胡雨欣 胡萬(wàn)萱 趙 杰

1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中醫(yī)科，安徽合肥 230000；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院燒傷科，安徽合肥 230000

糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer，DFU）是由于高血糖引起神經(jīng)、血管病變聯(lián)合感染共同導(dǎo)致足部組織破壞的一種病理狀態(tài)，具有愈合時(shí)間慢、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、傷口狀況難以控制等特點(diǎn)。糖尿病患者中有1/3 將會(huì)罹患DFU，即使?jié)兘?jīng)積極治療后緩解，1 年內(nèi)復(fù)發(fā)率也有40%，5 年內(nèi)增至65%，10 年內(nèi)高達(dá)90%，截肢率更是高達(dá)22%[1-2]。清創(chuàng)換藥是目前臨床治療DFU的主要手段，常用敷料如棉花、紗布等，吸滲液能力差，且纖維常黏附在傷口上，換藥時(shí)給患者帶來(lái)巨大的痛苦，因此開發(fā)一種新型功能性敷料對(duì)于提高DFU療效，減輕患者治療過(guò)程中的痛苦和改善預(yù)后均具有重要意義。

中醫(yī)對(duì)DFU 的認(rèn)識(shí)來(lái)源已久，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有對(duì)該病的記載，屬于瘡瘍、頑瘡、脈痹、脫疽等范疇。中醫(yī)藥治療DFU 方法多樣且效果確切，某些中藥同時(shí)具備藥理治療作用和特殊理化性質(zhì)，這種具備治療和輔料雙重特點(diǎn)的中藥特性被稱作為“藥輔合一”，是中藥凝膠的優(yōu)勢(shì)所在[3]。特別是一些中藥具備成膠能力，能夠覆蓋創(chuàng)面起到保護(hù)作用，還可以吸收創(chuàng)面滲出液并維持創(chuàng)面所需的濕潤(rùn)環(huán)境，在DFU 的治療中具有巨大的發(fā)展?jié)摿ΑＲ虼?，本文歸納總結(jié)了七種自身具有成膠特性的中藥凝膠，并追蹤其在創(chuàng)面愈合方面的研究進(jìn)展，為DFU 的治療及“藥輔合一”型中藥凝膠的研究提供基礎(chǔ)。

1 白及

白及味苦澀，微寒，有收斂止血、補(bǔ)肺止血、消腫排膿、斂瘡生肌的作用，多用于治療外傷出血、肺痿咳血、湯火灼傷、瘡瘍腫毒及吐血、衄血、便血等血證[4]。

白及多糖是白及中主要的生物活性成分之一，具有特殊黏性，具備天然高分子材料特性，還具有抗氧化、抗?jié)?、抗炎、抗腫瘤、止血及促進(jìn)創(chuàng)面愈合等藥理活性，尤其在治療創(chuàng)面愈合方面表現(xiàn)突出，可以通過(guò)激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）/Smad 蛋 白2（Smad protein-2，Smad2）信號(hào)通路，減輕急性傷口炎癥反應(yīng)，促進(jìn)上皮再化和膠原沉積以加速傷口愈合[5-6]。此外，還能夠抑制糖尿病創(chuàng)面中巨噬細(xì)胞核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體的過(guò)度活化，進(jìn)一步促進(jìn)愈合[7]。白及多糖因其自身成膠特性還能夠制作成水凝膠敷料用于糖尿病創(chuàng)面治療，Liu等[8]將其與明膠雜化制備水凝膠，能有效調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化，加速新生血管形成，通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境促進(jìn)糖尿病傷口愈合。同時(shí)白及還具有良好的止血功能，在中藥復(fù)方中也應(yīng)用廣泛，因此可以利用白及多糖的黏性將復(fù)方制成凝膠局部涂敷，為多藥物聯(lián)合治療DFU 提供新的思路和途徑。

