周凱 王安強(qiáng) 吳艷 李忠武 步召德

胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌（gastric neuroendocrine carcinoma，G-NEC）是胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一個(gè)亞組，具有侵襲性強(qiáng)、分化差和預(yù)后差的生物學(xué)特性，發(fā)病率持續(xù)上升[1]。然而，由于G-NEC 的診療水平有限，導(dǎo)致患者的預(yù)期壽命普遍較短，中位生存期僅為4～16個(gè)月[2]。由于G-NEC 的罕見性、復(fù)雜性和異質(zhì)性導(dǎo)致研究者對(duì)其認(rèn)識(shí)的局限性。目前多數(shù)報(bào)道均為小型研究，集中于疾病的某些單一方面，或在大型研究中僅有少數(shù)G-NEC 病例被納入到胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的研究隊(duì)列。單獨(dú)研究G-NEC 的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、遺傳背景、組織病理學(xué)和診療的大型獨(dú)立研究相對(duì)罕見。為探尋更好的治療方法并改善G-NEC 患者的預(yù)后，對(duì)其生物學(xué)特性進(jìn)行深入的理解至關(guān)重要。本文通過對(duì)國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)綜述，旨在為這一目標(biāo)提供理論支持。

1 G-NEC 的命名演進(jìn)

1867 年，德國的Theodor Langhans 首次對(duì)“類癌”進(jìn)行了肉眼形態(tài)及組織學(xué)特征的描述；1888 年，德國的Otto Lubarski 對(duì)這一當(dāng)時(shí)尚屬模糊且難以解釋的醫(yī)學(xué)實(shí)體進(jìn)行了重新審視，回顧分析35 例發(fā)生在回盲瓣附近的腸癌記錄，并提出其中部分細(xì)胞的性質(zhì)并非“真正的”癌；1890 年，英國的William Bramwell Ransom 報(bào)道了首例類癌綜合征。1895 年，Notthafft將其稱為“初發(fā)癌”[3]。1907 年，Siegfried Oberndorfer首次將其命名為“類癌”，強(qiáng)調(diào)其良性特征；后續(xù)研究中，其認(rèn)為這些小腸腫瘤可能是惡性或者轉(zhuǎn)移性腫瘤[4]。1980 年，世界衛(wèi)生組織（WHO）將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為4 類：Ⅰ 類癌；Ⅱ黏液類癌；Ⅲ混合型類-腺癌；Ⅳ 假瘤樣變[5]。1995 年，意大利的Carlo Capella 首次提出“神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）”概念，進(jìn)而取代“類癌”一詞。2000 年，WHO 根據(jù)NET 的不同生物學(xué)行為，將其分為5 個(gè)基本的類型：類癌-高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌、小細(xì)胞癌-低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、混合性外分泌-內(nèi)分泌腫瘤和腫瘤樣病變[6]。2010 年，WHO 提出神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的廣泛定義：所有來自神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤?？煞譃樯窠?jīng)內(nèi)分泌瘤（G1/G2）；低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌G3（neuroendocrine carcinoma，NEC），包括大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌與小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌；混合性腺癌神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）及增生和癌前病變[5]。2019 年，WHO 對(duì)胃腸道和肝膽胰器官神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）進(jìn)行分類和分級(jí)更新，分為NET（G1，G2，G3）、NEC（包含小細(xì)胞型和大細(xì)胞型）、混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（mixed neuroendocrinenon-neuroendocrine neoplasms，MiNEN）[7]。

2 G-NEC 的發(fā)病機(jī)制

目前，關(guān)于G-NEC 的組織起源仍存在爭(zhēng)議。部分研究者認(rèn)為G-NEC 可能起源于正常的腸嗜鉻樣細(xì)胞，在進(jìn)化過程中，這些細(xì)胞可能經(jīng)歷基因突變累積，進(jìn)而形成胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（gastric neuroendocrine tumor，G-NET），進(jìn)一步發(fā)展形成G-NEC[8]。然而，有研究認(rèn)為G-NET 和G-NEC 具有不同的起源，兩者在遺傳學(xué)和臨床病理特征上是不同的，NET 和低級(jí)別NEC 的增殖活性不同于高級(jí)別NEC，提示其可能來自不同的前體細(xì)胞群[9]。有研究認(rèn)為G-MiNEN 是胃腺癌向G-NEC 發(fā)展的中間階段，胃神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞主要起源于腺癌成分中出現(xiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌前體細(xì)胞，在克隆擴(kuò)增過程，腺癌成分可能壞死或脫落，而神經(jīng)內(nèi)分泌成分迅速發(fā)展[10]。還有研究認(rèn)為G-NEC 是由多潛能干細(xì)胞衍生而來，當(dāng)TP53、Rb1 或P16 或cyclin D1 信號(hào)通路發(fā)生改變時(shí)，多能干細(xì)胞可能分化為不同類型的癌細(xì)胞，并可能在不同階段停止其獨(dú)特的分化程序，多數(shù)情況會(huì)向鱗癌或腺癌轉(zhuǎn)化，少數(shù)情況轉(zhuǎn)化為NEC。目前對(duì)于G-NEC 的發(fā)生機(jī)制已存在一些假說，但對(duì)于其遺傳學(xué)特征、與G-MiNEN 和GNET 之間的關(guān)系等尚不清楚。因此，仍需開展更多的研究，深入揭示這些腫瘤的基因改變和組織起源。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代背景下，破譯G-NEC 致癌的分子途徑不僅有助于指導(dǎo)靶向治療，還能為預(yù)后信息提供重要參考。

