謝婷 劉慧敏 山丹丹 劉薇 王軼 黃文陽 邱錄貴 鄒德慧

經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin's lymphoma，cHL）約80%患者經(jīng)一線化療后可被治愈，但仍有5%～10% 的患者對(duì)一線治療無反應(yīng)，10%～20%的患者在一線治療達(dá)到完全緩解（complete response，CR）后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）仍然是化療敏感的年輕復(fù)發(fā)或難治性（relapse or refractory，R/R）cHL 患者的標(biāo)準(zhǔn)挽救治療方案，但僅約50%患者在傳統(tǒng)挽救化療后序貫ASCT 能夠獲得持久的疾病控制[1-2]。ASCT 前獲得完全代謝緩解（complete metabolic response，CMR）是最關(guān)鍵的預(yù)后因素之一[3]。聯(lián)合新藥如維布妥昔單抗（brentuximab vedotin，BV）或程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）抑制劑等能夠提高挽救治療的有效率和CR 率，使更多的患者有機(jī)會(huì)序貫ASCT 治療并同時(shí)提高了整體療效。既往研究顯示，隨著新型藥物的加入，ASCT 治療R/R cHL 的3 年總生存（overall survival，OS）率從21 世紀(jì)初的72%提高至2016～2019年的92%[4]。國內(nèi)目前尚缺乏新藥時(shí)代相關(guān)的臨床隊(duì)列研究報(bào)道。本研究初步探索了新藥應(yīng)用對(duì)ASCT治療R/R cHL 療效的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2010 年1 月至2022 年12 月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院診治的56 例R/R cHL 患者，診斷依據(jù)參照《中國霍奇金淋巴瘤的診斷與治療指南（2022 年版）》[2]。其中男性35 例，女性21 例，中位移植年齡29（11～55）歲。本研究納入中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院國家血液病縱向隊(duì)列研究并通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：IIT2021030-EC-1）。原發(fā)性難治性患者的定義為誘導(dǎo)治療期間或完成治療90 天內(nèi)疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）、治療無反應(yīng)或標(biāo)準(zhǔn)治療方案充分治療結(jié)束90 天內(nèi)未獲得CR[1，5-6]。早期復(fù)發(fā)定義為一線治療達(dá)到CR 后1 年內(nèi)復(fù)發(fā)，而晚期復(fù)發(fā)定義為一線治療達(dá)到CR 后超過1 年復(fù)發(fā)。

1.2 方法

1.2.1 挽救治療方案 根據(jù)移植前挽救治療方案是否使用BV 和PD-1 抑制劑等新藥將患者分為新藥組和非新藥組。挽救治療中化療方案主要包括博來霉素、依托泊苷、阿霉素、丙卡巴肼、長春花堿、強(qiáng)的松（BEACOPP 方案）和鉑類或吉西他濱為基礎(chǔ)的方案，如吉西他濱、奧沙利鉑（GemOx 方案），吉西他濱、地塞米松、順鉑、依托泊苷（GDPE 方案），異環(huán)磷酰胺、吉西他濱、長春瑞濱（IGEV 方案），地塞米松、順鉑、大劑量阿糖胞苷（DHAP 方案）和吉西他濱、長春瑞濱、多柔比星脂質(zhì)體（GVD 方案）等，部分患者接受PD-1抑制劑單藥或聯(lián)合地西他濱方案。

1.2.2 預(yù)處理方案 挽救治療敏感[ 獲得部分緩解（partial response，PR）及以上療效]的患者給予ASCT鞏固治療。早期患者主要采用經(jīng)典的卡莫司汀/尼莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法侖/環(huán)磷酰胺（BEAM/BEAC/AEAC）預(yù)處理方案；2017 年后由于卡莫司汀供貨短缺，多采用替代吉西他濱、白消安、美法侖/環(huán)磷酰胺（GBM/GBC）方案[7]。