2 海螵蛸

海螵蛸味咸澀，性溫，具有收濕斂瘡、收斂止血、制酸止痛、澀精止帶等功效，多用于治療胃痛吞酸、吐血衄血、遺精帶下；外治損傷出血、濕疹濕瘡、潰瘍難斂等證[4]。

海螵蛸富含殼聚糖及甲殼素，具有抗?jié)?、降磷、成骨、止血等藥理活性[9]。其中甲殼素可以通過(guò)部分脫乙?；苌鰵ぞ厶牵瑲ぞ厶蔷哂锌寡?、抗菌、抗氧化活性及促進(jìn)組織修復(fù)等功能，生物相容性、降解性優(yōu)異，可塑性強(qiáng)，可加工改性增強(qiáng)性能，開發(fā)前景廣闊[10-11]。有研究表明，硫酸化殼聚糖水凝膠可以抑制M1 巨噬細(xì)胞極化，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的形成，調(diào)節(jié)炎癥以促進(jìn)傷口愈合[12]。而磷酸化殼聚糖水凝膠則在傷口的增殖后期和早期重塑階段發(fā)揮重要作用，能夠釋放氨基糖參與ECM 的修復(fù)，增強(qiáng)生長(zhǎng)因子的活性，促進(jìn)細(xì)胞遷移和增殖，最終形成有效的膠原蛋白沉積，促進(jìn)血管生成和表皮再生以加快傷口修復(fù)[13]?？梢?jiàn)海螵蛸作為外科常用止血斂創(chuàng)藥，以其特殊的性味和活性成分，尤其是殼聚糖的應(yīng)用，對(duì)創(chuàng)面愈合具有顯著療效，特別適用于外傷性創(chuàng)面及慢性傷口的治療。

3 葛根

葛根味甘辛，性涼，具有解肌透疹、升陽(yáng)止瀉、退熱生津、解毒消腫和止血生肌等功效，常用于瘡瘍腫毒，外傷出血之證[4]。

葛根素是葛根中主要的活性物質(zhì)之一，屬于異黃酮類化合物，具有降血壓、血糖、血脂，改善胰島素抵抗、抗炎、抗腫瘤、抗氧化、解熱鎮(zhèn)痛及改善心腦血管疾病等多種藥理作用[14-15]。有研究表明，葛根素?zé)崛芤涸诶鋮s過(guò)程中能夠自組裝發(fā)生凝膠化，加熱后的葛根素可完全溶于水，冷卻過(guò)程中由于苯環(huán)間的堆積力、疏水鍵作用力和氫鍵共同作用促進(jìn)了葛根素分子在水中自組裝成三維網(wǎng)狀的凝膠系統(tǒng)[16]。此外，葛根素還能夠在高糖環(huán)境中抑制核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB），促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路，減少炎癥因子的表達(dá)，誘導(dǎo)M2 巨噬細(xì)胞極化，有利于傷口愈合[17]。Zeng等[18]研究還證明含有葛根素的殼聚糖水凝膠能抑制異位miR-29ab1 介導(dǎo)的M1 巨噬細(xì)胞極化延長(zhǎng)，減少炎癥因子的產(chǎn)生，有助于減輕傷口炎癥反應(yīng)促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面愈合?？梢?jiàn)葛根素自身的凝膠化性質(zhì)使其能夠作為一種具有良好生物活性和相容性的敷料應(yīng)用于創(chuàng)面，但是葛根素只是一種藥物單體，不能充分發(fā)揮中藥多靶點(diǎn)治療的優(yōu)勢(shì)，因此可將其作為藥物載體進(jìn)行聯(lián)合用藥治療，對(duì)于DFU 外用治療具有重要的研究?jī)r(jià)值。

4 海藻

海藻味苦咸，性寒，不宜與甘草同用，具有軟堅(jiān)散結(jié)，利水消腫、化痰泄熱等功效[4]。金代醫(yī)家張?jiān)卣J(rèn)為：“海藻治癭瘤馬刀諸瘡堅(jiān)而不潰者?！币虼撕Ｔ逡嗫捎糜谥委焸诰脻⒉粩?，具有斂瘡生肌、止血消腫之功。

