可以作為心腎功能不全和神經(jīng)體液激活的指標(biāo)。 在本研究中,初次PCI術(shù)后的ACS患者M(jìn)ACE的總體發(fā)病率與既往研究報(bào)道的結(jié)果基本一致[14]。這一較高的MACE發(fā)病率推動(dòng)著對(duì)生物標(biāo)志物的不斷深入探究,因此易于測(cè)量且可以提供超越傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素預(yù)后信息的新生物標(biāo)志物可為臨床ACS患者治療方式的選擇提供了更多思路。

本研究中注意了偏倚的避免。首先,在對(duì)研究對(duì)象實(shí)驗(yàn)室參數(shù)檢測(cè)中,使用盲法質(zhì)控標(biāo)本來(lái)測(cè)量BUN水平。此外,在統(tǒng)計(jì)分析中,對(duì)心血管事件危險(xiǎn)因素的混雜效應(yīng)進(jìn)行了調(diào)整。另外,本研究中連續(xù)招募受試者,以減少選擇偏倚。但本研究依舊存在一些局限性。首先,這是一項(xiàng)短期前瞻性研究,本研究結(jié)果應(yīng)該在長(zhǎng)期前瞻性研究中得到驗(yàn)證。其次,本研究結(jié)果應(yīng)該在更多、更廣泛人群中得到證實(shí)。此外,本研究參與者均為接受PCI治療的患者,不能完全代表一般人群。

總之,在接受PCI治療的ACS患者中,與低水平BUN組相比,高水平BUN組發(fā)生MACE顯著增加。血BUN可獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)ACS患者PCI術(shù)后的MACE風(fēng)險(xiǎn)。將BUN納入心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的基本預(yù)測(cè)模型后,可以顯著提高預(yù)測(cè)能力。