3 G-NEC 的診斷及臨床病理特征

G-NEC 主要依靠胃鏡活檢病理結(jié)果進(jìn)行確診，結(jié)合其組織形態(tài)和腫瘤的增殖活性，同時(shí)聯(lián)合突觸素（synaptophysin，Syn）、嗜鉻粒素A（chromogranin A，CgA）、CD56 等免疫組織化學(xué)染色進(jìn)行檢測(cè)[11]。此外，還存在其它與G-NEC 相關(guān)的標(biāo)志物。如，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）屬于同源域轉(zhuǎn)錄因子家族，有研究發(fā)現(xiàn)TTF-1 在胃腸胰NEC 表達(dá)陽性率為21.4%[12]。棘刺-梳狀同源基因1（achaete-scute homologue 1）（在人類中稱為hASH1）是一種螺旋環(huán)-螺旋（bHLH）轉(zhuǎn)錄因子的成員，在胃大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌中表達(dá)稍微弱，在胃腺癌及正常組織黏膜中通常呈現(xiàn)陰性[13]。hASH1 在低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌中高表達(dá)，敏感性為71%，特異性為95%[14]。

關(guān)于外周血標(biāo)志物，已有研究表明，50%以上的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者血清中CgA 水平會(huì)升高。這一指標(biāo)不僅能夠反映腫瘤負(fù)荷情況，還能作為預(yù)測(cè)患者預(yù)后、腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及評(píng)估治療效果的重要依據(jù)[15]。也有研究認(rèn)為盡管CgA 在GEP-NET 中監(jiān)測(cè)有效，但其對(duì)GEP-NEC 的診斷和監(jiān)測(cè)價(jià)值不高[16]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）在神經(jīng)內(nèi)分泌組織起源有關(guān)的腫瘤中升高。在食管NEC 的研究中，發(fā)現(xiàn)NSE 的基線水平與化療反應(yīng)和總生存期相關(guān)[17]。血清中的胰多肽及24 小時(shí)尿5-羥吲哚乙酸對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷有幫助，但其受某些藥物或食物的影響，可能出現(xiàn)假陽性結(jié)果[18]。顯然，相較于單獨(dú)使用每一個(gè)標(biāo)志物，腫瘤標(biāo)志物的組合在診斷和預(yù)后評(píng)估中能夠提供更多、更有價(jià)值的信息。

4 G-NEC 的分子生物學(xué)特征探索

關(guān)于G-NEC 的分子機(jī)制，目前仍存在諸多未知。盡管我們對(duì)胃腸胰NEC 分子的研究和理解尚顯不足，但已有的研究成果與肺NEC 豐富的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子研究結(jié)果相吻合，均表現(xiàn)出高度的染色體不穩(wěn)定性和復(fù)雜的染色體組型[19]。有研究采用微衛(wèi)星分析技術(shù)，發(fā)現(xiàn)胃腸NEC 中等位基因缺失的現(xiàn)象極為普遍，這種缺失通常涉及廣泛的染色體區(qū)域或整個(gè)染色體。進(jìn)一步通過間期熒光原位雜交測(cè)定驗(yàn)證，結(jié)果表明非整倍性是這些核型的主要特征[20]。