1.2.3 維持治療 新藥組治療的患者，對(duì)具有高危復(fù)發(fā)因素的患者推薦ASCT 后進(jìn)行維持治療。具有高危復(fù)發(fā)因素定義為至少符合下述一項(xiàng)危險(xiǎn)因素：1）原發(fā)難治性cHL；2）早期復(fù)發(fā)；3）復(fù)發(fā)時(shí)伴結(jié)外受累；4）復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)B 癥狀；5）需要1 線以上挽救治療；6）ASCT 前達(dá)到PR 或疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）[6]。ASCT 前挽救治療BV 有效者，ASCT 后30～60 天開始，BV 每3 周1.8 mg/kg，最多16 個(gè)周期（包含挽救治療周期數(shù)）或發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)；ASCT 前挽救治療PD-1 抑制劑有效者，ASCT 后毒性恢復(fù)且不超過60 天開始，PD-1 抑制劑每3 周200 mg，建議8個(gè)周期或發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)[8]。

1.2.4 療效評(píng)價(jià) 依據(jù)2014 年修訂版Lugano 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]，采用PET-CT 和（或）CT 進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為CR、PR、SD 和PD，客觀緩解率（objective response rate，ORR）=CR+PR。

1.2.5 隨訪 通過病歷查詢和電話方式進(jìn)行隨訪，隨訪截至2024 年2 月1 日。無進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）定義為從干細(xì)胞回輸起至PD 或復(fù)發(fā)，或發(fā)生因任何病因死亡或末次隨訪時(shí)間。OS定義為從干細(xì)胞回輸起至死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩組間基線資料比較采用χ2檢驗(yàn)、Fisher 精確概率法或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier 方法進(jìn)行生存分析，采用Log-rank 檢驗(yàn)比較組間累積生存率差異。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05（雙側(cè)）。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

56 例R/R cHL 患者的臨床特征見表1。病理亞型包括結(jié)節(jié)硬化型32 例、淋巴細(xì)胞為主型2 例、淋巴細(xì)胞削減型1 例、混合細(xì)胞型15 例和未分類6 例。Ann Arbor 分期Ⅲ～Ⅳ期為33 例（58.9%）。25 例患者伴有B 癥狀；22 例有結(jié)外累及。原發(fā)性難治性患者41 例；復(fù)發(fā)患者15 例，中位復(fù)發(fā)時(shí)間10（4～54）個(gè)月，其中早期和晚期復(fù)發(fā)者分別為10 例和5 例。新藥組和非新藥組患者分別為32 例和24 例。除新藥組原發(fā)性難治性患者比例更高（90.6%vs.50.0%，P=0.001）外，兩組患者的其他基線資料如性別、分期、有無B 癥狀，有無結(jié)外侵犯、國際預(yù)后評(píng)分（international prognostic score，IPS）、病理類型、移植前挽救治療線數(shù)及疾病狀態(tài)等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≥0.05）。移植前新藥組接受BV 或PD-1 抑制劑為基礎(chǔ)挽救治療患者分別為6 例和26 例，各有21 例（65.6%）和11 例（34.4%）患者達(dá)到CR 和PR；而非新藥組分別有14 例（58.3%）和10 例（41.7%）患者在移植前獲得CR 和PR。兩組間移植前療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.577）。

表1 復(fù)發(fā)或難治性霍奇金淋巴瘤患者基線臨床特征 例（%）

2.2 預(yù)處理方案及移植后治療反應(yīng)

新藥組30 例患者采用GBM/GBC 預(yù)處理方案，2 例患者采用BEAM/BEAC/AEAC 方案；非新藥組分別有4、18、2 例患者采用GBM/GBC 方案、BEAM/BEAC/AEAC 方案和以全身照射為主的預(yù)處理方案。既往本中心的研究顯示，替代GBM/GBC 方案與經(jīng)典BEAM/BEAC 預(yù)處理方案的療效相當(dāng)[10]。

移植后3 個(gè)月整體隊(duì)列的ORR 和CR 率分別為91.1%和89.2%，移植前76.2%（16/21）PR 患者在ASCT 后獲得CR，新藥組和非新藥組各8 例。新藥組分別有29 例（90.6%）和1 例（3.1%）患者獲得CR和PR，2 例（6.3%）患者PD；非新藥組有21 例（87.5%）患者獲得CR，3 例（12.5%）患者PD。兩組之間ORR及CR 率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 移植后生存及治療情況