海藻酸鹽是從海藻中提取的陰離子天然多糖聚合物，主要存在于褐藻的細(xì)胞壁和細(xì)胞間黏膠質(zhì)中。其分子結(jié)構(gòu)含有線性羧基，當(dāng)與二價(jià)陽(yáng)離子（Na2+、Ca2+）發(fā)生交聯(lián)結(jié)合時(shí)會(huì)形成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)并發(fā)生凝膠化生成一種天然凝膠[19]。臨床數(shù)據(jù)顯示，將海藻酸鹽銀離子敷料用于治療老年DFU，相比傳統(tǒng)的紗布換藥有效率提高14.3%，治愈率提高25%，效果十分顯著[20]。在深靜脈置管并發(fā)癥和壓瘡等其他慢性易感染傷口的治療中，藻酸鹽敷料也有助于保持傷口清潔，降低細(xì)菌負(fù)荷，減少抗生素使用頻率，顯著改善了傷口愈合率[21-22]。Lu 等[23]在馬尾藻中提取了一種新型藻酸鹽多糖凝膠，該水凝膠能夠激活核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）信號(hào)通路，增強(qiáng)抗氧化酶活性，減輕傷口的氧化應(yīng)激，減少細(xì)胞損傷并推動(dòng)細(xì)胞遷移，促進(jìn)血管生成，加速創(chuàng)面愈合?？梢?jiàn)海藻酸鹽水凝膠能夠提供更好的傷口微環(huán)境，促進(jìn)傷口愈合，降低感染風(fēng)險(xiǎn)，尤其在治療慢性傷口中表現(xiàn)出良好的潛力，是一種理想的醫(yī)用敷料材料。

5 乳香和沒(méi)藥

乳香和沒(méi)藥都屬于天然樹脂類中藥，主要用于保護(hù)樹皮，防御真菌、昆蟲和食草動(dòng)物的侵害，與醫(yī)用傷口輔料的應(yīng)用原理非常契合。均味辛苦，性溫，具有活血止痛、消腫生肌的功效[4]。二藥合參，氣血兼顧，共奏舒筋活絡(luò)、消腫止痛、活血祛瘀、斂瘡生肌之功。

乳香的主要有效成分為乳香酸、蒎烯、因香酚等萜類化合物，具有出色的抗炎、抗菌、抗?jié)?、抗氧化及抗癌活性[24]。研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）在創(chuàng)面基質(zhì)中過(guò)度激活，超過(guò)MMPs 組織抑制劑的濃度，導(dǎo)致ECM 被破壞，進(jìn)一步延遲傷口愈合[25]。其中基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）作為環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的下游因子之一，是參與降解ECM 和組織損傷的主要蛋白酶。Yin 等[26]研究表明，乳香活性成分能夠下調(diào)燒傷創(chuàng)面中COX-2 的表達(dá)，降低MMP-9 的活性，促進(jìn)周圍基底細(xì)胞向傷口遷移，刺激成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而加速傷口修復(fù)。沒(méi)藥提取物也具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗菌、抗氧化、抗腫瘤及促進(jìn)創(chuàng)面愈合等作用，能夠激活蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）/MAPK 通路，誘導(dǎo)傷口中巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化而發(fā)揮抗炎效應(yīng)，促進(jìn)ECM 的形成、成纖維細(xì)胞的增殖及新血管的生成，從而對(duì)糖尿病潰瘍發(fā)揮祛腐生肌的作用[27-29]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中乳香和沒(méi)藥多作為藥對(duì)配伍使用，可增強(qiáng)其原有療效?，F(xiàn)代藥理研究也證實(shí)，兩藥聯(lián)用不僅僅是兩種藥理作用的簡(jiǎn)單相加，而是通過(guò)協(xié)同作用增強(qiáng)藥效，主要表現(xiàn)在協(xié)同抗炎、鎮(zhèn)痛、抗菌、活血和抗癌等方面[30]。乳香、沒(méi)藥聯(lián)用在慢性難愈合傷口的治療中表現(xiàn)出顯著的效果，這也為聯(lián)合用藥及多靶點(diǎn)治療DFU 提供新的思路，并進(jìn)一步開拓該藥對(duì)在臨床上的應(yīng)用。

