文｜任晚霞（山東省壽光市稻田鎮(zhèn)畜牧獸醫(yī)工作站）

禽流感是由禽流感病毒引起的一種人畜共患傳染病，表現(xiàn)出發(fā)病突然、發(fā)病率和死亡率高的特點(diǎn)，對(duì)家禽養(yǎng)殖和人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。在過去幾十年中，各種類型的禽流感病毒已經(jīng)跨越物種障礙，感染了人類，表現(xiàn)出從輕微疾病到嚴(yán)重疾病甚至死亡的不同臨床表現(xiàn)。水鳥被認(rèn)為是禽流感病毒的天然宿主，感染后通常呈亞臨床狀態(tài)，但某些高致病性禽流感病毒株可能導(dǎo)致家禽死亡，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。筆者對(duì)禽流感病毒的病原學(xué)、流行病學(xué)以及防控措施進(jìn)行綜述，旨在為臨床上禽流感的診斷和防治提供參考。

一、病原學(xué)

甲型流感病毒是對(duì)人類和動(dòng)物健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅的重要病原體，其中禽流感病毒對(duì)動(dòng)物和人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。禽流感病毒（AIV）是從禽類宿主分離并適應(yīng)的A型流感病毒。A型流感病毒是一種負(fù)義單鏈RNA病毒，屬于正粘病毒科，具有包膜，形態(tài)多形，病毒粒子大小范圍為80～120納米。甲型流感病毒的基因組由八個(gè)基因片段組成，分別是堿性聚合酶2（PB2）、堿性聚合酶1（PB1）、酸性聚合酶（PA）、血凝素（HA）、核蛋白（NP）、神經(jīng)氨酸酶（NA）、基質(zhì)（M）和非結(jié)構(gòu)蛋白（NS），每個(gè)片段編碼一至三種蛋白質(zhì)。血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA）是兩種主要的表面糖蛋白，對(duì)病毒進(jìn)入和釋放至關(guān)重要，且是中和抗體的主要靶標(biāo)。HA和NA基因中的突變可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)變化，使病毒逃避宿主體液免疫反應(yīng)。根據(jù)HA和NA蛋白的抗原性，流感病毒分為不同的亞型。水鳥包括鴨、鵝和海鷗，被認(rèn)為是禽流感病毒（AIV）通常引起高復(fù)制率的無(wú)癥狀感染的天然宿主。自1918年以來(lái)，H1N1、H2N2和H3N2病毒已導(dǎo)致四次流感大流行，其中H1N1和H3N2病毒繼續(xù)在全球感染人類。其他在動(dòng)物中流行的亞型病毒也曾多次傳播給人類。攜帶H5亞型和H7亞型血凝素（HA）基因的病毒已在全球?qū)е?634例人間病例，包括1000多例死亡。這些病毒在野生鳥類和家禽中引起許多疾病暴發(fā)，至少造成2005.5億只家禽死亡。歐洲和北美許多國(guó)家采用撲殺控制高致病性禽流感，而包括中國(guó)在內(nèi)的一些國(guó)家則采取了“撲殺加疫苗接種”的策略。

二、流行病學(xué)

AIV根據(jù)其對(duì)雞群的致病力分為低致病性禽流感（LPAI）和高致病性禽流感（HPAI）。家禽感染低致病性（LP）或高致病性（HP）禽流感病毒（AIV）可造成重大的經(jīng)濟(jì)損失。由于疾病導(dǎo)致雞蛋或肉類產(chǎn)量下降、死亡率、疫苗接種成本和貿(mào)易受限，生產(chǎn)力可能會(huì)直接或間接降低。在亞洲，野生水禽（主要是野鴨）的低致病性禽流感溢出導(dǎo)致H4、H5、H6、H7和H9病毒與家禽（主要是養(yǎng)殖鴨和雞）中的各種NA亞型相結(jié)合。雖然鴨子感染AIV后癥狀通常是輕微的，但甲型流感病毒亞型H5和H7可以通過獲得允許病毒感染成為全身性的HA基因突變，在陸生家禽（雞和火雞）中演變?yōu)楦咧虏⌒郧萘鞲胁±硇汀A切割位點(diǎn)存在多種堿性氨基酸是家禽病毒毒力的關(guān)鍵決定因素，可用于對(duì)高致病性禽流感和低致病性禽流感病毒進(jìn)行分類。高致病性禽流感給養(yǎng)殖業(yè)造成了重大的經(jīng)濟(jì)損失，此外，為了遏制病毒暴發(fā)而實(shí)行貿(mào)易限制。此后，世界各地報(bào)告了大量由高致病性禽流感H5和H7亞型病毒引起的禽流感疫情，給家禽業(yè)帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)。

