蔡慧，蔣峰

狼瘡腎炎（lupus nephritis，LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）較為常見且臨床癥狀較重的并發(fā)癥之一[1]。據(jù)流行性病學調查顯示，25%～60%的SLE 患者伴有LN，且10%～30%的患者在出現(xiàn)腎損傷狀態(tài)的10 年后進展為終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）[2-3]，給患者家庭和社會醫(yī)療體系帶來巨大負擔。LN 的發(fā)生發(fā)展與由多種途徑導致的血清補體系統(tǒng)過度激活及調節(jié)失衡密切相關[4-5]，其中補體C3 是補體激活途徑中經(jīng)典途徑和旁路途徑中的關鍵因子，C4 為凝集素途徑的重要成分，C3 和C4 不僅為上述補體激活途徑中的重要激活標志，還可起到調節(jié)機體免疫反應的作用[6]。血清補體H因子（complement factor H，CFH）是補體系統(tǒng)中的重要負向調控因子，可抑制補體旁路途徑的激活，已被應用于IgA 腎病發(fā)生的臨床診斷[7]。目前血清補體的表達水平常用于評估LN 治療藥物的臨床療效[8]，但鮮見其與LN 患者疾病活動度及腎功能進展的相關性報道。本研究探究血清補體C3、C4 及CFH 與患者疾病活動度及腎功能進展之間的關系，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020 年1 月至2023 年1 月于湖州市第三人民醫(yī)院就診并確診為LN 的患者99例。納入標準：（1）符合SLE 診斷標準[9]，且臨床診斷腎活檢確診為LN；（2）未接受過維持性腎臟替代治療；（3）無癥狀血尿和/或蛋白尿者腎組織樣本鏡檢結果腎小球數(shù)量≥10 個；（4）臨床資料完整；（5）年齡≥18 歲。排除標準：（1）患有其他腎臟疾病或自身免疫性疾病者；（2）合并心肝等臟器疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者；（3）妊娠期婦女；（4）近3 個月內服用過影響腎功能藥物者；（5）隨訪期間失聯(lián)者。其中男25例，女74例；年齡20～70歲，平均（39.6±8.3）歲。本研究獲得湖州市第三人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有研究對象均同意參加本研究并簽署書面知情同意書。

1.2 方法 收集患者一般資料、生化指標、疾病活動度及腎功能進展水平。（1）一般資料：包括性別、年齡、病程、體質量指數(shù)（BMI），以及患者入院第2 天晨起檢測的平均動脈壓（MAP）。（2）生化指標：采集患者入院第2 天晨起空腹外周靜脈血5 ml，以3 000 r/min離心5 min，分離血清，使用全自動生化分析儀檢測患者血紅蛋白（Hb）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、血清白蛋白（ALB）、血肌酐（Scr）、血尿酸（SUA）、血尿素氮（BUN）、血清IgA、血清IgG、2 微球蛋白（ 2MG）、血沉（ESR）水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清補體C3、血清補體C4、CFH 水平；使用腎臟病飲食改良公式計算估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。（3）腎功能進展：患者首診日起，至末次隨訪時間之間，若出現(xiàn)Scr倍增（Scr水平持續(xù)升高至基線水平2 倍及以上）或進展為ESRD[10]，即判定為腎功能進展。（4）疾病活動度：綜合患者臨床表征及各項實驗室檢測結果，通過系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動度評分表（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）[11]評分對LN 患者疾病活動度進行評估。根據(jù)SLEDAI 評分將進展組患者分為重度活動組6 例（SLEDAI 評分≥15 分）、中度活動組10 例（SLEDAI 評分為10～14 分）及輕度活動組15 例（SLEDAI評分≤9 分）。

1.3 統(tǒng)計方法 所有數(shù)據(jù)通過SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進行分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，組內比較采用配對樣本t 檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗，多組間比較采用方差檢驗；非正態(tài)分布的資料以中位數(shù)和四分位間距表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用2檢驗；影響因素分析采用多因素Logistic 模型回歸分析；通過回歸方程y=1－1（/1+e－1）建立預測模型，模型穩(wěn)定性驗證采用十字交叉驗證法；疾病活動度影響因素分析采用多因素Logistic模型回歸分析；預測價值分析采用受試者工作特征（ROC）曲線。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 穩(wěn)定組和進展組LN患者臨床資料比較 隨訪期間，腎功能進展31 例，占31.1%。穩(wěn)定組和進展組性別、BMI、MAP、TC、C4、ESR差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；兩組年齡、病程、Hb、TG、ALB、Scr、SUA、BUN、IgA、IgG、C3、CFH、eGFR、2MG 差異均有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05），見表1。

