孫越晨，葉莉莉，嚴(yán)雙鳳

膿毒癥是由于宿主對各種原因引起的感染反應(yīng)功能失調(diào)所導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙[1]；而膿毒癥休克是由于早期膿毒癥病情未得到有效控制而導(dǎo)致，其病情進(jìn)展迅速，死亡率高[2]。雖然近年來關(guān)于膿毒癥及膿毒性休克診療的指南不斷更新，治療手段及方法不斷改進(jìn)，但其死亡率仍居高不下[3]。有研究報道，約30%的重癥患者可能會發(fā)展為膿毒癥甚至是膿毒性休克，而膿毒性休克患者的病死率更高達(dá)40%左右[4-5]。乳酸脫氫酶與白蛋白比值（lactate dehydrogenase to albumin ratio，LAR）是一種新型的炎癥標(biāo)志物，易于獲得且價格低廉，已證實在下呼吸道感染、惡性腫瘤等患者預(yù)后的預(yù)測價值[6-8]。本研究探討LAR與重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）住院的膿毒性休克患者28 d 全因死亡率之間的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究采用回顧性研究方法，納入的病例來自美國重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)庫（MIMICIV），研究的起止時間為2008―2019 年。貝斯以色列迪康醫(yī)療中心和麻省理工學(xué)院附屬機構(gòu)審查委員會批準(zhǔn)了該數(shù)據(jù)庫的建立和發(fā)布。本研究一名作者完成了美國國立衛(wèi)生研究院的在線培訓(xùn)課程，以獲得使用該數(shù)據(jù)庫的權(quán)限（ID：51832843）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）膿毒性休克患者，年齡≥18 周歲；（2）首次在ICU住院。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）ICU 住院時間＜24 h；（2）ICU住院當(dāng)天死亡；（3）LAR 值等關(guān)鍵變量缺失。

1.2 方法 獲得數(shù)據(jù)提取資質(zhì)的研究人員使用Postgre SQL 軟件進(jìn)入MIMIC-IV數(shù)據(jù)庫，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)提取患者的相關(guān)數(shù)據(jù)資料，包括患者年齡，性別，序貫器官衰竭評分（SOFA），急性生理與慢性健康（APACHEII）評分，實驗室指標(biāo)（陰離子間隙、乳酸脫氫酶、白蛋白、LAR、尿素氮、肌酐、乳酸、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、血糖、白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、血鉀、血鎂、血磷、血總鈣、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值），治療情況[機械通氣、連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）、使用去甲腎上腺素、使用新鮮冰凍血漿]，合并癥（惡性腫瘤、心源性休克、急性胰腺炎、慢性腎臟病及急性腎損傷等），ICU 住院時間。依據(jù)患者28 d 預(yù)后情況，分為存活組和死亡組。根據(jù)限制性立方樣條（RCS）分析獲得的最佳截斷值，將患者分為低LAR 組（LAR ＜11.08）和高LAR 組（LAR≥11.08）。研究結(jié)局指標(biāo)是患者28 d全因死亡率。

1.3 統(tǒng)計方法 采用Stata 14.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗；非正態(tài)分布連續(xù)變量以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用秩和檢驗；分類變量以百分比表示，采用2檢驗。應(yīng)用RCS 分析LAR 與膿毒性休克患者28 d全因死亡風(fēng)險的整體關(guān)系；采用Kaplan-Meier 生存曲線和log-rank 檢驗比較低LAR 組和高LAR 組患者28 d 累積生存率的差異。影響因素分析采用多因素Cox 回歸分析。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床特征 最終納入患者1 659 例，死亡643 例，占38.76%。死亡組患者年齡，SOFA，APACHEII 評分，陰離子間隙，乳酸脫氫酶，LAR，肌酐，尿素氮，乳酸，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，總膽紅素，血鉀，血鎂，血磷，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值，機械通氣、CRRT、使用去甲腎上腺素、新鮮冰凍血漿占比，合并惡性腫瘤、心源性休克、急性腎損傷和慢性腎臟病的比例均高于存活組；而血白蛋白、血紅蛋白、血小板及合并急性胰腺炎的比例低于存活組（均P＜0.05），見表1。

表1 存活組和死亡組患者基本臨床特征比較

2.2 LAR 與膿毒性休克患者28 d 全因死亡風(fēng)險的整體關(guān)系 RCS 顯示，LAR 與膿毒性休克患者28 d全因死亡風(fēng)險整體呈非線性趨勢關(guān)系（2=46.93，P＜0.05），當(dāng)LAR 約為11.08 時，其HR 約為1，見圖1。