6 黃芪

黃芪味甘，性微溫，具有補(bǔ)氣升陽(yáng)，益氣固表，生津養(yǎng)血，行滯通痹，提膿拔毒，斂瘡生肌的功效，是癰疽瘡瘍、傷口久潰不斂等外科之證的不二之選[4]。張錫純?cè)裕骸包S芪主癰疽、久敗瘡者，以其補(bǔ)益之力能生肌肉，其潰膿自排出也?！逼浯矸絻?nèi)托生肌散就是以生黃芪為君藥，對(duì)于DFU 等瘡瘍久不收口的慢性難愈外傷具有顯著療效。

黃芪多糖是黃芪中天然活性物質(zhì)之一，能夠調(diào)節(jié)免疫、降低血糖和血脂、抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤和抗纖維化等[31]。目前臨床治療DFU 主要側(cè)重嚴(yán)格控制血糖和積極抗感染，黃芪多糖能有效改善胰島素抵抗，降低血糖和血脂，為傷口修復(fù)提供有利的微環(huán)境[32]。研究表明黃芪多糖能夠通過(guò)抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路，增強(qiáng)Nrf2/血紅素加氧酶-1 信號(hào)通路，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化，發(fā)揮抗炎活性，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，從而改善糖尿病傷口的炎癥和內(nèi)皮功能障礙，此外其還能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程促進(jìn)皮膚成纖維細(xì)胞增殖遷移以修復(fù)傷口[33-35]?？梢?jiàn)黃芪多糖既能夠改善整體血糖水平，還能夠直接作用于潰瘍促進(jìn)創(chuàng)面愈合。作為一種天然高分子凝膠材料，黃芪多糖還具備了良好的生物相容性和低毒性，在DUF傷口敷料選擇方面有著顯著優(yōu)勢(shì)。

7 總結(jié)與展望

對(duì)于以DFU 為代表的難愈性創(chuàng)面，中醫(yī)自古便有“煨膿長(zhǎng)肉”這一獨(dú)特的治療理念。這里的膿是指藥物和創(chuàng)面交互作用，營(yíng)造出適合長(zhǎng)肉的局部微環(huán)境，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的“濕性愈合”十分契合。而如何有效地“煨”、更好地“長(zhǎng)肉”，成了困擾醫(yī)務(wù)工作者的難題。凝膠敷料具有保濕性強(qiáng)、傷口包裹性好、安全性高及良好的生物相容性等顯著優(yōu)勢(shì)，加上中藥本身的生肌長(zhǎng)肉功效，是難愈性創(chuàng)面的絕佳選擇[36-37]。具有“藥輔合一”特性的中藥凝膠為解決這一問(wèn)題提供了新途徑，這類中藥富含多糖，具備自組裝成膠能力，形成具有獨(dú)特的三維網(wǎng)狀、環(huán)狀或中空球狀結(jié)構(gòu)并含有藥理活性的凝膠制劑。同時(shí)多糖結(jié)構(gòu)中存在多種活性基團(tuán)，能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的裝載和靶向傳遞[38-39]。

雖然中藥凝膠具有臨床操作方便、使用感舒適、生物相容性好、安全性高等優(yōu)點(diǎn)，但由于成分復(fù)雜、提取工藝繁瑣及制劑方法特殊，機(jī)制研究欠缺，限制了其臨床使用。因此，需進(jìn)一步提高中藥有效成分的提取和純化技術(shù)，深入研究其機(jī)制，以提升中藥凝膠制劑的質(zhì)量。同時(shí)可以利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)生物工程技術(shù)對(duì)中藥凝膠進(jìn)行改進(jìn)，賦予其類似于生物響應(yīng)的特性，擴(kuò)大凝膠的適用范圍并提高療效，進(jìn)一步推動(dòng)DFU 創(chuàng)面治療的研究。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。