彭正，汪小丹，王明倉(cāng)，陳玲陽(yáng)

羅庫(kù)溴銨常用于麻醉誘導(dǎo)，靜脈注射痛是其最常見(jiàn)不良反應(yīng)，成人發(fā)生率達(dá)50%～80%[1]。羅庫(kù)溴銨既會(huì)引起清醒患者的疼痛，也會(huì)在麻醉患者中引起明顯的縮肢反應(yīng)，嚴(yán)重體動(dòng)甚至導(dǎo)致反流誤吸風(fēng)險(xiǎn)[2]。阿芬太尼是芬太尼的一種衍生物，作用時(shí)間為芬太尼的1/3，適合于短小手術(shù)，但阿芬太尼預(yù)防羅庫(kù)溴銨注射痛引起肢體縮肢反應(yīng)半數(shù)有效劑量（median effective dose，ED50）相關(guān)報(bào)道少見(jiàn)。研究表明，性別影響羅庫(kù)溴銨注射痛的發(fā)生率[3]。本文旨在探討阿芬太尼預(yù)防不同性別成人羅庫(kù)溴銨注射痛縮肢反應(yīng)ED50，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2021 年12 月至2022 年2 月浙江省臺(tái)州醫(yī)院收治的全身麻醉下?lián)衿谛懈骨荤R膽囊切除手術(shù)或耳鼻喉手術(shù)患者53 例，入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18 ～60 歲；（2）美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)I ～I(xiàn)I 級(jí)；（3）體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為18 ～28 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有神經(jīng)功能障礙病史者；（2）對(duì)麻醉藥物過(guò)敏者；（3）哮喘患者；（4）有精神疾病史者；（5）入室前24 h 內(nèi)使用過(guò)鎮(zhèn)痛藥或鎮(zhèn)靜劑者。本研究獲得浙江省臺(tái)州醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均同意參加本研究并簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

根據(jù)性別不同將53 例患者分為男性組（M 組，n=28）和女性組（F 組，n=25）。

1.2 麻醉方法 術(shù)前至少禁食8 h，禁飲2 h，均無(wú)術(shù)前用藥。在術(shù)前準(zhǔn)備間于左前臂建立外周靜脈通路（18G套管針），并勻速輸注乳酸林格氏液（約500ml/h）。入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測(cè)心率（HR）、無(wú)創(chuàng)血壓（BP）、脈搏血氧飽和度（SpO2）。麻醉誘導(dǎo)前充分預(yù)給氧，采用丙泊酚（阿斯利康制藥有限公司，注冊(cè)證號(hào)：H20171277）靶控輸注（Marsh 模型）進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，設(shè)置效應(yīng)室靶濃度3g/ml。待丙泊酚達(dá)到目標(biāo)濃度，確認(rèn)睫毛反射消失后，靜脈注射阿芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20203054）15g/kg，并于10 s 內(nèi)輸注完成。待阿芬太尼輸注完畢60 s后，靜脈輸注羅庫(kù)溴銨（荷蘭歐加農(nóng)公司，注冊(cè)證號(hào)：H20130486）0.6 mg/kg，并于10 s 內(nèi)注射完畢。由一位對(duì)藥物劑量不知情的麻醉醫(yī)生負(fù)責(zé)觀察羅庫(kù)溴銨注射過(guò)程中是否出現(xiàn)體動(dòng)，并對(duì)縮肢反應(yīng)進(jìn)行評(píng)分。所有患者常規(guī)使用地塞米松5mg聯(lián)合格拉司瓊3mg預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐，結(jié)束前予氟比洛芬酯50 mg 加強(qiáng)術(shù)后鎮(zhèn)痛。術(shù)畢常規(guī)送蘇醒室。

麻醉誘導(dǎo)過(guò)程中若出現(xiàn)羅庫(kù)溴銨引起的縮肢反應(yīng)，羅庫(kù)溴銨注射完畢后立即單次加用≥5g/kg 阿芬太尼加強(qiáng)鎮(zhèn)痛。當(dāng)出現(xiàn)HR ＜50 次/min 時(shí)，使用阿托品；當(dāng)血壓較入室后基準(zhǔn)血壓下降超過(guò)20%或平均動(dòng)脈壓（MAP）＜70 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）時(shí)，使用麻黃堿（HR ＜70 次/min）或去氧腎上腺素（HR ＞70 次/min）。