圖1 LAR 與膿毒性休克患者28 d 全因死亡風(fēng)險的關(guān)系

2.3 生存曲線分析 依據(jù)RCS 分析確定的最佳截斷值，將所有研究對象分為低LAR 組和高LAR 組，高LAR 組患者的累積生存率明顯低于低LAR 組（log-rank2=104.23，P ＜0.05），見圖2。

圖2 膿毒性休克患者28 d 累積生存率Kaplan-Meier 生存曲線

2.4 危險因素分析 LAR、年齡、SOFA 評分、APACHE II 評分、肌酐、乳酸、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血鎂、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值以及合并惡性腫瘤、心源性休克及急性腎損傷均是膿毒性休克患者28 d全因死亡率的獨立危險因素（均P ＜0.05），見表2。

表2 膿毒性休克患者28 d 全因死亡率Cox 回歸分析

3 討論

膿毒癥是各種致病微生物引起，伴隨內(nèi)毒素及炎癥因子大量釋放的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)[9]。作為其嚴(yán)重形式，膿毒性休克常導(dǎo)致多器官功能障礙和細(xì)胞代謝紊亂，具有高死亡率和極差的預(yù)后[10]。早期診斷和及時治療，包括盡早抗感染和液體復(fù)蘇，是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵[11]。因此，識別可靠、經(jīng)濟(jì)且方便的生物標(biāo)志物來預(yù)測膿毒性休克患者的預(yù)后是當(dāng)前重癥醫(yī)學(xué)的一個緊迫需求。

乳酸脫氫酶是關(guān)鍵的糖酵解酶，參與丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸的過程，并且乳酸脫氫酶水平升高通常提示組織缺血或及炎癥，反映損傷程度。乳酸脫氫酶在預(yù)測感染和腫瘤患者預(yù)后方面已有應(yīng)用[12-13]。而血清白蛋白作為陰性急性期反應(yīng)物，其水平的降低與膿毒癥患者的不良預(yù)后密切相關(guān)[14]，可能是由全身炎癥引起的毛細(xì)管滲透導(dǎo)致[15]。盡管乳酸脫氫酶和白蛋白是重要生物標(biāo)志物，但它們受多種因素影響，可能限制了它們單獨預(yù)測預(yù)后的能力。因此，一些研究提出將LAR 作為預(yù)后的新指標(biāo)。其中一項關(guān)于1 334 例結(jié)腸癌患者的研究表明，LAR預(yù)測總生存時間和無疾病進(jìn)展生存時間比傳統(tǒng)TNM 分期更準(zhǔn)確[16]。LAR 還與ICU 重癥感染患者的院內(nèi)死亡率相關(guān)[17]，并且在一項涉及6 453 例膿毒癥的研究中，被證明是較高的28d 及90d 死亡率的獨立預(yù)測因素[18]。然而，關(guān)于LAR與膿毒性休克患者預(yù)后的關(guān)系，目前少有報道。

本研究旨在探討LAR 與膿毒性休克患者短期預(yù)后之間的關(guān)系。比較生存和死亡患者群體，發(fā)現(xiàn)LAR、SOFA 評分、APACHE II 評分在死亡患者中更高。此外，死亡患者更可能伴有惡性腫瘤、心源性休克、急性腎損傷和慢性腎臟病。隨著LAR值的增加，患者28 d 全因死亡風(fēng)險也隨升高。Cox 回歸分析顯示，LAR 是28 d 全因死亡風(fēng)險的獨立危險因素。雖然研究結(jié)果也表明SOFA 評分和APACHE II 評分是預(yù)后的獨立危險因素，與既往研究結(jié)果類似[19]；但相對于LAR，這些評分更為復(fù)雜，且LAR 的風(fēng)險比更加突出，這也間接說明了LAR在預(yù)測患者預(yù)后方面有更大的優(yōu)勢。

綜上所述，LAR升高（≥11.08）是入住ICU的膿毒性休克患者28 d 全因死亡率增加的獨立危險因素，對于預(yù)測該類患者的短期預(yù)后具有潛在的臨床應(yīng)用價值。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 孫越晨、葉莉莉、嚴(yán)雙鳳：論文構(gòu)思、研究設(shè)計、論文撰寫和論文修改等；葉莉莉：數(shù)據(jù)提取、整理和統(tǒng)計學(xué)分析；葉莉莉、嚴(yán)雙鳳：經(jīng)費支持