AIV偶爾會(huì)引起人類感染，臨床表現(xiàn)從輕微疾病到嚴(yán)重疾病甚至死亡。雖然沒有發(fā)生持續(xù)的人與人之間的傳播，但人類感染與AIV的關(guān)系仍然引起極大的關(guān)注，至少有兩個(gè)原因：首先，H5和H7亞型的病毒可引起具有高病死率（40%～60%）的嚴(yán)重人類疾病，其次，最近的研究表明，高致病性禽流感H5病毒幾個(gè)氨基酸發(fā)生突變就可能通過空氣傳播引起雪貂發(fā)病，突出了由AIV引起的潛在大流行風(fēng)險(xiǎn)。1997年，香港首次出現(xiàn)高致病性禽流感病毒導(dǎo)致人類死亡的記錄，當(dāng)時(shí)有18人感染H5N1病毒，其中6人死亡。該病毒源自1996年從中國(guó)鵝身上獲得的分離株A/goose/Guangdong/1/1996（Gs/GD/96），通常稱為“廣東鵝”病毒系。此后，Gs/GD/96的后代病毒在70多個(gè)國(guó)家被發(fā)現(xiàn)，并經(jīng)常在家禽群體中流行，導(dǎo)致861例人類感染，病死率高達(dá)53%。此外，這種病毒在2016年或2016年之前已從低致病性禽流感病毒進(jìn)化為高致病性禽流感病毒。

三、臨床表現(xiàn)

AIV通常不會(huì)在其天然宿主中引起臨床癥狀，但感染高致病性禽流感的家禽（如雞）通常表現(xiàn)為嚴(yán)重綜合征和高死亡率。病雞常見的癥狀為精神沉郁、體溫急劇上升、食欲減退或消失、母雞就巢性增強(qiáng)、產(chǎn)蛋量減少。并伴有輕度至重度的呼吸道癥狀，病禽呈現(xiàn)咳嗽、噴嚏，氣管有啰音和大量流淚。感染H5N1或H7N9病毒的患者通常出現(xiàn)流感樣疾病癥狀，包括發(fā)熱、干咳、身體疼痛和惡心。相當(dāng)比例的H5N1和H7N9感染患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，包括下呼吸道炎癥（例如細(xì)支氣管炎和肺炎）、呼吸窘迫和多器官功能障礙。在H5N1和H7N9感染的患者中檢測(cè)到高水平的血漿促炎細(xì)胞因子和趨化因子，這可能有助于增加人類的致病性。潛伏期估計(jì)為3～5天，最長(zhǎng)可達(dá)9天，從發(fā)病到死亡的平均時(shí)間通常為8～12天。感染A/H7N9的患者在感染時(shí)更可能已有疾病，導(dǎo)致嚴(yán)重程度增加。此外，結(jié)膜炎被確定為人類感染H7N7、H7N3、H7N2和H10N7病毒的一個(gè)突出表現(xiàn)，但在感染H5N1或H7N9病毒的患者中很少見。絕大多數(shù)報(bào)告的H5或H7以外的亞型感染相對(duì)輕微，通常導(dǎo)致上呼吸道癥狀和結(jié)膜炎。

四、危險(xiǎn)因素

人類感染低致病性禽流感或高致病性禽流感病毒的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素是暴露于農(nóng)場(chǎng)或活禽市場(chǎng)的家禽，這在整個(gè)亞洲都很常見?？紤]到與禽類接觸的人數(shù)和頻率很高，AIV的人畜共患感染很少見，家禽生產(chǎn)系統(tǒng)的各個(gè)方面推動(dòng)了人畜共患AIV的產(chǎn)生和傳播。中國(guó)南方被認(rèn)為是產(chǎn)生新的禽流感毒株的中心，這是由于其大量的野生水禽、家禽和各種耕作系統(tǒng)，在家庭農(nóng)場(chǎng)和小規(guī)模養(yǎng)殖中生產(chǎn)的家禽比例很高，使易受流感病毒感染的各種動(dòng)物物種暴露于多種病毒，且人類經(jīng)常與家禽直接接觸。

中國(guó)是世界上最大的家禽生產(chǎn)國(guó)，占全球國(guó)內(nèi)雞鴨產(chǎn)量的大部分，鴨子數(shù)量超過700億只。如上所述，鴨子被認(rèn)為是甲型流感病毒的主要天然宿主。鑒于亞洲的家鴨主要是野鴨，它們極易感染包括H5N1在內(nèi)的禽流感毒株。然而，家鴨（和野生）鴨通常沒有感染的臨床癥狀，并且對(duì)AIV疫苗接種不敏感。這些因素使家鴨能夠長(zhǎng)時(shí)間攜帶和排出甲型流感病毒，從而在人畜共患流感病毒的產(chǎn)生、維持和傳播中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