1.3 ED50測(cè)定及縮肢反應(yīng)判定 采用Dixon序貫法計(jì)算阿芬太尼預(yù)防羅庫(kù)溴銨注射痛引起縮肢反應(yīng)ED50。首例患者靜脈注射阿芬太尼15g/kg，如果患者發(fā)生體動(dòng)，下一例患者阿芬太尼的劑量增加1g/kg；如果患者無(wú)明顯體動(dòng)，下一例患者阿芬太尼劑量減少1g/kg。將患者先后出現(xiàn)“運(yùn)動(dòng)”和“無(wú)運(yùn)動(dòng)”視為一組交叉，完成本次研究至少需要出現(xiàn)7 組交叉。

如果患者出現(xiàn)注射腕部或腕部以上部位活動(dòng)，或出現(xiàn)其他肢體活動(dòng)，則認(rèn)定為縮肢反應(yīng)。通過(guò)4分量表對(duì)患者的縮肢反應(yīng)進(jìn)行評(píng)分：1 分=無(wú)反應(yīng)；2分=腕關(guān)節(jié)及以下運(yùn)動(dòng)；3 分=僅單個(gè)手臂（肘關(guān)節(jié)或肩膀）運(yùn)動(dòng)；4 分=多肢體運(yùn)動(dòng)或全身運(yùn)動(dòng)。評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：評(píng)分≥2 分即為“運(yùn)動(dòng)”，即產(chǎn)生注射痛；評(píng)分＜2分為“無(wú)運(yùn)動(dòng)”，即未產(chǎn)生注射痛。

1.4 監(jiān)測(cè)指標(biāo) 記錄患者入室時(shí)（T0）、麻醉誘導(dǎo)開(kāi)始前（T1）、阿芬太尼給藥后（T2）羅庫(kù)溴銨給藥后（T3）的HR、MAP 及SpO2；記錄誘導(dǎo)期間是否出現(xiàn)低氧血癥、嗆咳、胸壁僵直、心動(dòng)過(guò)緩及低血壓等。心動(dòng)過(guò)緩定義為患者HR 較基線值下降＞20%。低血壓定義為MAP 較基線值下降＞20%。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0 軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t 檢驗(yàn)；多組間比較采用F 檢驗(yàn)。使用probit 回歸計(jì)算兩組患者的ED50及其95%置信區(qū)間（95%CI）。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 M組平均年齡（42.0±13.8）歲；身高（171.71±5.67）cm；體質(zhì)量（71.6±9.3）kg；BMI為（24.32±2.77）kg/m2；ASA 分級(jí)為I 級(jí)10 例，II 級(jí)18例。F組平均年齡（44.6±12.0）歲；身高（159.44±5.34）cm；體質(zhì)量（59.1±7.9）kg；BMI 為（23.15±2.80）kg/m2；ASA 分級(jí)為I 級(jí)6 例，II 級(jí)19 例。兩組年齡、BMI 及ASA 分級(jí)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），身高及體質(zhì)量差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）。

2.2 各時(shí)間點(diǎn)HR 和MAP 變化 兩組HR 和MAP在T0 和T1 時(shí)點(diǎn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t≤0.14，均P＞0.05），T2 和T3 時(shí)較T0 和T1 均有所降低（t≥2.63，均P ＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組各時(shí)點(diǎn)HR 和MAP 變化

2.3 縮肢反應(yīng)評(píng)分比較 M組有縮肢反應(yīng)9 例，縮肢反應(yīng)評(píng)分為（1.53±0.94）分；F 組縮肢反應(yīng)8 例，縮肢反應(yīng)評(píng)分為（1.64±1.09）分；兩組縮肢反應(yīng)評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.39，P ＞0.05）。

2.4 縮肢反應(yīng) ED50M 組阿芬太尼劑量為（7.29±3.15）g/kg，F(xiàn)組為（7.96±2.89）g/kg。行probit回歸分析，M組阿芬太尼ED50為5.34g/kg（95%CI：2.70 ～6.60g/kg），F(xiàn) 組ED50為6.22g/kg（95%CI：5.12 ～7.00g/kg），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.81，P ＞0.05）。

2.5 縮肢反應(yīng)陽(yáng)性患者各時(shí)間點(diǎn)HR 和MAP 變化 T3 時(shí)點(diǎn)HR和MAP較T2 均有所升高（t≥1.98，均P ＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 縮肢反應(yīng)陽(yáng)性患者各時(shí)點(diǎn)HR 和MAP 變化

2.6 不良反應(yīng)情況 所有患者在手術(shù)過(guò)程中均未出現(xiàn)低氧血癥、嗆咳、胸壁僵直等阿片類藥物不良反應(yīng)，且SpO2未降低至95%。所有患者在麻醉誘導(dǎo)過(guò)程中，均未出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩或低血壓。