自高通量方法發(fā)展以來，研究者對(duì)腫瘤組織miRNA圖譜進(jìn)行了全面的研究，并確定了特異性miRNA 信號(hào)作為癌癥診斷、治療效果預(yù)測(cè)和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物[21]。2003 年，有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中miR-143和miR-145 的表達(dá)水平顯著低于正常黏膜，這是首次報(bào)道胃腸道癌中miRNA 特異性變化[22]。在G-NEC中miRNA 的生物學(xué)特征和功能至今仍是一個(gè)未被充分探索的領(lǐng)域。有研究通過分析G-NEC 轉(zhuǎn)錄組發(fā)現(xiàn)，G-NEC 和胃腺癌樣本中下調(diào)基因的功能富集模式存在顯著性差異。CACNA1A 作為多個(gè)差異基因和信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點(diǎn)，可能參與介導(dǎo)G-NEC 對(duì)伊立替康的耐藥。NeuroD1 基因敲除后促進(jìn)G-NEC 細(xì)胞生長，并且增強(qiáng)對(duì)伊立替康的敏感性。此外，NeuroD1 與G-NEC 的預(yù)后相關(guān)，其水平低的患者生存期更長，提示NeuroD1 可能是G-NEC 的重要致癌基因。因此，該研究推測(cè)，NeuroD1 或許能成為進(jìn)一步研究G-NEC 的極具潛力的特異性靶點(diǎn)。為了驗(yàn)證這一推測(cè)，可以開展相關(guān)的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，利用G-NEC 細(xì)胞系異種移植模型來探究其化學(xué)敏感性的變化[23]。此外，有研究分析G-NEC 細(xì)胞系的腫瘤/非腫瘤組織的轉(zhuǎn)錄組圖譜，在體外和體內(nèi)的研究中觀察到SNAP25基因敲除后降低G-NEC 細(xì)胞的增殖和腫瘤生長，并增加G-NEC 細(xì)胞對(duì)多種化療藥物5-氟尿嘧啶和紫杉醇的敏感性。同時(shí)證實(shí)了通過RUNDC3A 和SNAP25 的過度表達(dá)可以調(diào)節(jié)Akt 蛋白穩(wěn)定性，從而促進(jìn)G-NEC 腫瘤生長和化療耐藥性的新機(jī)制[24]。Griger 等[25]研究對(duì)36 例G-NEC/MANEC 患者的腫瘤進(jìn)行全基因組和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析，繪制G-NEC 及其組織學(xué)變體的基因組圖譜，發(fā)現(xiàn)MYC 是G-NEC 的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，胃神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞可能是G-NEC 的起源細(xì)胞。此外，該研究還揭示了G-NEC 的關(guān)鍵脆弱性，為疾病發(fā)病機(jī)制、治療靶點(diǎn)提供多方面的見解（表1）。

表1 部分與G-NEC 相關(guān)的基因及功能

5 G-NEC 的治療進(jìn)展

5.1 手術(shù)治療

手術(shù)治療是G-NEC 的首選治療方式[26]，也是唯一可能治愈的方式，目前仍然遵循胃腺癌的治療原則[27-28]。吳文歡等[29]認(rèn)為腫瘤直徑＜1 cm 且在cT2 以下，可選擇內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)。董蘭花等[30]認(rèn)為5～10 mm 的G-NEC 即可出現(xiàn)脈管癌栓，有腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，建議行腹腔鏡胃局部切除術(shù)。同時(shí)有研究表明腫瘤直徑在1～2 cm，可以先行胃部分切除術(shù)，術(shù)中送快速病理，若侵及肌層則行胃癌根治術(shù)，否則只需行胃局部切除術(shù)[29]。李燕等[31]認(rèn)為，如果GNEC 的直徑＜2 cm 且在cT2N0 以下，可直接進(jìn)行胃局部切除術(shù)。對(duì)于Ⅳ期G-NEC，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）建議化療是一線治療，如果出現(xiàn)進(jìn)展，則考慮采用納武利尤單抗+伊匹木單抗，未提及手術(shù)治療[32]。但是，Li 等[33]利用美國國立癌癥研究所（NCI）的大型腫瘤數(shù)據(jù)庫進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，無論遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生在一處還是多處，無論是轉(zhuǎn)移至肝臟、卵巢、腹膜還是其他部位，手術(shù)切除原發(fā)灶均能有效改善患者的預(yù)后。然而，關(guān)于姑息性切除原發(fā)性腫瘤是否能為Ⅳ期G-NEC 患者帶來生存獲益，目前仍存在爭(zhēng)議（表2）。