在家庭農(nóng)場(chǎng)和多物種農(nóng)業(yè)中，生物安全性通常很差，病毒更容易在不同宿主之間傳播，主要是在不同種類的家禽之間或鳥類和豬之間傳播，還可能從鳥類傳播給人類。這種傳播主要通過糞-口途徑發(fā)生，導(dǎo)致病毒的維持和通過重組增加病毒遺傳多樣性。同樣，小規(guī)模家庭農(nóng)場(chǎng)的活家禽以及包括鳴禽和小型家禽如鵪鶉和野雞在內(nèi)的一系列鳥類密切接觸并可能交換病毒的地方。此外，如果這些受污染的物品或受感染的動(dòng)物被送回當(dāng)?shù)剞r(nóng)場(chǎng)，受污染的物品，包括糞便、籠子、飼料和死亡動(dòng)物也可能成為感染源。

根據(jù)暴發(fā)期間的經(jīng)驗(yàn)，空氣傳播可達(dá)約1千米，在運(yùn)輸受感染鳥類或尸體的道路附近飼養(yǎng)鳥類是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，可能通過攜帶病毒的氣流感染。然而，在暴發(fā)期間從具有受感染鳥類的禽舍外500米處收集的空氣樣品中的病毒回收率很低，因此風(fēng)引起的空氣傳播的重要性尚不清楚。

五、綜合防控措施

生物安全和疫苗接種是預(yù)防家禽感染AIV的最常見方法。家禽中感染AIV的預(yù)防主要通過生物安全措施來(lái)實(shí)現(xiàn)，這些措施排除了與野生鳥類或受感染的家禽的接觸。在家禽生產(chǎn)中保持高水平的生物安全是資源密集型的，并使工作流程復(fù)雜化。疫苗接種通常用于病毒流行的地區(qū)，但也可以短期使用，以幫助根除工作。接種疫苗不能預(yù)防感染，但可以幫助保持鳥類健康并阻止病毒傳播。

隔離或撲殺受感染的家禽是常見的。除了潛在的公共衛(wèi)生危害外，當(dāng)前人畜共患流行病也造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。必須集中精力及早發(fā)現(xiàn)禽類疫情，采取積極的撲殺、檢疫和消毒措施。為了防范人群病例增加，必須改進(jìn)檢測(cè)方法并儲(chǔ)備有效的抗病毒藥物。

鑒于AIV傳播對(duì)公共衛(wèi)生的巨大影響，世界衛(wèi)生組織通過協(xié)調(diào)參考實(shí)驗(yàn)室，仔細(xì)研究病毒抗原性，以便選擇菌株來(lái)開發(fā)用于大流行準(zhǔn)備的候選疫苗病毒。迄今為止，已有針對(duì)H5、H7和H9病毒的候選疫苗。為了減少家禽養(yǎng)殖損失，同時(shí)通過減少農(nóng)場(chǎng)和市場(chǎng)上禽類的病毒載量來(lái)減少人類感染，一些國(guó)家實(shí)施了家禽疫苗接種方案。然而，由于這些疫苗的有效性欠佳，不同宿主物種的反應(yīng)性不同，這些鳥類的生產(chǎn)周期短，免疫原性普遍較低，因此阻礙了疫苗的廣泛使用。因此，單純接種疫苗并不是消除AIV的最佳策略。最近在開發(fā)“通用”流感疫苗方面的進(jìn)展揭示了未來(lái)預(yù)防任何流感病毒亞型感染的可能策略。這些疫苗旨在引發(fā)針對(duì)所有已知流感毒株的保守區(qū)域的抗體，一些臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。已經(jīng)開發(fā)出許多抑制病毒NA功能的藥物，如奧司他韋、帕拉米韋和扎那米韋。然而，由于NA基因中的幾個(gè)突變?cè)诓煌潭壬辖档土怂幬锆熜?，因此耐藥性可以很快出現(xiàn)。2018年，一種新藥Baloxavir marboxil（XofluzaTM）被批準(zhǔn)用于治療流感患者。該藥物可抑制病毒聚合酶活性，這種抗病毒藥物提供了一種治療選擇，以治療對(duì)目前使用的其他靶向流感NA和M蛋白的藥物具有抗藥性的病毒。

綜上所述，為了避免禽流感跨物種傳播，導(dǎo)致其基因突變?yōu)楦咧虏《局辏鸵谏锇踩鸵呙珙A(yù)防上進(jìn)行高度重視，從而避免禽流感的威脅。