3 討論

羅庫(kù)溴銨注射痛強(qiáng)烈到無(wú)論是在清醒狀態(tài)還是麻醉狀態(tài)下都能引起縮肢反應(yīng)，臨床中有時(shí)會(huì)引起嚴(yán)重的后果[2]。羅庫(kù)溴銨的注射痛不僅會(huì)引起縮肢反應(yīng)，同時(shí)也會(huì)引起血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，可導(dǎo)致麻醉患者發(fā)生高血壓和心動(dòng)過(guò)速[4]，這種劇烈的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)對(duì)于如神經(jīng)外科等手術(shù)可能會(huì)產(chǎn)生致命的影響。羅庫(kù)溴銨引起注射痛的機(jī)制目前仍不明確，目前有多種方式用于預(yù)防羅庫(kù)溴銨的注射痛，如局部加熱至40 ℃達(dá)1 min[5]，稀釋羅庫(kù)溴銨的藥液濃度以及減慢羅庫(kù)溴銨的注射速度[6]或預(yù)使用阿片類藥物，包括芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼及瑞芬太尼等[7-8]。

阿芬太尼一種阿片類受體激動(dòng)劑，是芬太尼的衍生物，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為芬太尼的1/10 ～1/4，作用持續(xù)時(shí)間為芬太尼的1/3，適合用于時(shí)間較短的手術(shù)。相對(duì)于傳統(tǒng)阿片類藥物而言，阿芬太尼具有更快的起效速度和更小的不良反應(yīng)，也被證實(shí)可用于減少羅庫(kù)溴銨注射痛的發(fā)生[1，7]。Oh 等[7]研究表明，1g/kg瑞芬太尼比2g/kg芬太尼的抑制注射痛效果更好，而在10g/kg 劑量的阿芬太尼鎮(zhèn)痛下，羅庫(kù)溴銨注射痛發(fā)生率也能被抑制到36%左右。根據(jù)Kim 等[1]研究以及前期預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本研究以15g/kg 作為Dixon 序貫法的起始劑量，并選擇1g/kg 作為間隔劑量。根據(jù)Wang 等[9]的研究結(jié)果，筆者采用60 s 作為阿芬太尼完全起效的時(shí)間間隔，而0.6 mg/kg 羅庫(kù)溴銨是滿足氣管插管所需劑量。本研究發(fā)現(xiàn)，M 組和F組羅庫(kù)溴銨注射痛發(fā)生率分別為32.14%（9/28）和32%（8/25），同時(shí)男性組和女性組阿芬太尼劑量分別為（7.29±3.15）g/kg 和（7.96±2.89）g/kg。

性別是影響羅庫(kù)溴銨注射痛發(fā)生的關(guān)鍵因素，Mencke 等[3]的研究結(jié)果表明，女性患者更容易發(fā)生羅庫(kù)溴銨注射痛，并且發(fā)生嚴(yán)重疼痛的概率更高，這可能與性別不同導(dǎo)致的體內(nèi)性激素對(duì)疼痛的神經(jīng)化學(xué)傳導(dǎo)通路影響不同有關(guān)[10]。在本次研究中，M 組發(fā)生重度疼痛發(fā)生率10.7%（3 例，3/28），低于F 組發(fā)生率16.0%（4 例，4/25），這一結(jié)果與Mencke 等的結(jié)論相似。同時(shí)，本研究中M 組和F 組ED50值分別為5.34g/kg（95%CI：2.70 ～6.60g/kg）和6.22g/kg（95%CI：5.12 ～7.00g/kg）。

本研究發(fā)現(xiàn)T2、T3 時(shí)HR 和MAP 比T0、T1 有明顯下降（均P ＜0.05）。這可能是由于丙泊酚具有對(duì)心臟系統(tǒng)的抑制作用以及對(duì)全身血管的擴(kuò)張作用，導(dǎo)致HR 和血壓的下降。而在發(fā)生縮肢反應(yīng)的患者中，靜脈給予羅庫(kù)溴銨前后（T2 和T3），HR 和MAP均有明顯的波動(dòng)，這說(shuō)明羅庫(kù)溴銨注射痛在引發(fā)縮肢反應(yīng)的同時(shí)，也引起了明顯的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)。所有觀察到縮肢反應(yīng)的陽(yáng)性病例中，均在羅庫(kù)溴銨注射完畢后追加了額外劑量的阿芬太尼作為補(bǔ)救措施，而在追加阿芬太尼單次劑量后，所有陽(yáng)性病例均未再次觀察到縮肢反應(yīng)。

綜上所述，阿芬太尼能有效抑制羅庫(kù)溴銨誘發(fā)肢體縮肢反應(yīng)，男性阿芬太尼ED50值為5.34g/kg（95%CI：2.70 ～6.60g/kg），女性ED50值為6.22g/kg（95%CI：5.12 ～7.00g/kg），ED50值不存在性別差異。

利益沖突 所有作者聲明無(wú)利益沖突