表2 G-NEC 的手術(shù)方式及適用情況

5.2 非手術(shù)治療

由于NEC 和小細(xì)胞肺癌具有臨床病理特征的相似性，因此有研究建議G-NEC 的一線方案采用順鉑聯(lián)合依托泊苷（EP）、順鉑聯(lián)合伊立替康（IP）[34]。盡管Ⅰ期的胃腺癌不推薦術(shù)后輔助化療，但在G-NEC 的治療中應(yīng)考慮給予術(shù)后輔助化療[27]。對(duì)于晚期GNEC，Zhang 等[35]發(fā)現(xiàn)IP 聯(lián)合長效奧曲肽的療效令人滿意。伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣（FOLFIRI）、奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣（FOLFOX）、卡培他濱聯(lián)合替莫唑胺通常被認(rèn)作二線化療用藥，具體療效尚缺乏驗(yàn)證[36]，目前尚未建立有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的二線方案。國內(nèi)有研究表明對(duì)于可切除的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，輔助治療與5 年無復(fù)發(fā)生存率呈負(fù)相關(guān)，并且不會(huì)帶來總體生存時(shí)間獲益[37]。G-NEC 的異質(zhì)性可能是造成輔助化療治療效果差的原因之一。對(duì)于G-NEC 的新輔助化療，有研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療組3、5 年總生存均優(yōu)于手術(shù)組，新輔助化療組接受EP/IP方案與非EP/IP 方案患者的總生存相似[28]。另有研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療不能改善G-NEC 患者的預(yù)后，甚至可能會(huì)縮短患者的生存時(shí)間[38]。上述研究均把GNEC 和G-MANEC 患者一并納入研究，且新輔助化療方案不一，這可能影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性和可比性。因此對(duì)于G-NEC 圍術(shù)期輔助化療的治療指征及化療方案，還需要進(jìn)一步研究。

目前尚缺乏針對(duì)G-NEC 的靶向治療，Griger 等[25]在小鼠和人G-NEC 中對(duì)舒尼替尼和幾種選擇性mTOR 抑制劑進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)舒尼替尼在小鼠和人G-NEC 中僅出現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。同樣，mTORC2（JR-AB2-011）和mTORC1（依維莫司）抑制劑不引起或僅引起微弱的治療反應(yīng)。該研究還發(fā)現(xiàn)在臨床相關(guān)濃度下，雙重 mTORC1/C2 抑制劑薩帕尼色替布（sapanisertib ）在 G-NEC 中具有很好的治療反應(yīng)。此外，該研究發(fā)現(xiàn)Hsp90 抑制劑，伊利司莫（elesclomol ）和STA-9 090（ganetespib）兩種藥物在小鼠和人G-NEC 的驗(yàn)證試驗(yàn)中均顯示出較好的治療反應(yīng)。

對(duì)于G-NEC 的免疫治療，一項(xiàng)針對(duì)胃腸胰NEN的多中心Ⅰb 期臨床試驗(yàn)，NEC 患者占比80%，其中8 例患者對(duì)抗程序性死亡受體1 抗體特瑞普利單抗治療顯示出有效性。這一結(jié)果表明，特瑞普利單抗在治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性NENs 方面展現(xiàn)出抗腫瘤活性和安全性。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，程序性死亡配體-1 表達(dá)陽性、高腫瘤突變負(fù)荷和（或）微衛(wèi)星不穩(wěn)定的患者可能從這種治療中獲益。同時(shí)，ARID1A 的基因組突變和高基因組重排可能與臨床獲益存在相關(guān)性[39]。對(duì)于免疫治療方案的探索不僅包括單一免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用，還包括與化療、靶向治療和放射性藥物的組合治療，以及探索新的免疫治療靶點(diǎn)和機(jī)制，如針對(duì)DLL3 的雙特異性抗體和T 細(xì)胞激活劑的研究。上述綜合治療方案為G-NEC 患者提供更多、更有效的治療選擇，特別是對(duì)于那些對(duì)傳統(tǒng)治療方法無效的患者。

6 結(jié)語與展望

隨著對(duì)G-NEC 的深入關(guān)注和認(rèn)識(shí)，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)。G-NEC 與傳統(tǒng)的胃腺癌在惡性程度和預(yù)后方面存在顯著性差異，多數(shù)G-NEC 患者呈現(xiàn)出更差的生物學(xué)特性，包括較高的侵襲性和轉(zhuǎn)移傾向。然而，當(dāng)前對(duì)G-NEC 的發(fā)病機(jī)制、分子生物學(xué)特征以及治療機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍然十分有限，導(dǎo)致其治療策略缺乏針對(duì)性和系統(tǒng)性。因此，迫切需要開展更多具有前瞻性和隨機(jī)對(duì)照的研究，以探索G-NEC 的病理生理學(xué)基礎(chǔ)和潛在的治療靶點(diǎn)。此外，考慮到GNEC 的復(fù)雜性和多樣性，未來的研究需要采取多中心、跨學(xué)科的合作方式，共同探索更有效的治療方法。通過整合不同學(xué)科的知識(shí)和技術(shù)，有望揭示G-NEC 的病理機(jī)制，發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物，以及開發(fā)出更為精準(zhǔn)和有效的治療策略，最終實(shí)現(xiàn)改善G-NEC 患者的預(yù)后和生存質(zhì)量的目標(biāo)。

本文無影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。