隨訪截至2024 年2 月1 日，中位隨訪時(shí)間為56（2～137）個(gè)月，新藥組和非新藥組分別為29（2～86）個(gè)月和92（4～137）個(gè)月。中位PFS 和中位OS 均未達(dá)到。移植后預(yù)期5 年P(guān)FS 和OS 率分別為75.8%和94.3%（圖1）。

圖1 56 例復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者生存曲線

所有患者均具有高危復(fù)發(fā)因素，其中44 例（78.6%）≥2 個(gè)高危因素。非新藥組無患者在移植后接受維持治療，新藥組18 例（56.3%）移植后給予維持治療，其中≥2 個(gè)高危因素者15 例（83.3%）。13 例患者使用PD-1 抑制劑單藥維持治療，中位周期數(shù)為8（3～16）個(gè)；4 例患者使用BV 單藥維持治療，中位周期數(shù)為14（12～16）個(gè)。生存分析顯示新藥組患者的5年P(guān)FS 明顯提高（90.1%vs.59.1%，HR=0.23，95%CI：0.07～0.71，P=0.011），而OS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（93.5%vs.95.5%，HR=1.2，95%CI：0.14～10.34，P=0.873），見圖2。

圖2 新藥組和非新藥組患者的生存曲線

新藥組3 例（9.4%）患者在ASCT 治療后出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，其中2 例（66.7%）患者在復(fù)發(fā)后接受PD-1 抑制劑治療；非新藥組10 例（41.7%）患者在ASCT 治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中8 例（80.0%）患者在復(fù)發(fā)后采用新藥治療。隨訪截止時(shí)共死亡4 例，2 例因疾病進(jìn)展死亡，1 例因免疫相關(guān)不良反應(yīng)（心臟毒性）死亡，1 例死于其他疾病。

3 討論

大劑量化療聯(lián)合ASCT 仍然是化療敏感、適合移植R/R cHL 患者的標(biāo)準(zhǔn)挽救治療策略[1-2]。多種因素與ASCT 后的不良預(yù)后相關(guān)，ASCT 前獲得CMR 是降低復(fù)發(fā)/進(jìn)展從而改善生存的關(guān)鍵預(yù)后因素之一[3]。聯(lián)合新藥如BV 或PD-1 抑制劑等顯示進(jìn)一步提高ASCT 治療患者的長期生存[4，11-13]。本研究為單中心、回顧性研究，樣本量較小，未能進(jìn)行匹配的隊(duì)列對(duì)比分析，具有一定的局限性。但本研究結(jié)果與國外研究結(jié)果類似，顯示ASCT 治療使大多數(shù)（76.2%）移植前PR的R/R cHL 患者進(jìn)一步獲得更好的緩解質(zhì)量（CR），且新藥組患者的5 年P(guān)FS 更優(yōu)（90.1%vs.59.1%，P=0.011），提示ASCT 仍然是新藥時(shí)代、適合移植的R/R cHL 患者的標(biāo)準(zhǔn)挽救治療策略。

傳統(tǒng)二線化療方案治療R/R cHL 患者的ORR為67%～89%，CR 率為17%～73%；而加入新藥后則明顯提高R/R cHL 患者挽救治療的ORR（82%～100%）和CR 率（61%～100%）[1-2]。Kersten 等[11]應(yīng)用BV 聯(lián)合DHAP 方案 治療55 例R/R cHL 患 者的ORR 和CR 率分別為90%和81%；85%（47/55）的患者序貫ASCT 鞏固治療，中位隨訪27 個(gè)月，2 年的PFS 和OS 分別為74% 和95%。Moskowitz 等[12]應(yīng)用帕博利珠單抗聯(lián)合GVD（P-GVD）方案治療39 例R/R cHL 患者，其中36 例（95%）挽救治療后序貫ASCT，2 年P(guān)FS 為96%。Desai 等[14]報(bào)道一項(xiàng)美國14 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)、較大系列回顧性隊(duì)列研究的結(jié)果，分別有728 例ASCT 前接受常規(guī)化療、73 例接受BV聯(lián)合化療、70 例接受BV 單藥化療和65 例接受基于檢查點(diǎn)抑制劑（checkpoint inhibitors，CPI）（以PD-1 抑制劑為主）的方案。調(diào)整復(fù)發(fā)時(shí)間、ASCT 前治療反應(yīng)和BV 維持使用等因素后，顯示基于CPI 和BV 聯(lián)合化療患者對(duì)比常規(guī)化療及BV 單藥組有更好的2年無事件生存（event-free survival，EFS）（分別為79.7%、62.3%、49.6%和36.9%，P＜0.000 1）。本研究的結(jié)果與該項(xiàng)大系列、多中心回顧性研究結(jié)果相似，提示新藥時(shí)代進(jìn)一步改善了ASCT 治療R/R cHL 患者的EFS 和PFS。