表1 穩(wěn)定組和進展組狼瘡腎炎患者臨床資料比較

2.2 LN 患者腎功能進展的多因素分析 以LN 患者在隨訪6 個月期間是否發(fā)生腎功能進展作為因變量（未發(fā)生=0，發(fā)生=1），以年齡、病程、Hb、TG、ALB、Scr、SUA、BUN、IgA、IgG、C3、CFH、eGFR、2MG為自變量。結果顯示：年齡、補體C3、CFH、Scr、SUA、2MG、IgA為LN患者腎功能進展的影響因素（均P ＜0.05），見表2。

表2 LN 患者腎功能進展的多因素Logistic 回歸分析

2.3 補體C3、CFH 對疾病活動度預測價值 補體C3、CFH 預測LN 患者疾病活動度上升風險的曲線下面積（AUC）分別為0.747、0.749，二者聯(lián)合預測的AUC 為0.853，高于單獨指標，見表3。

表3 補體C3、CFH 水平預測LN 患者疾病活動度上升風險的價值

2.4 補體C3、CFH 與腎功能進展的關系 調整CFH、Scr、SUA、2MG等混雜因素后，通過平滑曲線擬合C3 與患者腎功能進展的關系，結果顯示補體C3、CFH 均與患者腎功能進展存在明顯的相關性。當C3≤0.49 g/L 時，隨著C3 的降低，患者腎功能進展的風險增加（OR=0.768，95%CI 0.697 ～0.945，P＜0.05），見圖1A。當CFH≤263.14g/L 時，隨著CFH 的降低，患者腎功能進展的風險增加（OR=0.803，95%CI：0.759 ～0.986，P ＜0.05），見圖1B。

圖1 C3、CFH 與腎功能進展的關系

2.5 預測模型構建和驗證 通過多因素Logistic回歸模型可得預測腎功能進展的公式為：P=1－1（/1+e7.278+4.570 C3+0.011 CFH-0.536 Scr-0.021 SUA+0.387 2MG－0.062 年齡），使用回歸方程對LN患者腎功能進展發(fā)生的可能性進行計算。P=0.70 時約登指數(shù)最大，為0.772，表明模型預測效果較好，當P ＞0.70 時，提示LN 患者出現(xiàn)腎功能進展，該模型預測準確度為89.30%，敏感度為89.04%，特異度為88.16%。上述預測模型的訓練集與驗證集的參數(shù)十分接近，提示該模型具有良好的預測性能。使用Nagelkerke R2評價上述預測模型的擬合程度，結果顯示：Nagelkerke R2=0.612 時，模型的擬合程度最佳，見表4。

表4 預測模型鑒別診斷LN 患者疾病活動度上升風險的性能

3 討論

LN的主要發(fā)病機制為免疫復合物病變，即當患者免疫功能紊亂時，腎臟沉積大量免疫復合物無法正常排出，激發(fā)補體系統(tǒng)，造成腎小球細胞過度活化，炎癥因子水平升高，對腎臟局部組織細胞造成損傷，最終誘發(fā)LN[12]。有研究表明，補體系統(tǒng)在LN 病理機制中起到重要作用，不僅可以對機體產生保護效果，還會因過度激活導致LN 患者病情進展[13]。

本研究結果顯示，當LN 患者疾病活動度提高時，其C3、CFH水平均出現(xiàn)明顯降低，且患者疾病活動度越高，C3、CFH 水平越低。這可能是由于LN 患者疾病活動度增加時，其機體免疫功能紊亂程度加重，免疫復合物大量沉積造成補體系統(tǒng)過度激活，最終導致C3、CFH 水平異常降低。本研究結果顯示，進展組LN 患者血清補體C3、CFH 水平明顯低于穩(wěn)定組，這提示當LN 患者腎臟損傷程度加重時，其血清補體C3、CFH 水平降低。且多因素分析結果顯示，補體C3、CFH 水平為LN 患者腎功能進展影響因素，與曹冰等[14]的研究結論一致。

本研究結果顯示，除血清補體C3、CFH 外，LN患者年齡、Scr、SUA、2MG 水平均為腎功能進展的影響因素。推測是由于患者年齡越大，其身體各個臟器功能均出現(xiàn)衰退情況，且機體恢復能力較弱，故而誘發(fā)的腎功能損傷更為顯著，這在Tan 等[15]學者的研究中亦有體現(xiàn)。本研究穩(wěn)定組患者 Scr、SUA、2MG 水平均低于進展組，這提示當Scr、SUA、2MG 水平異常上升時，LN 患者腎功能損傷程度也隨之升高，田玉等[16]學者也在其研究中得出相似結論。此外，本研究根據(jù)LN 患者腎功能進展影響因素，建立腎功能進展預測模型，并對該預測模型進行了驗證，驗證結果表明該模型具有較好的預測精準度及穩(wěn)定性。

綜上所述，血清補體C3、CFH 參與了LN 的疾病進展，其表達水平的波動提示患者疾病活動度的變化；同時血清補體C3、CFH可與患者年齡、Scr、SUA、2MG水平等指標共同輔助評估LN 患者腎功能進展情況。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突