多項(xiàng)研究顯示ASCT 后的鞏固/維持治療可延長伴有高危復(fù)發(fā)因素患者的生存。AETHERA 研究[6]顯示BV 鞏固治療組較安慰劑組PFS 時(shí)間顯著延長（42.9 個(gè)月vs.24.1 個(gè)月，HR=0.57）。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中[8]，30 例患者ASCT 后接受8 個(gè)周期帕博利珠單抗鞏固治療，18 個(gè)月的PFS 率為82%，高于歷史對(duì)照。本研究隊(duì)列中兩組患者在移植前、后的治療反應(yīng)狀態(tài)無明顯差別，而新藥組PFS 明顯更優(yōu)。一方面可能為新藥組隨訪時(shí)間相對(duì)較短所致；另一方面提示可能與多數(shù)患者接受了移植后BV 或PD-1 抑制劑維持/鞏固治療相關(guān)。

新藥在R/R cHL 患者的挽救治療中取得了良好的療效，包括對(duì)多線復(fù)發(fā)或難治性和ASCT 后進(jìn)展的患者[15]，這可能與多項(xiàng)研究結(jié)果均顯示OS 無差異相關(guān)。本研究中，非新藥組患者發(fā)生復(fù)發(fā)/進(jìn)展后80%的患者采用了新藥治療?；诖瞬糠盅芯刻剿髁诵滤幝?lián)合治療而不序貫ASCT 鞏固治療的可能性，但目前尚缺乏長期隨訪結(jié)果。Ding 等[16]發(fā)表了其單臂臨床試驗(yàn)的結(jié)果，30 例患者接受替雷利珠單抗聯(lián)合GemOx（T-GemOx）方案誘導(dǎo)治療后不序貫ASCT，而是接受2 年替雷利珠單抗的維持治療。這是首項(xiàng)評(píng)估PD-1 抑制劑聯(lián)合化療且無鞏固性ASCT 的前瞻性研究。T-GemOx 治療的患者群體比前述P-GVD 患者接受了更多的前線治療，43.3%患者接受過至少兩種先前的治療，16.7%的患者接受過先前的ASCT。盡管如此，在這組高危R/R cHL 患者中，中位隨訪15.8個(gè)月，最佳CR 率和12 個(gè)月PFS 均超過95%，與PGVD 獲得的結(jié)果相當(dāng)。但其并非針對(duì)二線治療的隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，且中位隨訪時(shí)間尚短。前期的幾項(xiàng)研究僅少部分患者未序貫ASCT 治療，而其中38%～75%的患者較短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)/進(jìn)展[13，17-18]。提示單純新藥聯(lián)合治療患者的長期療效尚未明確。

綜上所述，對(duì)于挽救治療敏感的R/R cHL 患者，ASCT 仍然是目前標(biāo)準(zhǔn)的鞏固治療策略。新藥在移植前、后的應(yīng)用進(jìn)一步提高ASCT 治療R/R cHL 患者的生存。今后仍需進(jìn)一步探討新藥時(shí)代移植前、后最佳的挽救治療方案以及新藥聯(lián)合治療而不序貫ASCT 鞏固治療（特別是二線治療）的可能性。

本文無影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。